PALAVRAS-CHAVE: Avaliação reológica, Cremes O/A, Liberação in vitro, Nimesulida. KEY WORDS: In vitro release, Nimesulide, O/W creams, Rheological evaluation. * Autor a quem enviar a correspondência. E-mail: miriam@saude.upf.br
Lat. Am. J. Pharm. 26 (3): 415-9 (2007)
Recibido el 27 de enero de 2007 Aceptado el 11 de marzo de 2007
Desenvolvimento e Caracterização Farmacotécnica
de Formas Farmacêuticas Semi-Sólidas Contendo Nimesulida
Letícia MAZZARINO & Miriam Teresinha KNORST *
Curso de Farmácia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade de Passo Fundo, Campus I, Caixa Postal 611, 99001-970, Passo Fundo, RS, Brasil.
RESUMO. O objetivo do presente trabalho foi desenvolver formas farmacêuticas semi-sólidas contendo nimesulida e avaliar a liberação da substância ativa e as características reológicas das formulações. As for-mas farmacêuticas semi-sólidas (cremes O/A, denominados formulações F1, F2 e F3), contendo 1,0% (m/m) de nimesulida, foram preparadas de acordo com técnica usual de preparação de emulsões. Os resul-tados obtidos demonstram a viabilidade da produção de cremes O/A contendo 1% de nimesulida. A for-mulação F2 apresentou o melhor perfil de liberação (99,07 ± 4,80%) no tempo máximo do experimento (200 min), seguida pelas formulações F1 (82,07 ± 1,29%) e F3 (60,04 ± 2,54%). Os resultados obtidos de-monstram a influência da base (veículo) no processo de liberação da nimesulida de cremes do tipo O/A e a presença de comportamento reológico não newtoniano, propriedades plásticas e tixotropia em todas for-mulações avaliadas.
SUMMARY. “Development and pharmacotechnic characterization of semisolid pharmaceutical forms containing nimesulide”. The aim of this work was to develop semisolid pharmaceutical forms containing nimesulide and to evaluate the release of active substance and the rheological characteristics of these formulations. Semisolid phar-maceutical forms (O/W creams, named formulations F1, F2 and F3) containing 1.0% (m/m) of nimesulide were prepared according to the normal preparation technique for emulsions. The obtained results show the viability of the production of O/W creams containing 1% of nimesulide. The F2 formulation exhibited the better release pro-file (99.07 ± 4.80%) in the maximum time of the experiment (200 min), followed by F1 (82.07 ± 1.29%) and F3 (60.04 ± 2.54%). The results showed vehicle influence on the release of nimesulide of O/W creams and non-newtonian behavior, plastics properties and thixotropy in all formulations evaluated.
INTRODUÇÃO
Os agentes antiinflamatórios não-esteróides (AINE) estão entre os agentes terapêuticos mais prescritos no mundo 1. Apresentam três tipos
principais de efeitos: antiinflamatório, analgésico e antipirético. Em geral, todos estes efeitos estão relacionados com a inibição da enzima cicloxi-genase (COX) e, portanto, inibição da produção de prostaglandinas e tromboxanos. A ação an-tiinflamatória dos AINEs está principalmente re-lacionada com a inibição da COX-2 (cicloxige-nase induzível), sendo provável que a inibição da COX-1 (cicloxigenase constitutiva) seja res-ponsável por alguns dos seus efeitos adversos, como as toxicidades renal e gastrintestinal. Na tentativa de preservar a ação antiinflamatória e
diminuir os efeitos adversos, novos compostos com ação seletiva sobre a COX-2 têm sido de-senvolvidos, porém, na melhor das hipóteses a seletividade só pode ser aproximada 2,3.
A nimesulida, um AINE derivado da sulfona-mida, apresenta potente efeito antiinflamatório, analgésico e antipirético, atuando como inibidor seletivo da COX-2 4. É indicado no tratamento de
estados febris, processos inflamatórios relaciona-dos com a liberação de prostaglandinas, como osteoarticulares, musculoesqueléticos e doenças artríticas, e como analgésico em cefaléias, mial-gias e no alívio da dor pós-operatória 2.
O uso de AINEs em doenças articulares que, em geral, exigem doses bastante altas de uso contínuo e prolongado, ocasiona uma elevada
incidência de efeitos colaterais, particularmente sobre o trato gastrintestinal. Os efeitos colaterais gastrintestinais podem incluir dispepsia, diarréia, dor epigástrica, náuseas e vômitos e, em alguns casos, sangramento gástrico e ulceração. Usuá-rios de AINEs apresentam risco aproximada-mente três vezes maior de desenvolver sérias re-ações adversas gastrintestinais do que não-usuá-rios. Estas reações adversas levam a interrupção do tratamento especialmente em pessoas idosas, pacientes debilitados e com lesões prévias. Tor-na-se necessário, portanto, suspender a terapia antiinflamatória quando os benefícios são su-plantados por efeitos gastrintestinais carreadores de morbidade importante ou que comprometam a qualidade de vida 5,6.
A necessidade de reduzir ou eliminar os fre-qüentes efeitos adversos sobre o trato gastrintes-tinal têm sido um dos maiores desafios no cam-po da terapia para artrite. As alternativas que vêm sendo estudadas com a intenção de reduzir a lesão sobre a mucosa gástrica incluem a co-prescrição de um agente antiúlcera 7, o
desen-volvimento de formulações que possam reduzir ou eliminar a tendência para causar ulcerações gastrintestinais, devido à ação tópica irritante do fármaco, como formulações de liberação contro-lada, que liberam menor quantidade de fármaco por unidade de tempo do que as formulações de liberação imediata 8 e, além disso, existe a
possibilidade da utilização da via tópica 9.
A administração tópica dos AINEs oferece vantagens sobre a liberação do fármaco: evita dificuldades de absorção gastrintestinal do fár-maco, substitui a administração oral quando esta
Formulação Componentes* F1 F2 F3 1. Ácido esteárico - 3,3 g -1. Monoestearato de glicerila - 6,2 g -1. Lanolina semi-sólida - 1,0 g -1. Vaselina líquida - 12,4 g -1. Vaselina semi-sólida - 14,3 g -1. Nipasol 0,05 g 0,05 g 0,05 g 1. Cetiol V 10,0 g - 10,0 g 1. Lanette N 12,0 g - -1. Polawax - - 12,0 g 2. Trietanolamina - 1,4 g -2. Propilenoglicol 12,0 g - 12,0 g 2. Nipagin 0,15 g 0,15 g 0,15 g 2. Água destilada qsp 100,0 g qsp 100,0 g qsp 100,0 g Nimesulida 1,0 g 1,0 g 1,0 g
Tabela 1. Composição qualitativa e quantitativa das formulações. * O número à esquerda designa a fase da emulsão: (1) oleosa; (2) aquosa.
via é inadequada, evita o efeito de primeira pas-sagem hepática, evita o metabolismo e absorção variáveis associados à administração oral e per-mite administração rápida e fácil da medicação. Assim, a biodisponibilidade de um medicamen-to após administração cutânea pode ser alcança-da a partir de formas farmacêuticas elementares como géis ou pomadas, bem como, a partir de estruturas mais complexas como dispositivos transdérmicos 10.
Face ao exposto, o objetivo deste trabalho foi desenvolver e avaliar as características farma-cotécnicas de fomas farmacêuticas semi-sólidas contendo nimesulida.
MATERIAIS E MÉTODOS
Materiais
O ácido esteárico, o monoestearato de glice-rila, o Polawax, o Lanette N, o propilenoglicol e o éter etílico foram adquiridos da Alpha Quími-ca (Brasil), a lanolina, a vaselina semi-sólida e a vaselina líquida da Delaware (Brasil), o nipagin e o nipasol da Henrifarma (Brasil), a trietanola-mina da Quimex (Brasil), a nimesulida da Gale-na (Brasil). O colódio 4% (p/p), o dodecanol (Pró-Análise, Brasil), o etanol absoluto e o éter etílico (Merck, Brasil) foram utilizados para a produção das membranas lipofílicas utilizadas como fase aceptora na avaliação da liberação in vitro. Os outros solventes empregados possuíam grau de pureza pró-análise (p.a.).
Preparação das formulações
A Tabela 1 descreve a composição qualitava e quantitatiqualitava das formulações (cremes do
ti-po O/A), que foram preparados de acordo com técnica usual de preparação de emulsões. A ni-mesulida (1%; m/m) foi incorporada às bases (Formulações F1, F2 e F3), sob agitação cons-tante, quando a temperatura das mesmas situa-va-se próxima a 40 °C. As formulações foram acondicionadas em potes de polipropileno, de parede dupla, com tampa rosqueável e foram armazenadas em temperatura ambiente, sob proteção da luz.
Determinação do pH
A determinação do pH das formulações foi realizada em amostra dispersa em água destila-da (10%, m/v), a 25 °C, em potenciômetro (Di-gimed modelo DM-20) calibrado com soluções pH 4,0 e 7,0.
Avaliação das propriedades reológicas As propriedades reológicas das formulações foram avaliadas com o auxílio de um viscosíme-tro rotacional Brookfield modelo DV-II+, série RV, provido de spindle 34, acoplado a um ba-nho de água ultratermostatizado circulante (No-va Técnica) para controle da temperatura em 20 °C ± 1. Os valores da velocidade de rotação do spindle foram 2,0; 2,5; 4,0; 5,0 e 10 rpm.
O ponto de fluidez teórico foi obtido grafica-mente através da representação da raiz quadra-da do gradiente de cisalhamento, em função quadra-da raiz quadrada da tensão de cisalhamento, de acordo com o descrito previamente na literatura
11. Para a análise dos resultados foi utilizado o
teste estatístico ANOVA, sendo fixado como ní-vel de significância p < 0,05.
Determinação quantitativa da nimesulida A quantificação da nimesulida nas formu-lações foi realizada através de espectrofotome-tria, de acordo com metodologia previamente descrita na literatura 12. Para a obtenção das
cur-vas-padrão foram preparadas soluções de nime-sulida em solução tampão fosfato pH 7,4 con-tendo 25% de etanol 96° GL, nas concentrações de 2,5; 5,0; 10,0; 15,0 e 20,0 µg/ml. A leitura das absorvâncias das soluções foi feita a 393 nm, utilizando-se como branco solução tampão fos-fato pH 7,4 contendo 25% de etanol 96° GL. Os resultados representam a média de três determi-nações.
Preparação das membranas lipofílicas As membranas foram preparadas de acordo com metodologia previamente estabelecida 13,14.
Os componentes das membranas foram
dissolvi-Figura 1. Aparelho para avaliar a liberação 13. I:
Célu-la de liberação; II: Aparelho de liberação com várias células.
dos em uma mistura de etanol absoluto e éter etílico (1,5:8,4). Quatro mililitros da mistura re-sultante foram colocados em cilindros de vidro de 4 cm de diâmetro (correspondente ao tama-nho da placa base do aparelho de liberação; ol-he Fig. 1). As membranas formadas foram secas por 4 horas a temperatura ambiente. Após, fo-ram estocadas a temperatura ambiente em des-secador sob vácuo, contendo sílica gel, durante 24 horas antes do uso.
Avaliação da liberação in vitro
Para avaliar a liberação foi utilizado um siste-ma de multimembranas (Multilayer Membrane System; MMS) , previamente descrito na literatu-ra 13,14. O MMS é formado por várias células de
liberação. Cada célula (Figura 1-I) é formada por uma placa superior e uma placa inferior en-tre as quais foram colocadas 2 membranas lipo-fílicas e sobre estas foi posicionada a placa-mol-de. Nesta, na área delimitada de 4 cm2, foi
apli-cada uma camada uniforme de aproximadamen-te 10 mg de formulação, exatamenaproximadamen-te pesada. Após, as células foram colocadas no aparelho de liberação (Figura 1-II) e este foi mantido a 32 ± 1 °C durante o experimento. Após o término do experimento as membranas foram retiradas das células de liberação e o excesso de formu-lação sobre as mesmas foi cuidadosamente re-movido com auxílio de papel macio. As mem-branas foram colocadas, separadamente, em tu-bos de vidro, providos de tampa esmerilhada, e a nimesulida foi extraída com auxílio de solução tampão pH 7,4 contendo 25% de etanol 96° GL. Após, os tubos foram colocados em agitador or-bital a 350 rpm durante 30 minutos. A nimesuli-da, extraída das membranas, foi quantificada por espectrofotometria conforme descrito ante-riormente. Para a análise dos resultados foi utili-zado o teste estatístico ANOVA, sendo fixado como nível de significância p < 0,05.
I II
Placa superior
Placa molde
Membranas
RESULTADOS E DISCUSSÃO
As formulações semi-sólidas desenvolvidas (cremes O/A contendo 1% de nimesulida), de-nominadas de formulações F1, F2 e F3, apresen-taram coloração amarelada, aspecto brilhoso e odor característico.
Os valores de pH das formulações apresenta-ram-se compatíveis com o pH cutâneo e foram 6,31; 8,69 e 5,76 para as formulações F1, F2 e F3, respectivamente.
A avaliação das características reológicas de formulações semi-sólidas é de fundamental im-portância, pois serve como auxílio no prognósti-co dos efeitos da formulação e do processamen-to nas características do produprocessamen-to e na avaliação de sua qualidade e estabilidade. As característi-cas reológicaracterísti-cas destas formulações estão, portan-to, estreitamente relacionadas com o enchimen-to e retirada do produenchimen-to do material de acondi-cionamento, com a espalhabilidade e aderência do produto sobre a pele, com sua aceitabilidade pelo paciente, com a estabilidade física do pro-duto e com a liberação do fármaco pela base
15,16.
Os reogramas das formulações F1, F2 e F3 (Fig. 2) demonstram que não existe relação line-ar entre os valores de tensões de cisalhamento e velocidades de cisalhamento, denotando o cará-ter não-newtoniano das mesmas. Os reogramas também demonstram que todas as formulações avaliadas apresentaram tixotropia, visto que, em ciclos de velocidades de cisalhamento crescen-tes-decrescentes, os braços descendentes das curvas foram deslocados para posição inferior. Este fenômeno indica o desmonte da estrutura tridimensional do sistema e tem especial interes-se na tecnologia de formulações farmacêuticas semi-sólidas, pois produtos tixotrópicos tornam-se mais fluidos quando submetidos a uma pressão externa e, conseqüentemente, espal-ham-se mais facilmente na região onde são apli-cados 16. Os reogramas permitem verificar
tam-bém o comportamento plástico destas formu-lações, visto que, para ocorrer o escoamento é necessária à aplicação de uma determinada tensão mínima (ponto de fluidez) 15,16 (Fig. 2).
O valor do ponto de fluidez não é tecnicamente alcançável através dos viscosímetros rotacionais, por isso esta determinação foi feita através da representação gráfica da raiz quadrada das velo-cidades de cisalhamento, em função da raiz quadrada das tensões de cisalhamento, de acor-do com o proposto na literatura 11. A
extrapo-lação das retas obtidas sobre o eixo das abcissas forneceu os valores teóricos dos pontos de flui-dez, os quais foram respectivamente 6,60 ± 0,19
Figura 2. Reogramas dos cremes O/A contendo 1% de nimesulida: tensão de cisalhamento em função da velocidade de cisalhamento (n = 3). 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 F1 F2 F3
Tensão de cisalhamento (Pa)
Velocidade de cisalhamento (s-1)
Pa, 3,78 ± 0,138 Pa e 4,59 ± 0,68 Pa para as for-mulações F1, F2 e F3. Estes resultados, direta-mente relacionados com as viscosidades destas formulações, demonstram a maior viscosidade da formulação F1 (p < 0,05), seguida pelas for-mulações F3 e F2. Os reogramas, representados na Fig. 3, corroboram estes resultados.
Para avaliar a liberação in vitro da nimesuli-da continimesuli-da em formas farmacêuticas semi-sólinimesuli-das foi utilizado um sistema de multimembranas
13,14. Devido às propriedades lipofílicas deste
fármaco, membranas contendo dodecanol foram utilizadas como fase aceptora lipofílica, tendo si-do utilizadas duas membranas de mosi-do a garan-tir condições sink. A liberação in vitro da nime-sulida foi monitorada por um período de 200 minutos. Os resultados obtidos estão representa-dos na Fig. 4 e demonstram a influência da base no processo de liberação da nimesulida de cre-mes O/A. A análise dos dados demonstra que a formulação F2 liberou a maior quantidade de ni-mesulida (99,07 ± 4,80 %) após 200 minutos (p< 0,05), seguida pelas formulações F1 e F3 que, neste mesmo período de tempo, liberaram res-pectivamente 82,07 ± 1,29 % e 60,04 ± 2,54 %. Figura 3. Reogramas dos cremes O/A contendo 1% de nimesulida: viscosidade em função da velocidade de cisalhamento (n = 3). 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 20000 40000 60000 80000 100000 120000 140000 160000 F1 F2 F3 Viscosidade (mPa.s) Velocidade de cisalhamento (s-1)
CONCLUSÕES
O desenvolvimento de cremes do tipo O/A, contendo 1% de nimesulida, mostrou-se viável. Todas as formulações apresentaram comporta-mento reológico não-newtoniano, propriedades plásticas e tixotropia. Além disso, os resultados obtidos demonstram a influência da base (veícu-lo) no processo de liberação da nimesulida de cremes do tipo O/A.
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Figura 4. Perfis de liberação da nimesulida das for-mulações F1, F2 e F3.
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