Tratamento Sistêmico Câncer de Mama. Renata Cangussú 19/05/2012

Tratamento Sistêmico

Câncer de Mama

Renata Cangussú

19/05/2012

Modalidades

• Quimioterapia

• Hormonioterapia

• Terapia Biológica

Modalidades

• Quimioterapia

• Hormonioterapia

• Terapia Biológica

BIOLOGIA DO CÂNCER

Crescimento Tumoral e Detecção

1012 109 Tempo Limite Diagnóstico (1cm) Câncer Indetectável Detecção do câncer Limite de detecção clínica Morte do portador Número de célu las can cerosa s

BIOLOGIA DO CÂNCER

Processo de Duplicação

Célula Normal Divisão Transformação Maligna 2 células cancerosas Duplicação 4 células Duplicação 8 células Duplicação 16 células 1 milhão de células (20 Duplicações) indetectável 1 bilhão de células (30 Duplicações) nódulo aparece 1 trilhão de células (40 Duplicações–1kg) 41 – 43 Duplicações — Morte

BIOLOGIA DO CÂNCER

O câncer é heterogênio

Neoplasia Primária Metástase

TRANSFORMAÇÃO EVOLUÇÃO E METÁSTASES EVOLUÇÃO E

Células Neoplásicas vs Células Normais

Células Neoplásicas Células Normais

Perda da inibição por contato

da secreção de fatores de crescimento na expressão de oncogenes

Perda de genes supressores de tumor

Inibição por contato

Controle da secreção dos fatores de crescimento

Presença de genes supressores Estabilidade genética Mitoses Frequentes Núcleo Vaso Sanguíneo Céls Anormais Heterogêneas Céls Normais Poucas mitoses

O Ciclo Celular

Morte DIFERENCIAÇÃO Conteúdo DNA = 2n Mitose M S Síntese de DNA G₂ G₁ G₀ Conteúdo DNA = 4n

Síntese de DNA

Antimetabólitos

DNA

DNA transcription DNA duplication

Mitose Agentes Alquilantes Inibidores dos túbulos Agentes Intercalantes

Sítio de Ação dos Agentes

Citotóxicos

Antibióticos Antimetabólitos S (2-6h) G2 (2-32h) M (0.5-2h) Agentes alquilantes G1 (2-h) G0 Alcalóides da Vinca Inibidores Mitóticos Taxóides

Sítio de Ação dos Agentes

Citotóxicos ao Nível Celular

BUSULFAN METOTREXATO ETOPOSIDO BLEOMICINA L-ASPARAGINASE

CARMUSTINA ARABINOSIDA TENIPOSIDO DACTINOMICINA HYDROXYUREA

CLORAMBUCIL FLOXURIDINA VINBLASTINA DAUNORUBICINA PROCARBAZINA

CISPLATINA FLUOROURACIL VINCRISTINA DOXORUBICINA

CICLOFOSFAMIDA MERCAPTOPURINA VINDESINA MITOMYCINA-C

IFOSFAMIDA CITOSINA TAXOIDES MITOXANTRONA

MELFALANO PLICAMICINA AGENTES ALQUILANTES ANTI-METABÓLITOS INIBIDORES

MITOSE ANTIBIOTICOS OUTROS

Tubulina Microtubulos 13 protofilamentos GTP - 37ºC Ca++ _{- 4ºC}





Polimeralização da Tubulina

Fita de DNA Inibição da Replication Pt Pt

Agentes Alquilantes

Mecanismo de Ação

Ex: Cisplatina Doxorrubicina

ANTIMETABÓLIT0S

Mecanismos de Acão

Methotrexate and 5-Fluorouracil

Dihydrofluororeductase METOTREXATO FH_{2 FH} 4 dUMP + N5-10 _{methylene FH} 4 5-FLUOROURACIL Nucleotídeos Purina dTMP Thymidylate Synthetase F dUMP

Inibição da Polimerização: Colchicina

Alcalóides da Vinca

Inibição da Polimerização:

Taxóides

ININIDORES DOS MICROTÚBULOS

Tubulina Microtúbulos

20nm



INIBIDORES DOS MICROTÚBULOS

Polo do fuso mitótico Dímeros solúveis de tubulina Fragmentos de membrana nuclear Taxóides promove a montagem previne a desmontagem Alcalóide da Vinca

previne a formação do fuso

METABOLISMO DOS AGENTES CITOTÓXICOS Ciclofosfamida CYCLOPHOSPHAMIDE 4-OH CYCLOPHOSPHAMIDE ALDOPHOSPHAMIDE PHOSPHORAMIDE MUSTARD 4-KETOCYCLOPHOSPHAMIDE CARBOXYPHOSPHAMIDE ACROLEIN HEPATIC CYTOCHROMES P 450 ACTIVAÇÃO CITOTOXICIDADE TOXICIDADE INACTIVAÇÃO ALDEHYDE DEHYDROGENASE

Efeitos Colaterais de Quimioterapia Mucosite Náusea/vômito Diarréia Cistite Esterilidade Mialgia Neuropatia Alopecia Fibrose Pulmonar Cardiotoxidade Reação Local Insuficiência renal Mielosupressão Flebite

Combinação de Drogas

• Uma droga sozinha não elimina todas as células do tumor

• A ação combinada de drogas pode eliminar as células resistentes

• As células do tumor não estão ao mesmo tempo na mesma fase do ciclo celular

Conceito de “Cura” pela Quimioterapia

• Droga A elimina 90% das células tumorais (um log de células: 104 _{para 10}3₎

• Droga B elimina 90% das células

• Droga B administrada após droga A: elimina 90% dos 10% restantes, portanto elimina 99% das células (dois logs de células)

Aumento da Eficácia

Mecanismos de ação diferentes Efeitos colaterais compatíveis Mecanismos de resistência diferentes

ATIVIDADE SEGURANÇA

Objetivo da Combinação de

Critérios para Combinação

• Atividade individual dos agentes

• Perfis de toxicidade que permitam a combinação

• A combinação deve ser mais efetiva que os fármacos isoladamente (efeito aditivo ou sinérgico)

Esquemas, Regimes e Protocolos

Sopa de letrinha ou segredo militar?

CHOP, CMF, FAC, TAC, ESHAP...

Convencionou-se o uso de siglas para designar os

protocolos, apenas para facilitar a memorização!

Por quê Ciclos?

• Os ciclos de quimioterapia existem por causa da toxicidade dos medicamentos

• O intervalo entre as aplicações é o período de recuperação do organismo

• Os intervalos são padronizados nos protocolos, mas devemos respeitar o ritmo de recuperação dos

Como escolhemos a dosagem das drogas para os nossos pacientes?

•

Determinação da dose para um paciente “usual” • Ajuste de uma dose “usual” para um determinado paciente

Por quê a dose varia entre os paciente?

1. Tamanho: pessoas maiores necessitam de doses maiores 2. Fatores que predizem demora na eliminação das drogas:

. Função renal

. Função hepática . Função metabólica

3. Órgãos mais sensíveis às drogas:

. Radioterapia ou quimioterapia prévias (mielossupressão) . Lesão de órgão alvo

Altura cm 180 175 170 165 160 155 150 145 140 135 130 125 in 71 70 69 68 67 66 65 64 63 62 61 60 59 58 57 56 55 54 53 52 51 50 Superfície Corpórea m2 2.30 2.20 2.10 2.00 1.95 1.90 1.85 1.80 1.75 1.70 1.65 1.60 1.55 1.50 1.45 1.40 1.35 1.30 Peso kg 115 110 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 lb 260 250 240 230 220 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120

DiSaia and Creasman. Clin Gynecol Onc. Mosby, 1992.

Exceção à Regra: Dosagem da Carboplatina

• Mielotoxicidade da carboplatina é dose dependente e relacionada à exposição do indivíduo dentro de uma unidade de tempo

• Desenvolvimento da fórmula de Calvert a área sob a curva (AUC): Dose (mg)= AUC desejado x (GFR* + 25)

Mudanças Fisiológicas com a Idade:

• Diminuição da acidez gástrica: esvaziamento gástrico mais lento

• diminuição da absorção de drogas orais

• Aumento da gordura na composição corporal • Queda no nível de albumina

• aumento da droga livre, aumento da toxicidade

• Tamanho e fluxo sanguíneo do fígado diminuem

• aumento da toxicidade de drogas metabolizadas no fígado

• Queda do “clearance”renal

• aumento da toxicidade de drogas excretadas pelos rins

• Queda da reserva medular

Tratamento Quimioterápico

Detecção clínica Morte 100 109 _{= 1 g} 1012 _{= 1 kg} Recidiva

Doença metastática Tratamento adjuvante

1. Estudar o perfil de expressão

gênica dos tumores humanos

2. Tecnologia informatizada para

estabelecer agentes mais

importantes

3. Desenhar combinações

terapêuticas apropriadas

Tratamento Sistêmico no Câncer de Mama

• Quimioterapia

• Hormonioterapia

• Terapia Biológica

Tratamento Sistêmico no Câncer de Mama

•

Quimioterapia

• Hormonioterapia

• Terapia Biológica

Quimioterapia e Câncer de Mama

• Tipos:

– Venosa – Oral

• Indicação:

– Adjuvante – Neoadjuvante – Paliativa

Quimioterapia adjuvante

• Iniciada após cirurgia para a prevenção de metástases no futuro, para todos os casos em que o tumor apresente dimensão maior do que 1 cm e/ou pelo menos um linfonodo axilar comprometido.

• Na paciente N0, T< 1 cm, RE e/ou RP + pode-se dispensar

quimioterapia diante de fraca ou moderada agressividade tumoral, avaliada por baixo grau nuclear e assinaturas genéticas favoráveis. O tratamento sistêmico adjuvante, quando bem indicado, reduz o

Quimioterapia adjuvante

• A combinação de drogas é mais eficiente do que a monoterapia na adjuvância.

• No passado os esquemas CMF (ciclofosfamida, metotrexate e 5-fluoracil) e FAC (fluorouracil, adriamicina e

ciclofosfamida), eram considerados padrão para a maioria dos casos.

• No entanto, estes esquemas foram substituídos com vantagem por tratamentos que contenham taxanos (docetaxel ou paclitaxel).

Fatores Prognósticos

• Tamanho do tumor

• Comprometimento linfonodal • Grau histológico

• Idade (pior prognóstico se idade < 35 anos e > 75 anos) • Perfil hormonal

• Tipo histológico (carcinoma tubular e carcinoma medular aqueles que apresentam o melhor prognóstico)

• Invasão vascular

Outros Fatores Preditores de

Resposta

Disease-free survival of patients with stage II or III breast cancer who received adjuvant chemotherapy according to the presence or absence of obesity (>20% over ideal weight)

when therapy was initiated.

Bastarrachea J et al. Ann Intern Med 1994;120:18-25

©1994 by American College of Physicians

Avaliação de Risco

• Risco baixo (sem necessidade de QT adjuvante; risco de morte < 10%)

– 1. T ≤ 0,5 cm (incluindo microinvasivo), RH positivos e HER-2 negativo.

– 2. T entre 0,6 e 1 cm na ausência de todos os seguintes fatores de prognóstico adverso: grau 3, invasão vascular ou linfática, idade < 35 anos, RH negativos e HER-2 positivo.

– 3. T entre 1 e 2 cm, grau histológico e nuclear 1 na ausência de todos os seguintes fatores de prognóstico adverso: invasão

vascular ou linfática, idade < 35 anos, RH negativos e HER-2 positivo.

– 4. Pacientes com LN negativo, receptor hormonal positivo e Oncotype DX com RS < 18.

Avaliação de Risco

• Risco intermediário (risco de morte entre 10 e 20%)

– 1. T entre 0,6 e 1 cm e qualquer um dos seguintes fatores de prognóstico adverso: grau 3, invasão vascular ou

linfática, idade < 35 anos ou RH negativos.

– 2. T entre 1 e 2 cm, HER-2 negativo e qualquer um dos

seguintes fatores de prognóstico adverso: grau ≥ 2, invasão vascular ou linfática, idade < 35 anos ou RH negativos.

– 3. Pacientes com LN negativo, receptor hormonal positivo e Oncotype DX com RS entre 18 e 31.

Avaliação de Risco

• Risco alto (risco de morte > 20%)

– 1. T > 1 cm e HER-2 positivo.* – 2. LN positivo.

– 3. LN negativo se T > 2 cm e particularmente se triplo-negativo (ER, PR e HER-2 triplo-negativos).

– 4. Pacientes com LN negativo, receptor hormonal positivo e Oncotype DX com RS > 31.

Quimioterapia Neoadjuvante

• Empregada antes do tratamento definitivo

• Vantagens:

– Avaliar resposta in vivo e comportamento do tumor – Possibilitar cirurgia conservadora

– Tratar possíveis micrometástases

• É um fator preditivo de SLD e SG

• QT neoadjuvante pode reduzir o volume tumoral em

até 80% dos casos. Isto torna mais fácil a execução da

cirurgia e, em certos casos, pode levar até a mudança

da indicação da cirurgia, de radical para conservadora.

Quimioterapia Neoadjuvante

• O esquema de quimioterapia mais empregado com

esta finalidade é a combinação dos antracíclicos com

taxanos.

• Não há proteção de sobrevida global com a

quimioterapia neoadjuvante

Quimioterapia Paliativa

• É aquela empregada com o intuito primário de

conter a evolução e controlar os sintomas

provocados pela doença, mantendo ou melhorando

a qualidade de vida do paciente, enquanto melhora

também sua sobrevida.

Tratamento Sistêmico no Câncer de Mama

• Quimioterapia

•

Hormonioterapia

HORMONIOTERAPIA

• Cerca de 70% dos tumores de mama expressam o receptor de estrogênio (RE) e/ou o receptor de progesterona (RP) tornando estas células o alvo ideal para o tratamento hormonal.

• Esta expressão varia de acordo com a idade, sendo mais freqüente nas mulheres com câncer de mama após a menopausa.

• A presença do receptor hormonal deve ser avaliada por

imunoistoquímica na peça fixada em parafina e posteriormente quantificada por patologistas treinados

HORMONIOTERAPIA

• É uma das principais armas na terapêutica integrada

do câncer de mama e, também, pode ter finalidade:

– Neoadjuvante – Adjuvante

– Paliativa

• Tem maior atuação na paciente pós-menopausa, que

apresenta, em geral, tumores com elevadas

concentrações de proteínas receptoras de estrogênio e

progesterona.

• Pode ser usada na pré-menopausa, desde que os

tumores exibam receptores hormonais positivos.

HORMONIOTERAPIA

• Estratégias:

– Ablativas (ooforectomia bilateral)

– Competitivas (tamoxifeno)

– Supressivas (inibidores de aromatase e análogos de GnRH).

Moduladores Seletivos Receptores

Estrogênicos - Tamoxifeno

Tamoxifeno

• O uso do tamoxifeno por cinco anos, naquelas pacientes com receptor hormonal positivo ou desconhecido, mostra dados impressionantes, com diminuição de recorrência local e contralateral de 47% e redução de 26% na

mortalidade, quando comparado a placebo.

• Posteriormente observou-se que somente é efetivo nos tumores com receptores hormonais positivos, sendo ineficaz nos casos com receptores negativos.

HORMONIOTERAPIA

• Na pré-menopausa, nos casos em que os receptores

hormonais são positivos, o tratamento hormonal adjuvante é realizado com a administração de tamoxifeno na dose de 20mg/dia por 5 anos.

• Nos casos em que a paciente apresente muitos linfonodos axilares comprometidos, é possível uma opção de bloqueio hormonal mais completo com ablação ovariana (cirúrgica ou química com análogos de GnRH) associada ao uso do tamoxifeno, para bloqueio hormonal total.

HORMONIOTERAPIA

• Na pós-menopausa, em casos de receptores hormonais positivos, indica-se tamoxifeno e/ou inibidores de aromatase (anastrozole, exemestano ou letrozol) por pelo menos 5 anos.

• O substrato teórico para a ação dos inibidores de aromatase reside no fato que 90% da produção estrogênica na pós-menopausa

decorre da aromatização de androstenediona em estrona nos tecidos periféricos.

• O tamoxifeno, por sua vez, tem fórmula química com avidez pelos receptores de estrogênio, e as ocupa, em lugar do estradiol.

HORMONIOTERAPIA

 A escolha entre tamoxifeno e/ou inibidor de aromatase é

individual, considerando-se o acesso aos medicamentos e as co-morbidades.

 De modo geral os inibidores de aromatase apresentam perfil de tolerabilidade melhor e parecem ser um pouco mais eficientes quando só os receptores de estrogênio são positivos

(receptores de progesterona negativos) ou o oncogene HER-2 estiver superexpresso.

 Não existem até hoje estudos comparando os diversos inibidores de aromatase e, teoricamente, os 3 devem ser equivalentes.

HORMONIOTERAPIA

 Falam contra o uso de tamoxifeno história de

tromboembolismo, varizes intensas e cataratas oculares;

contra inibidores de aromatase merecem citação osteoporose acentuada e dores osteoarticulares.

Se for indicada a quimioterapia adjuvante e qualquer forma de hormonioterapia, elas não devem ser concomitantes, e, sim, ser sequenciais, primeiro quimioterapia e ulteriormente hormonioterapia.

Terapia Biológica

•

No tumor é possível se pesquisar a expressão de uma proteína codificada pelo oncogene HER-2. Quando esta proteína estiver bastante presente (+++), os tumores tornam-se mais agressivos e menos sensíveis à quimioterapia.

• No entanto, foi desenvolvida uma forma de terapia biológica, um anticorpo contra esta proteína, para reverter à situação.

• Para pacientes com tumores HER-2 positivos, uma droga muito eficiente é o anticorpo monoclonal contra o oncogene HER-2, a herceptina (trastuzumabe).

Diminui a freqüência das recorrências em 50%,

esta droga é usada de 1 a 2 anos, na dose de 4 a

6mg/kg, aplicação a cada 21 dias.

Terapia Biológica

 Indica-se o trastuzumabe apenas se a reação

imunohistoquímica para o HER-2 for +++, ou se for menos intensa, mas com teste de FISH (fluorescent in situ

hibridization) positivo.

 Seu uso pode ser concomitante com hormonioterapia ou radioterapia.

 A combinação trastuzumabe e antracíclicos potencializa a cardiotoxicidade

Conclusão

• A indicação de tratamento sistêmico deve ser

sempre individualizada com intuito de alcançar