Anemia hemolítica autoimune

Anemia hemolítica autoimune

Dr. Márcio Hori

Hemoglobina

• Ligação de oxigênio à Hb para transporte no corpo

• Transporte nas hemácias para preservar a Hb por 120 dias

• Estrutura:

– Tetrâmero com 2 pares de cadeias de globina (2 cadeias α e 2 cadeias não-α)

• Formação de dímeros de cadeia α + não α (β, γ ou δ) com atração de cargas

– Grupamento heme

Hemoglobina

• Tipos de Hemoglobina normais

– HbA  2 cadeias α e 2 cadeias β – HbA₂  2 cadeias α e 2 cadeias δ – HbF  2 cadeias α e 2 cadeias γ

• No período neonatal

– Produção predominante de cadeias γ sobre cadeias β – Maior produção de HbF

• Vida adulta

– Produção muito pequena de cadeias γ – Produção abundante de cadeia β

Hemoglobina

• Adulto normal

– HbA  95% – HbA₂  2,5%

Introdução

• Produção de autoanticorpos direcionados contra a membrana

eritrocitária  destruição

• 3 tipos de AHAI:

– AutoAc IgG quentes  ligação às hemácias a 37°C, sem aglutinação – Aglutininas frias (geralmente IgM)  aglutinação eritrocitária em

baixas temperaturas, às vezes levando à hemólise

– Ac de Donath-Landsteiner IgG  ligação à hemácia no frio, com ativação do complemento quando aquecido a 37°C

• IgA, IgM, IgG1 e IgG3 podem fixar complemento  ligação e

ativação do sistema complemento  hemólise intravascular

• Hemólise intravascular não ocorre com mais frequência

devido ao CD55 e CD59 na superfície eritrocitária, que

previnem a hemólise

Opsonização da hemácia pelo anticorpo

Destruição da hemácia coberta por anticorpos

por macrófagos esplênicos (IgG) ou

hepáticos (IgM)

Esferócitos Lise osmótica nos

sinusóides esplênicos

Na AHAI por anticorpo frio

AutoAc IgM ativa, na membrana eritrocitária, a

via clássica do sistema complemento em temperaturas mais baixas

Eluído da membrana a 37°C na circulação visceral, mas ativa complemento até C3b na

circulação periférica

Remoção por macrófagos hepáticos com receptores

Na AHAI por anticorpo frio

Clearance hepático necessita de alta concentração de C3b Conversão de C3b em C3dg e C3d sem IgM

Meia vida eritrocitária quase normal

(macrófago se liga com pouca avidez a C3d

Quadro clínico mais brando

Na hemoglobinúria paroxística fria

IgG que fixa complemento no frio

Cascata de complemento completa com o aquecimento a 37°C

Introdução

• Na anemia hemolítica relacionada a drogas

– Ligação da droga a PTN da superfície eritrocitária  Sem ativação do complemento  hemólise extravascular

Ex: penicilina

– Formação de imunocomplexos (droga-Ac) adsorvidos à superfície eritrocitária  Ativação do complemento (com liberação de IgM da superfície)  hemólise intravascular e extravascular (este se coberto apenas por complemento)

Ex: quinino, cefalosporinas de 3ª geração

– Indução da formação de AutoAc contra Ag eritrocitários

Ex: alfa-metildopa

– Adsorção não imunológica de proteínas

• Ligação da droga à superfície eritrocitária  adsorção de PTNs séricas à superfície eritrocitária  mas raramente com hemólise

Lista de medicamentos que podem causar AHAI

Insulina Isoniazida Levodopa Melfalan Metotrexato α-metildopa Penicilina Quinidina Quinino Rifampicina Sulfonamidas Sulfoniluréia Tolbutamida Acetaminofeno Cefalosporinas 1ª geração 2ª geração 3ª geração Clorpromazina Cisplatina Diclofenaco Dipirona Eritromicina 5-Fluoracil Furosemida Hidroclorotiazida Ibuprofeno

Epidemiologia

• AHAI por Ac quente:

– Incidência de 1:100.000 em adultos e 0,2:100.000 em crianças

– 50-70% idiopáticos, prevalência maior em indivíduos de meia-idade

• AHAI por crioaglutininas

– 5ª a 8ª década de vida; muitos com neoplasias hematológicas

– Quando associada à PNM por Mycoplasma, pacientes mais jovens

• Hemoglobinúria paroxística fria

– Historicamente relacionada à sifilis terciária

Causas

• Anemia hemolítica autoimune por anticorpo quente

– Idiopático (maioria)

– Infecções virais

– Doenças autoimunes ou colagenoses (principalmente lupus eritematoso sistêmico)

– Imunodeficiências (como imunodeficiência comum variável)

– Neoplasias do sistema imune (linfomas não-Hodgkin, leucemia linfóide crônica)

– Hemotransfusão ou transplante de medula óssea alogênico prévios – Drogas (análogos de purinas, cefalosporinas, derivados de penicilina,

Causas

• Anemia hemolítica autoimune por anticorpo frio

– Síndrome de crioaglutinina crônica: gamopatia monoclonal IgM “benigna”, pode evoluir para o aparecimento de clone maligno – Linfomas não Hodgkin indolentes ou agressivos

– Neoplasias não linfóides, como adenocarcinomas

– Infecção (pneumonia atípica por Mycoplasma pneumoniae e mononucleose infecciosa)

Pneumonia atípica por

Mycoplasma pneumoniae

Linfadenomegalias em linfoma não Hodgkin

Manifestações clínicas

• Sintomas de anemia

 cansaço aos esforços, sonolência, palpitações, cefaléia, dispnéia, torpor, confusão mental (casos mais graves)

– Magnitude determinada pela:

• Quantidade e efetividade do anticorpo (gravidade da doença) • Velocidade de desenvolvimento da anemia

• Presença de comorbidades (principalmente cardíacas e pulmonares)

• Sintomas relacionados à causa da AHAI

• Nas AHAI por crioaglutininas:

– Sintomas pela aglutinação de hemácias in vivo com exposição ao frio • Acrocianose

– Evolução para úlceras

Diagnóstico laboratorial

• Marcadores laboratoriais de hemólise

– Aumento de LDH

– Aumento de bilirrubinas às custas de indireta – Redução de haptoglobina

• Reticulocitose

– Pode haver reticulocitopenia

• Se Ac contra receptores Rh em normoblastos ortocromáticos  destruição medular

• Supressão medular associada (ex: infecção por parvovírus B19)

• Teste de Coombs direto positivo

– IgG e/ou C3d (raramente IgA ou IgM)  AHAI por Ac quente

– C3d (geralmente com IgG negativo, raramente IgG associado)  AHAI Ac frio

Diagnóstico laboratorial

– Especificidade do Ac  eluição das hemácias, com teste contra painel de hemácias de composição antigênica conhecida

Teste de Coombs direto

A) Detecção de C3d ligado à hemácia

B) Detecção de IgG ligado à hemácia

Diagnóstico laboratorial

• Altos títulos de crioaglutininas  nas AHAI por Ac frio

• Sangue periférico: Policromatofilia azurofílica,

microesferócitos

Tratamento

• Importante o tratamento da causa da AHAI

– Suspensão de drogas relacionadas  melhora da AHAI

– Tratamento de doenças relacionadas (colagenoses, LLC, pneumonia por Mycoplasma pneumoniae, entre outros)

• Suplementação de ácido fólico (elevado turnover)

• Tratamento específico para a AHAI (se necessário)

– AHAI por Ac quente

• Primeira linha  Prednisona 1mg/Kg/dia

– desmame gradual em adultos

Tratamento

• Segunda linha

– Azatioprina – Ciclofosfamida – Ciclosporina – Micofenolato mofetil

– Danazol (uso mais como poupador de corticóide) – Rituximab

– Esplenectomia  resposta de 60-70%, evidente em 2 semanas) – Imunoglobulina Intravenosa  resposta de 40%, temporária

(manutenção a cada 3 semanas)

• Hemotransfusão

– Evitar transfundir

– Indicado quando Hb abaixo do fisiologicamente tolerado pelo paciente

– Respeitar os aloanticorpos  Tx de sangue fenotipado que seja o mais compatível possível

Tratamento

– AHAI por Ac frio

• Evitar exposição ao frio

• Tratamento de suporte nos casos mais leves • Nos casos graves:

– Agentes alquilantes em baixas doses (ciclofosfamida, clorambucil) – Rituximab

– Interferon

• Plasmaférese

– Nos casos graves (principalmente relacionados à infecção) – Antes de procedimentos cirúrgicos

– Acrocianose muito sintomática

– Sintomas neuropáticos em pacientes com anti-P e polineuropatia

• Hemotransfusão nos casos mais graves

– Todos os testes e a transfusão devem ser feitos à temperatura corporal

Obrigado!

Dr Márcio Hori