Explorando a Flexibilidade do Modelo Linear Misto

(1)

-Aplica¸c˜

oes no Mapeamento de Genes

Nubia Esteban Duarte1

Suely R. Giolo 2

Mariza de Andrade3

Julia M. Pav´an Soler4

1_INCOR-USP 2

UFPR

(2)

Conte´

udo

Introdu¸c˜

ao

Formula¸c˜

ao do modelo misto Poligˆ

enico

Decomposi¸c˜

ao do estimador do efeito fixo

Pr´

atica no R

´Indice para discriminar vari´aveis preditoras

´Indice para discriminar fam´ılias influentes

(3)

Introdu¸c˜ao

Motiva¸c˜ao

A motiva¸c˜

ao para a formula¸c˜

ao das metodologias

estat´ısticas propostas decorre da necessidade na

literatura de se explorar a flexibilidade do modelo

linear misto no mapeamento gen´

etico.

Sendo esta uma ´

area de interesse na an´

alise estat´ıstica

de dados genˆ

omicos de alta dimens˜

ao e ´

util para

(4)

Metodologias Estat´ısticas

Modelo Misto (Verbeke e Molenberghs, 2000)

O modelo misto pode ser escrito em forma matricial como segue:

Y

=

Xβ +

Zγ + .

(1)

com Y = (Y>₁, ..., Y>_c)>, X = (X₁>, ..., X>_c)>, Z = diag(Z1, ..., Zc),

γ = (γ₁>, ..., γ>_c)> e = (>₁, ..., >_c)>,

Comunmente, assume-se que E [γ] = 0 e E [] = 0, com matriz de covariˆancia Cov γ = ∆ 0cq×n 0n×cq Σ ,

onde ∆ e Σ s˜ao matrizes positivas definidas de ordem cq e n

(n =Pc

i =1ni), as quais correspondem as matrizes de covariˆancia dos

(5)

Tomando ξ = Zγ + , tem-se o modelo marginal

Y = Xβ + ξ, (2)

onde E [ξ] = 0 e Var [ξ] = V = Z∆Z>+ Σ.

Se ∆ e Σ são conhecidas, então o modelo marginal é o modelo com

matriz de pondera¸c˜ao V−1.

Pode-se escalar ∆ e Σ supondo ∆ = σ2D e Σ = σ2R, onde R e D s˜ao

matrizes positivas definidas.

Portanto, V = (ZDZ>+ R)σ2. Para o caso de homocedasticidade,

(6)

Definindo M como M = σ2V−1= (ZDZ>+ R)−1, segue que

M−1 = (σ2)−1V = (ZDZ>+ R). (3)

Tamb´em, define-se a matriz Q como

Q = M − MX

X>MX −1

X>M = (I − P) M,

com as seguintes propriedades, QM−1Q = Q and QX = 0, onde

P = X X>MX−1X>M.

Essas duas matrizes, M−1 e Q, ser˜ao muito importantes no

(7)

Modelo Misto Poligˆenico (Amos, 1994; Almasy and Blangero, 1998)

Yf = Xfβ + gf + ef, f = 1, ..., F , (4)

Yf → Vetor que representa a vari´avel resposta.

Xfβ → Matrix de efeitos fixos.

gf → representa o efeito gen´etico exercido sobre Y.

ef → representa os efeitos residuais.

gf e ef são não correlacionados, com distribui¸cão normal, com média zero

e variˆancia σ2_g e σ2_e, respectivamente.

Sendo 2Φ a matriz de relacionamento entre indiv´ıduos, a matriz de covariˆancia ´e V: V = 2Φσ_g2+ Iσ2_e = σ_y2 2Φh2_g + Ih_e2 , (5) h2_g = σ 2 g σ2 e h2e = σ2 e σ2

(8)

Matriz de parentesco

Coeficiente de relacionamento φij = (1/2)r (grau de parentesco). 2Φ =               1 0 1₂ 1₂ 0 1₂ 1₄ 1₄ 1₄ 1 1 2 1 2 0 1 2 1 4 1 4 1 4 1 1 2 0 1 2 1 4 1 4 1 4 1 0 1₂ 1₄ 1₄ 1₄ 1 0 1 2 1 2 1 2 1 1₂ 1₂ 1₂ 1 1 2 1 2 1 1₂ 1               , (6)

(9)

Herdabilidade (coeficiente de correla¸c˜

ao intraclasse):

Define-se como a propor¸c˜

ao da variˆ

ancia total que ´

e

devida a componentes gen´

eticos.

h

_g2

=

σ

2 g

σ

2 g

+ σ

e2

.

Se h

_g2

for pequena, pode-se inferir que a vari´

avel resposta

(10)

Figura: Arquitetura Gen´etica de doen¸cas.

Existem ao menos dois tipos de efeitos gen´

eticos:

Popula¸c˜

ao (variantes comuns)

⇒

modelam E [Y ],

Fam´ılias (variantes raras)

⇒

modelam Cov [Y ].

Y = E [Y |X ] | {z }

Efeitos fixos

+ [Y − E [Y |X ]] | {z }

Efeitos aleat´orios

(11)

(12)

Codifica¸c˜ao dos SNPs como vari´aveis preditoras

SNPj =

 



2, se o indiv´ıduo ´e homozigoto AA,

1, se o indiv´ıduo ´e heterozigoto Aa, 0, se o indiv´ıduo ´e homozigoto aa .

(8)

(13)

Metodologias propostas

Considerando o modelo misto poligˆenico dado em 4

Yf = Xfβ + gf + ef, f = 1, ..., F ,

O objetivo ´e particionar o efeito de um SNP em duas componentes

associadas com gf e ef usando a teoria associada ao Gr´afico da

Vari´avel Adicionada.

Formular um critério de sele¸cão de variáveis preditoras. Propor um ´ındice para detectar fam´ılias influentes.

⇒ Avalia¸c˜ao da metodologia nos dados simulados do Genetic

(14)

Gr´afico da Vari´avel Adicionada em modelos mistos (Hodges, 1998;

Hilden-Minton, 1995) Y = X1β1+ XSNPβSNP + ; = g + e, (9) Estimativa do efeito do SNP ˆ βSNP = X_SNP> V−1XSNP −1 X_SNP> V₁−1Y (10) Y = X1β1+ , = g + e ⇒ r2(residuos) (11) XSNP = X1β1∗+ ∗⇒ r1(residuos) (12)

(15)

O efeito da vari´avel adicionada pode ser escrito em fun¸c˜ao dos res´ıduos, r 1 e r 2 ˆ β2 = X>₂Q1X2 −1 X>₂Q1Y (13) = r₁>r1 −1 r>₂r2, (14)

Portanto, ˆβ2 pode ser interpretado como o estimador de m´ınimos

quadrados (ordin´arios) do coeficiente angular.

Var ˆβ2 = (r₁>r1)−1σ2 Plot r2× r1 → ˆβSNP

(16)

Decomposi¸cão do Gráfico da Variável Adicionada (Hilden-Minton,

1995; Nobre, 2004). Y = X1β1∗+ XSNPβSNP + (15) = X1β1∗+ XSNPβSNP + g + e. (16) r 1 =r1g r1e , r 2 = r2g r2e . Plots    r2g×r1g → ˆβ_SNPg , r2e×r1e → ˆβ_SNPe .

(17)

Metodologias propostas M−1 = B>B B = R1/2 D1/2Z> . (17)

B pode ser particionada em matrizes associadas ao componente residual (R) e ao efeito aleat´orio (D).

ry = BQ1Y = R1/2_Q 1Y D1/2_Z>_Q 1Y = R−1/2_{(Y − X} 1βˆ1− Zˆγ) D−1/2_ˆ_γ = ry .1 ry .2 , (18) e rx2= BQ1X2= R1/2_Q 1X2 D1/2Z>Q1X2 = R−1/2_(X 2− X1βˆ∗1− Z ˆγ∗) D−1/2γˆ∗ = rx2.1 rx2.2 . (19)

(18)

Assim, ˆβSNP ´e particionado em efeitos poligˆenicos e residuais:

ˆ βSNP | {z } SNP effect = wgβˆg_SNP | {z }

efeitos poligˆenicos

+ weβˆSNPe

| {z }

efeitos residuais .

wg + we = 1

⇒

Regi˜

oes genˆ

omicas associadas `

a estrutura familiar

(

variantes gen´

eticas raras

).

⇒

SNPs com efeitos principalmente associados ao

componente residual os quais est˜

ao segregando

principalmente na popula¸c˜

ao geral (

variantes gen´

eticas

(19)

Graficamente, pode-se representar esta parti¸c˜ao: ˆ βSNP | {z } SNP effect = wgβˆg_SNP | {z }

+ weβˆSNPe

| {z }

efeitos residuais .

(20)

´Indice para discriminar SNPs

O mapeamento de genes, por exemplo, considera plataformas de

SNPs que incluem um n´umero muito grande de vari´aveis preditoras a

serem estudadas.

No intuito de tornar mais operacional a sele¸cão e discrimina¸cão de variáveis preditoras em espa¸cos de alta dimensão é apresentado um ´ındice

obtido a partir de estimativas do componente de variˆancia poligˆenico sob

(21)

Modelo reduzido

Y = Xiβ + g + e (20)

Estimativas dos parˆametros em (20)⇒ wg0 + we0 = 1

Modelo completo (inclu´ındo a vari´avel adicionada)

Y = Xiβ + SNPiβSNP + g + e (21)

Estimativas dos parametros em (21)⇒wg + we = 1

Estimativas das diferen¸cas dos modelos na parte poligˆenica e na parte

residual:

(22)

Indice para discriminar SNPs

dgj =

 



negativo ,se a maior mudan¸ca ocorre sob a variˆancia residual,

0 ,se a vari´avel adicionada n˜ao causa mudan¸cas,

(23)

´ındice para detectar fam´ılias influentes.

Na formula¸c˜ao do modelo linear misto de componentes de variˆancia, um

n´ıvel adicional de decomposi¸c˜ao ´e proposto considerando o componente

poligˆenico do efeito total da vari´avel adicionada.

Este ´ındice especifica a contribui¸c˜ao de cada fam´ılia em termos de pesos e coeficientes angulares.

(24)

´ındice para detectar fam´ılias influentes.

ˆ βSNP | {z } SNP effect = wgβˆg_SNP | {z }

+ weβˆSNPe | {z } efeitos residuais . ˆ βSNP = wgβ_SNPgˆ + weβe_SNPˆ = wg F X f =1 wgfβˆ_SNPfg + we F X f =1 wgfβˆSNPfe . (22) If = wgfβˆ_SNPfg , f = 1, ..., F . (23)

⇒Discriminar fam´ılias caudais, a saber, fam´ılias que apresentam altos

(25)

´ındice para detectar fam´ılias influentes.

If = wgfβˆSNPfg , f = 1, ..., F . (24)

⇒

Discriminar fam´ılias caudais, a saber, fam´ılias que

(26)

Aplica¸c˜

oes nos dados do GAW17

O banco de dados do ”Genetic Analysis Workshop 17 (GAW17)”(Almasy et al., 2011) consiste de:

- 697 indiv´ıduos distribu´ıdos em 8 fam´ılias extendidas,(m´edia = 87.12, s.e. = 19.33)

- 24.487 SNPs , 13.784 são não monomórficos,

- Uma doen¸ca comum com prevalência de 30 % foi simulada junto com três variáveis quantitativas, Q1, Q2 e Q4. 17 snps foram usados para simular o fenótipo Q1, o fenótipo de interesse.

(27)

(28)

SNP com efeito poligˆ

enico e residual - parti¸c˜

ao do efeito

do snp C6S2981

(29)

(30)

Tabela: Resultados para os dados do GAW17 usando o fenótipo Q1 como variável resposta e 4 snps como variáveis preditoras, inclu´ındo os valores de ˆβ2, a

decomposi¸c˜ao de ˆβ2, os pvalores associados e o ´ındice dg.

Gene SNP βˆ2 wg 0 we0 wg we p − value dg (se) VEGFA C6S2981 1.378 0.488 0.513 0.449 0.551 2.1e-15 0.039 (0.174) Decomposition ˆβ2= wgβˆg2+ weβˆe2 ˆ β₂g p-value wgβˆ2g βˆ2e p − value weβˆe2 (se) (se)

VEGFA C6S2981 1.465 5.5e-21 0.658 1.307 1.4e-11 0.721 (0.068) (0.105)

(31)

Tabela: Resultados da decomposi¸c˜ao de ˆβ₂g para as 8 fam´ılias. .

SNP fam´ılia wg ,f βˆ_2,fg If C6S2981 f1 0.105300 2.59875 0.27365 f2 0.435762 1.28311 0.55913 f3 0.001756 6.94313 0.01220 f4 0.001439 5.20073 0.00749 f5 0.001459 -4.85914 -0.00709 f6 0.001460 10.46216 0.01528 f7 0.451362 1.32948 0.60008 f8 0.001458 2.78540 0.00406

(32)

SNP sem efeito poligˆ

enico nem residual - parti¸c˜

ao do

efeito do snp C13S321

(33)

(34)

SNP com efeito poligˆ

enico negativo - parti¸c˜

ao do efeito do

snp C6S5814

(35)

(36)

(37)

(38)

A Tabela 2 mostra a estrutura da contribui¸c˜ao de cada fam´ılia para o estudo de estructuras de varia¸c˜ao para discriminar efeitos de SNPs.

Tabela: Decomposi¸c˜an dos efeitos de SNPs

SNP1 SNP2 . . . SNPj . . . SNPK βg_2,1βe2,1 β g 2,2β e 2,2 . . . β g 2,jβ e 2,2 . . . β g 2,K β e 2,K Fam l w11β2,11g w12β2,12g w1jβg2,1j w1Kβ2,1Kg . . . . . . Fam f wf 1β_{2,f 1}g wf 2β_{2,f 2}g wfjβg_2,fj wfKβ_2,fKg . . . . . . Fam F wF 1β2,F 1g wF 2β2,F 2g . . . wFjβg2,Fj wFKβ2,FKg

(39)

(40)

Referˆencias Bibliogr´aficas

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