VIRUS DEL HERPES Y CANCER HUMANO’
Manuel Figueroa* y Fred Rapp3
Hay actualmente bastantes pruebas de que los virus de herpes intervie- nen en ciertos tipos de cáncer humano. En este articulo se revisan esos datos, haciendo especial hincapié en el desarrollo del linfomu de Bur- kitt y en el cáncer del cuello uterino.
Introducción
Aunque se ha demostrado que algunos virus pueden producir cáncer en animales, solo lentamente se han ido acumulando datos demostrativos de que cuando menos algunos cánceres humanos tienen una etio- logía vírica. Al presente, los virus, solos o asociados a factores tales como hormonas, productos químicos, determinantes gené- ticos u otros cofactores desconocidos, se han podido relacionar con cinco tipos de cánceres humanos (cuadro 1).
Tres de estos tumores malignos (linfoma de Burkitt, carcinoma nasofaríngeo y car- cinoma cervical) se asocian con los virus del herpes. Los otros dos (carcinoma de mama y leucemia mielocítica aguda) tienen seme- janza con los padecimientos del ratón pro-
ducidos por retrovirus, un grupo de virus que contienen ARN.
Los virus del herpes, que constituyen
una gran familia de virus que contienen ADN producen una diversidad de pade- cimientos humanos (cuadro 2). En general, las infecciones de los virus del herpes se caracterizan por prolongados períodos de latencia y algunas veces por episodios re- currentes desencadenados por factores orgánicos o emocionales. Varios virus del herpes han sido asociados con cánceres animales, incluyendo la enfermedad de Marek (48), un proceso linfoproliferativo de los pollos (cuadro 3). Esta última asocia- ción es particularmente notable porque la enfermedad de Marek es el primer pro- ceso neoplásico que se ha podido prevenir mediante el empleo efectivo de una vacuna viva atenuada (49).
El pfopósito de este artículo es revisar los datos que relacionan los virus del her- pes con enfermedades neoplásicas huma- nas, y sobre todo con el linfoma de Burkitt y el carcinoma cervical, dos padecimientos que tienen un impacto significativo en esas
poblaciones del mundo en desarrollo.
’ Se publica también en inglés en el Eullelin of the Pan Ameritan Health Organizalion, Val. 14, No. 3, 1980.
z Anteriormente en el Departamento de Microbiología y Centro Especializado para la Investigación del Cáncer, Cen- tro Médico Milton S. Hershey, Colegio de Medicina, Univer- sidad del Estado de Pensilvania, Hershey, Pensilvania. Direc- ción actual: Departamento de Microbiología, Universidad de Honduras, Tegucigalpa, Honduras.
3 Departamento de Microbiología y Centro Especializado para la Investigación del Cáncer, Centro Médico Milton S. Hershey, Universidad del estado de Pensilvania, Hershey, Pensilvania.
Virus de Epstein-Barr y cáncer
Linfonm de Burkitt
El linfoma de Burkitt es quizá el tipo de cáncer más prevalente en los niños africa- nos (7), pues representa del 30 al 60% de la
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CUADRO l-Asociaciones conocidas entre virus y cánceres humanos.
Tipo de Familia de Tipo de cáncer virus virLls Linfoma de Burkitt VEBa Virus del herpes Carcinoma naso-
faríngeo VEB Virus del herpes
Carcinoma del cervix VHS-2” Virus del herpes Carcinoma de mama Tipo B Retrovirus Leucemia mielocítica
aguda Tipo C Retrovirus
a Virus de Epstein-Barr. b Virus del herpes simple, tipo 2.
totalidad de tumores malignos en niños entre 1 y 15 años de edad (12). El tumor se localiza con frecuencia en la mandíbula, pero también pueden ser afectados los ovarios, el tiroides, los testículos y las vísce- ras abdominales.
Burkitt hizo notar la peculiar distribu- ción de los casos en Africa ecuatorial (8), y observó que había más casos en áreas donde el clima es cálido (nunca debajo de
1673, la pluviosidad anual mayor de 100 cm y la altitud inferior a 1,600 m (cuadro 4). El linfoma de Burkitt también se en- cuentra en Nueva Guinea, donde existen condiciones climáticas similares, pero es re-
CUADRO 2-Enfermedades humanas causadas por miembros de la familia vírica del herpes.
Virus Enfermedades
Virus del herpes simple, Gingivoestomatitis,encefa- tipo 1 litis,queratoconjuntivitis Virus del herpes simple, Herpes genital, herpes
tipo 2 diseminada del recién
nacido
Citomegalovirus Defectos congénitos, mo- nonucleosis por trans- fusión, pneumonía in- tersticial
Virus de Epstein-Barr Mononucleosis infecciosa Virus de zoster-varicela Varicela, herpes zona
CUADRO Z-Tumores en animales de los cuales han sido aislados los virus del herpes.
Animal Rana
Conejo de coja de
Tumor y referencia mencionada Carcinoma renal (40) algodón
Mono araña Pollo
Linfoma (31) Linfoma (43)
Enfermedad de Marek(48)
lativamente raro en el resto del mundo. Burkitt consideró que el responsable del tumor sería un virus, posiblemente un vi- rus transmitido por vector, al infectar a una población en la cual la malaria es hipe- rendémica (9). La búsqueda de un virus de este tipo condujo a Epstein y Barr (16) al descubrimiento del virus del herpes Epstein-Barr (VEB) en cultivos de células provenientes de un linfoma de Burkitt.
En un estudio serológico de pacientes de linfoma de Burkitt y de niños control en Africa, Henle et al. (26) encontraron títulos elevados de anticuerpos contra VEB en pacientes de linfoma de Burkitt y títulos bajos en los controles de edad, sexo y ori- gen tribal equiparables. Además se ha en- contrado que los niños que padecen lin- foma de Burkitt tienen anticuerpos contra
CUADRO 4-Características epidemiológicas del linfoma de Burkitt.
Distribución geográfica: Africa, Nueva Guinea Temperatura mínima: 16OC
Altitud máxima: 1,600 m
Pluviosidad anual: >lOO cm Enfermedad endémica
transmitida por vecto-
res en áreas afectadas: Malaria Edad de máxima incidencia: 5 arios Grupos de población
afectados:
varios antígenos víricos: antígeno de cop- sidia vírica (ACV), antígeno nuclear aso- ciado al VEB (ANEB), antígeno de mem- brana (AM) (35), y antígeno “precoz” del virus (AP). En los pacientes con linfoma de Burkitt y carcinoma nasofaríngeo se en- cuentran títulos relativamente elevados de anticuerpos contra AP, lo cual no sucede en pacientes con otros tipos de cáncer o en las poblaciones control (27).
Mediante técnicas de hibridización de ácido nucleico, zur Hausen et al. (69) han demostrado que en especímenes de biop- sias de linfoma de Burkitt se encuentra ADN del VEB aun cuando no esté pre- sente ningún virus infeccioso en las células. Sin embargo, el virus puede ser inducido a replicarse en las células tumorales cuando son cultivadas in h-o.
Aun cuando los linfocitos normales no suelen crecer en cultivos, se ha demostrado que a partir de los linfocitos de la sangre del cordón se pueden establecer líneas continuas de células infectadas con VEB
(ll, 55).
Las células transformadas tienen una le- sión cromosómica característica en el brazo largo del cromosoma número 10, que también se encuentra en las células culti- vadas de linfoma de Burkitt (28). La inocu- lación de VEB en nictopitecos o titíes cope- tudos induce linfomas malignos con mu- chas de las características del linfoma de Burkitt, incluyendo la presencia de ácidos nucleicos víricos en las células tumorales y la imagen de ANEB (45). Es posible, ade- más, recuperar VEB de células tumorales cultivadas.
Carcinoma nasofaríngeo
Además de su asociación al linfoma de Burkirt, el VEB se asocia con otro tumor de la cavidad oral, el carcinoma nasofarín- geo. Se encuentra una incidencia relativa- mente elevada de este tumor (10 a 20 casos por 100,000 personas) en adultos en las
provincias del sur de China, así como en Viet Nam, Tailandia, Malasia y las Filipinas (25). Un antígeno de histocompatibilidad, el antígeno Singapore-2 LD, también se asocia con el carcinoma nasofaríngeo en pacientes chinos, lo que indica una proba- ble susceptibilidad genética a este tipo de cáncer (63). Los pacientes con carcinoma nasofaríngeo tienen títulos elevados de an- ticuerpos contra VEB, ACV y AP (39) y se puede demostrar también la presencia de ácido nucleico vírico y ANEB en las célu- las tumorales (3).
Se puede producir VEB infeccioso en cultivos de células epiteliales de carcino- mas nasofaríngeos tratando las células in
uitro con bromodeoxiuridina (67).
Aunque no hay duda de que el VEB está presente tanto en linfomas de Burkitt como en carcinomas nasofaríngeos, esto no es en sí mismo prueba de relación cau- sal. El virus podría ser simplemente un “pasajero” que se replica con el tumor en forma más 0 menos sincrónica. Sin em- bargo, si esto fuera cierto el virus sería de- tectable en otros tumores de la cavidad oral o del sistema linfoide, tales como en la enfermedad de Hodgkin. Hasta la fecha de los investigadores no han podido detec- tar el virus en tales tumores (30), aunque en un estudio reciente se han hallado anti- cuerpos VEB en pacientes con carcinoma tonsil& (68).
Diversas asociaciones del VEB
Estudios seroepidemiológicos en dife- rentes partes del mundo han demostrado que el VEB es un virus ubicuo, que la ma- yor parte de las infecciones por VEB son asintomáticas y que la mayoría de ellas se presenta en la primera infancia (18, 24,
65). Sin embargo, el VEB produce mono- nucleosis infecciosa en adolescentes y adul- tos jóvenes no expuestos al virus durante la infancia (29).
Figueroa y Rapp CANCER HUMANO 311
tenga una diversidad de manifestaciones clínicas. Lo extraordinario en este caso es la distribución geográfica. Habría que sa- ber por qué el VEB produce linfoma de Burkitt en Africa, carcinoma nasofaríngeo en el Lejano Oriente, mononucleosis in- fecciosa en Norteamérica y Europa, e in- fecciones primariamente asintomáticas en otras partes del mundo. Es evidente que intervienen otros factores, además de los ya mencionados.
En el caso del carcinoma nasofaríngeo, parece crear un riesgo adicional una pre- disposición genética hacia los carcinógenos inhalados (25); sin embargo, en el caso del linfoma de Burkitt no hay una explicación análoga. En Brasil se encuentran condi- ciones climáticas similares a las de Africa ecuatorial y también es endémica la mala- ria en algunas áreas, y a pesar de ello es baja en ese país la incidencia de linfomas semejantes al de Burkitt (13). Se ha pre- tendido que la malaria endémica podría proveer las condiciones necesarias para que el VEB produzca cáncer, ya sea por un efecto inmunosupresor o mediante la pro- ducción de mitógenos (12). Esta no es una explicación del todo satisfactoria, ya que los pacientes que reciben trasplantes de órganos son sometidos a terapia inmuno- supresiva y sin duda se encuentran ex- puestos al VEB, y sin embargo, no se ha observado que el linfoma de Burkitt se presente en tales pacientes aun cuando aumenta el riesgo de otros tipos de cáncer.
Aunque no se han encontrado diferen- cias de cepas en los VEB aislados en dife- rentes partes del mundo, es posible que ciertas cepas víricas puedan producir cán- cer y otras no. Tampoco se explica el ha- llazgo de que, a pesar de que el linfoma de Burkitt es un linfoma multifocal de células B que afecta a una diversidad de órganos en el mismo individuo, las células tumora- les son monoclonales (17), 0 sea que se ori- ginan de una célula ímica. Esto indica que la transformación maligna es un hecho raro que interesa a una sola célula, muy
semejante a una mutación somática. Si el VEB fuera responsable de la transforma- ción, podría esperarse que un cierto nú- mero de células fueran igualmente sensi- bles a la acción del virus, lo que daría como resultado tumores multiclonales. Sin em- bargo, es posible que un tipo de célula sea transformado preferentemente por el vi- rus.
En general son convincentes las pruebas existentes de que el VEB interviene en la etiología del linfoma de Burkitt y del car- cinoma nasofaríngeo, y se puede afirmar que se cumplen los postulados de Koch, al menos en lo que respecta al linfoma de Burkitt (cuadro 5). Sin embargo, la pecu- liar distribución geográfica de casos de linfoma de Burkitt y de carcinoma naso- faríngeo sugiere que también intervie- nen factores ambientales así como factores que pudieran ser biológicos (por ejem- plo, la malaria), en el caso del linfoma de Burkitt, o químicos (carcinógenos inhala- dos) en el caso del carcinoma nasofarín- ge0 (figura 1).
Virus del herpes simple, tipo 2, y el carcinoma del cuello uterino
El carcinoma cervical (figura 2) es el tipo de cáncer más frecuente que afecta a las mujeres del mundo en desarrollo (53). En Africa y América Latina la incidencia es de más de 50 casos por 100,000. Varios estu- dios epidemiológicos (41, 60, 66) han de- mostrado que el carcinoma cervical es más frecuente (cuadro 6) en mujeres sexual- mente activas en edades tempranas y que han tenido muchos compañeros sexuales. La enfermedad es rara en monjas y en mu- jeres judías con maridos circuncisos. Estos
CUADRO 5-Postulados de Koch y papel del VEB en la etiología del linfoma de Burkitt.
Postulado
Aplicación en el linfoma de Burkitt
1) El microorganis- 1) El ADN del VEB encontrado mo debe en- en el tejido del linfo- contrarse re- ma de Burkitt no se halla en gularmente en otros tumores (excepto las lesiones de en el carcinoma nasofarín- la enfermedad peo). Sin embargo, el VEB
se encuentra en la pobla- ción normal
2) El microorganis- 2) El VEB se puede aislar de mo debe ser cultivos de células del tu- aislado y pro- mor. Puede crecer en culti- liferar en cul- vos de linfocitos exentos de tivo puro virus. El virus puede ser
purificado y caracterizado. Sin embargo, en algunos tumores de Burkitt se han detectado otros virus o sus productos, incluyendo Reo 3 (6) y retrovirus (64) 3) La enfermedad 3) Pueden ser inducidos linfo-
debe ser re- mas multifocales en nicto- producida en pitecos y titíes copetudos un animal sus- mediante inoculación del ceptible me- VEB purificado. Histológi- diante inocu- camente los tumores son lación con el muy similares a los del lin- organismo en foma de Burkitt, salvo que cultivo puro no se han observado tumo-
res de mandíbula
4) El microorganis- 4) Puede encontrarse ADIS de mo debe ser VEB y antígeno nuclear encontrado en asociado a VEB en los tu- la lesión pro- mores inducidos mediante ducida en el inoculación del virus en animalsuscep- titíes
tible
acerca de la posible acción ontogénica de esos agentes, Alexander (2) piensa que el que parece tener más probabilidades de participar en la etiología del carcinoma cervical es el virus del herpes simple, tipo 2 (VHS-2), también conocido como virus del herpes genital, un pariente muy cercano del virus del herpes simple oral (VHS-1),
responsable del herpes labial.
Los estudios serológicos indican (46, 51, 59) que las mujeres con carcinoma cervical tienen anticuerpos contra el VHS-2 en un título y una frecuencia extraordinaria- mente elevadas. También se ha demos- trado que el VHS-2 es transmitido vené- reamente y que el índice de infección es mayor en la población sexualmente activa (19, 47, 57). Debe subrayarse, sin embar- go, que el virus puede ser transmitido por medios no venéreos. Esto explica tal vez por qué un estudio recientemen- te mostró que las monjas y sus herma- nas casadas tenían la misma frecuencia de anticuerpos neutralizantes del VHS-2 (4).
Dos estudios recientes han puesto de re- lieve el papel del varón en el desarrollo del carcinoma cervical. En Puerto Rico, Martí- nez (42) encontró ocho casos de cáncer cervical entre las esposas de 889 hombres con cáncer del pene. Según las estadísticas de incidencia era de esperarse un solo caso. También Kessler (34) hizo un estudio prospectivo de 1,087 esposas de hombres cuyas anteriores consortes habían desarro- llado carcinoma del cervix, y encontró una incidencia de 2.7% entre las esposas, supe- rior a la incidencia esperada del 1 .O% y a la observada en los controles (siete en 659). Se sabe que los hombres sexualmente promiscuos hospedan el VHS-2 (19, 58). La frecuencia de aislamientos de VHS-2 en el pene en diferentes estudios ha fluctuado del 2 al 15%, siendo muchas de las infec- ciones asintomá ticas (10).
Aunque el VHS-2 infeccioso no está pre- sente en el tejido tumoral cervical, algunos investigadores han encontrado huellas de la presencia del genoma del virus en célu- las tumorales. Pacsa et al. (50) encontraron antígenos de VHS-2 en células cervicales exfoliadas en el 94% de un grupo de muje- res con carcinoma invasor. Aurelian et al.
Figueroa y Ra@ CANCER HUMANO 313
FIGURA l-Posible participación del VEB en la etiología del linfoma de Burkitt y del carcinoma nasofa- ríngeo.
Inmunosupresión inducida por la
de linfocitos
Linfoma de
Integración del ADN del VEB Burkitt
Transformación de linfocitos
B.
Infección de células Carcinoma
epiteliales en la nasofaringe
Integración del ADN del VEB Transformación celular
nasofaríngeo
pruebas. Se encontró que este antígeno de- saparece con una terapia eficiente y reapa- rece al recurrir el cáncer. Frenkel et al. (20) han comunicado el hallazgo de una por- ción de ADN de VHS en un espécimen de tumor cervical, y mediante citohibridiza- ción molecular, Jones et aZ. (33) han detec- tado ARN mensajero de VHS en cinco de ocho biopsias de tumores cervicales.
Varios grupos de laboratoristas, con di- versos métodos han confirmado que, el VHS-2 puede transformar in titro células de roedores (14, 36, 56). Estas células transformadas producirán tumores inva- sores al ser inyectadas en animales. Aun- que no puede recuperarse virus infeccioso de los tumores, algunos antígenos víricos se manifiestan en las células transforma- das, y el animal desarrolla anticuerpos neutralizantes contra el VHS-2. Esto su- giere que el ADN del virus, o por lo menos una parte del genoma, se retiene en la cé- lula huésped y es expresado por ella (38).
No se ha conseguido un modelo animal de carcinoma del cervix. Sin embargo, es- tudios preliminares (52) mostraron que 13 de 129 monos cébidos inoculados repeti- damente en el cervix con VHS-2 presenta- ron atipias celulares aproximadamente 14 a 50 meses después de la infección. Los animales inoculados con material de con- trol no desarrollaron lesiones.
FIGURA 2-Incidencias de cáncer cervical en 26 poblaciones, ajustadas según la edad. B = negra. W = blanca. Tomado de Persaud (53).
0 10 20 30 40 50 60 70 80 Alemania
Canadá Colombia Escocia Estados Unidos (6) Estados Unidos (W) Finlandia Dinamarca Holanda India Inglaterra y Gales Israel Islandia Jamaica Japón Mozambique
Nigerta Noruega Nueva Zelandia Puerto Rico Rodesia (B) Singapur Sudáfrica (B) Sudáfrica (W) Suecia Yugoslavia
I
m
CUADRO B-Epidemiología del cáncer cervical. Factores de alta Factores de baja
incidencia incidencia
Edad: 35 a 60
Relaciones sexuales tem- pranas
Múltiples compañeros sexuales
Bajo estado socioeconó- mico
Escasa higiene genital
Edades menores de 30 Celibato
Nuliparidad Población judía
CUADRO ‘)-Agentes infecciosos y no infeccio- sos transmitidos por vía sexual.
Virus del condiloma acuminado o verruga venérea Citomegalovirus
Virus del herpes simple, tipo 2 MywjAasmn
Chlmnydia
Neissmiu gonorrhoeae Treponema pallidum Trichomonas Esperma Esmegma
cer deben intervenir algunos factores para facilitar o inhibir el desarrollo tumoral. Ta- les factores pueden ser hormonales, in- munológicos o ambientales. Existen siste- mas en animales de experimentación que apoyan una hipótesis de varios pasos para el desarrollo del cáncer (54). En la figura 3 se presenta un modelo que toma en cuenta esos factores.
El papel del citomegalovirus
Otro virus del herpes con potencial on- cogénico es el citomegalovirus (CMV), el cual es un virus más comúnmente asociado a las anomalías congénitas y a las mononu-
CUADRO apruebas a favor de la intervención del VHS-2 en el carcinoma del cervix.
1) La epidemiología del carcinoma del cervix sugiere un agente transmisible.
2) El VHS-2 por lo general se transmite por vía sexual. 3) Las mujeres con carcinoma del cervix tienen
anticuerpos contra VHS-2 con más frecuencia y a títulos más elevados que los controles equi- parables.
4) Pueden demostrarse antígenos específicos de VHS-2 en células cervicales exfoliadas.
5) Puede detectarse ADN de VHS-2 y ARN en teji- dos de tumores cervicales.
6) El VHS-2 es capaz de transformar células in titro. Inyectadas en animales, las células transforma- das inducen tumores malignos.
Figueroa y Rapp CANCER HUMANO 315
FIGURA Z-Posible papel del virus del herpes simple tipo 2 en el desarrollo del carcinoma del cervix.
cocarcinógenos
procesos infecciosos otros carcinógenos
+ carcinoma +
-- invasor
Latencia: 10 a 30 años
Contacto sexual temprano primera exposición al VHS-2
deosis por transfusión. Este virus estimula la síntesis de ADN, ARN y proteínas en células huésped (61); in vitre convierte en malignas células de hámster(Z) y humanas (22). Estas células transformadas producen tumores cuando se inoculan a hámsters o a ratones “desnudos”.
El CMV se cultiva con frecuencia del semen (37) y ha sido aislado del cervix. Al- gunos investigadores han encontrado una débil asociación serológica entre el CMV y el carcinoma cervical (50), pero otros no han podido confirmarla (21). En un estu- dio reciente (44) se aisló CMV en 2 de 10 cultivos de células de biopsias de cáncer cervical.
El CMV puede intervenir en el desarro- llo del carcinoma de la próstata. Se encon- tró que un aislamiento de la próstata de un niño de tres años era capaz de transformar in vitre células pulmonares de embrión
humano (22). Los linfocitos de pacientes con carcinoma prostático han demostrado poseer citotoxicidad contra células trans- formadas por este aislamiento de CMV (62). El CMV también ha sido aislado en pacientes con sarcoma de Kaposi (23) y se ha detectado ADN de CMV en cuatro de cada siete tumores de colon (32). Se reque- rirá mas investigación para establecer una firme asociación entre el CMV y esos cán- ceres.
Inmunovigilancia decreciente
Observaciones finales
Existen bastantes pruebas de que los vi- rus del herpes intervienen en algunos tipos de cáncer humano (linfoma de Burkitt, carcinoma nasofaríngeo y carcinoma cer- vical). Sin embargo, en general se consi- dera que estos virus no actúan solos y que los tumores son resultado de interacciones complejas y mal definidas en las que inter- vienen factores genéticos, inmunológicos y ambientales (15).
Tal vez una forma de probar la partici- pación de un virus en un cáncer sería de- mostrar una reducción de los índices de incidencia después de un extenso pro- grama de inmunización. Sin embargo, en el caso del virus del herpes sería difícil efectuar un programa de este tipo, por las siguientes razones: 1) la vacuna tendría que estar exenta de ácido nucleico y por lo tanto sería cara; 2) se sabe que las infeccio- nes se presentan aun en presencia de anti- cuerpos neutralizantes, y 3) la incidencia de cáncer es relativamente baja, así que probablemente no estaría justificado un programa tan caro de inmunización ma- siva. Por otro lado, el aumento en la inci- dencia de enfermedades venéreas causa- das por el virus del herpes simple, tipo 2, debería con el tiempo dar por resultado una mayor incidencia de neoplasia cervi-
cal, si es que el virus desempeña algún pa- pel en este padecimiento. Mientras tanto tal vez conviniera eliminar los demás pre- suntos cofactores del desarrollo de cáncer. Por ejemplo, la reducción o erradicación de la malaria en Africa debería influir en la incidencia del linfoma de Burkitt; una re- ducción o eliminación de carcinógenos in- halados debería reducir la incidencia de carcinoma nasofaríngeo, y un programa de educación sexual debería disminuir la frecuencia del carcinoma del cervix. Estas medidas ayudarían al mismo tiempo a combatir algunos otros padecimientos que
son mucho más prevalentes que el cáncer, especialmente en el mundo en desarrollo.
Resumen
En la actualidad los virus del herpes, so- los o en asociación a otros factores, han sido relacionados con tres tipos de cáncer humano: linfoma de Burkitt, carcinoma nasofaringeo y carcinoma de cervix.
En general, hay pruebas convincentes de que el virus de Epstein-Barr (VEB) de- sempeña un papel etiológico en el linfoma de Burkitt y en el carcinoma nasofaríngeo. Sin embargo, la distribución geográfica tan peculiar de estas dos enfermedades su- giere que también entran en juego factores ambientales.
Aunque muy sugestivas, son menos e+ dentes las pruebas de que el virus del her- pes simple tipo 2(VHS-2) intervenga en la etiología del carcinoma cervical. Por ejem- plo, aún no se ha explicado satisfactoria- mente el hecho de que la infección por
VHS-2 sea bastante común, en tanto que el cáncer sea relativamente raro. Parecería que en algún momento durante el largo intervalo entre la infección con VHS-2 y el desarrollo del cáncer deben intervenir va- rios factores que facilitan o inhiben el cre- cimiento tumoral.
Además, hay datos indicativos de que el citomegalovirus (CMV) puede contribuir al desarrollo del sarcoma de Kaposi, y al de los cánceres de cervix, próstata y colon. Se requerirá más investigación para estable- cer una asociación firme entre el CMV y esos cánceres.
Aunque sería difícil efectuar un pro- grama de inmunización contra estos virus del herpes, sería conveniente tratar de eliminar otros cofactores sospechosos de estar envueltos en el desarrollo del cáncer. La reducción de la malaria en Africa debe- ría reducir la incidencia de linfoma de Burkitt; la reducción o eliminación de car- cinógenos inhalados disminuiría la fre- cuencia del carcinoma nasofaríngeo, y los programas de educación sexual debieran reducir la frecuencia del cáncer cervical. Tales medidas ayudarían también a com- batir otras enfermedades que son mucho más frecuentes que el cáncer, especial- mente en el mundo en desarrollo. 0
Agradecimiento
Este trabajo fue financiado mediante el con-
trato NOl-CP-53516 dentro del Programa del Cáncer por Virus del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos, y por las dona- ciones CA 18450 y CA 16365 otorgadas por el Instituto Nacional del Cáncer.
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Herpesviruses and human cancer (Summary)
At the present time, herpesviruses acting alone or in association with other factors have been linked to three human cancers: Burkitt’s
lymphoma, nasopharyngeal carcinoma, and
carcinoma of the uterine cervix.
In general, evidente that the Epstein-Barr herpesvirus (EBV) plays an etiologic role in Burkitt’s lymphoma and nasopharyngeal car- cinoma is fairly convincing. However, the pe- culiar geographic distribution of these two dis-
eases suggests that environmental factors are a also involved.
berween infection with HSV-2 and develop- ment of cancer, severa1 factors must intervene to facilitate or inhibit tumor growth.
In addition, there is some evidente that cy- tomegalovirus (CMV) may contribute to de- velopment of Kaposi’s sarcoma and to cancers of the cervix uteri, prostate, and colon. More research will be required to establish a firm as- sociation between CMV and these cancers.
Though a program of immunization against the herpesviruses involved would be hard to carry out, attempts to eliminate other suspect-
ed co-factors involved in cancer development could be worthwhile. Reduction of malaria in Africa might lower the incidence of Burkitt’s lymphoma; reduction or elimination of in- haled carcinogens might diminish the ocu- rrence of nasopharyngeal carcinoma; and sex education programs might reduce the fre- quency of cervical cancer. Such measures would also help to combat other diseases that are far more prevalent than cancer, especially in the developing world.
Vírus de herpes e câncer humano (Resumo)
Atualmente relacionarn-se os vírus de herpes agindo sós ou em associacáo a outros fatores com tres tipos de câncer humano: linfoma de Burkitt, carcinoma nasofaringeano e carci- noma do colo uterino.
Existe em geral evidência convincente que o vírus de herpes Epstein-Barr (VEB) tem seu papel etiológico no linfoma de Burkitt bem como no carcinoma nasofaringeano. No en- tanto a distribuicáo geográfica táo singular dessas duas enfermidades sugere a possibili- II dade de envolvimento com fatores ambientais.
As provas de que o vírus do herpes simplex tipo 2 (VHS-2) tenha seu papel etiológico no carcinoma do colo do útero, apesar de muito sugestivas, náo nos constrangem inteiramente. Por exemplo: o fato de que ainda nao se tenha explicado satisfatoriamente que seja bem co-
mum a infeccáo causada pelo VHS-2 quando, por outro lado, o desenvoltimento do câncer seja relativamente raro. Até parece que em al- gum momento durante o longo intervalo entre a infeccáo pelo HVS-2 e o desenvolvimento do câncer devam intervenir diversos fatores que inibam ou facilitem o crescimento da tumora-
cáo.
Além disso há dados que indicam que o ci- tomegalovírus (CMV) pode contribuir para o desenvolvimento do sarcoma de Kaposi, câncer do co10 do útero, da próstata e do colon. Será necessario fazer muito mais pesquisas para que se possa estabelecer urna firme associacão en- tre o CMV e esses cânceres.
Mesmo que fosse difícil realizar um pro- grama de imunizacáo contra esses vírus de herpes, as tentativas para eliminar outros co- fatores suspeitos envolvidos no desenvolvi- mento do câncer seriam certamente de grande valor. 0 descenso da malária na Africa poderia fazer baixar a incidencia do linfoma de Bur- kitt; a diminuicáo ou elimina60 de carcino- gênicos inalados poderia decrescer o apare- cimento do carcinoma nasofaringeano, e os
programas de educacáo sexual diminuiriam a freqüência do cancer do co10 uterino. Me- didas desse tipo ajudariam ao mesmo tempo a
combater outras doencas que têm ainda
muito maior prevalência que 0 câncer es- pecialmente no mundo em desenvolvimento.
Herpesvirus et cancer humain (Résumé)
Jusqu’á présent il a été possible d’associer l’herpèsvirus, seul ou en combinaison avec d’autres facteurs, avec trois cancers humains: le lymphome de Burkitt, le carcinome naso- pharyngien et le carcinome cervico-utérin.
D’une manière générale, le role étiologique du Virus d’Epstein-Barr (EBV) dans le lymp- home de Burkitt et dans le carcinome naso- pharyngien n’est pas à mettre en doute. La dis- tribution géographique de ces deux maladies suggère cependant que les facteurs de l’envi- ronnement ne sont pas à negliger.
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de temps qui existe entre I’infection avec HSV-2 et le développement du cancer.
Par ailleurs, certaines évidences permettent de penser que le cytomégalovirus (CMV) peut contribuer au développement du sarcome de Kaposi et d’autres formes de cancer du cervix utérin, de la prostate et du colon. Des recher- ches plus approffondies seront nécessaires pour établir entre CMV et ces formes de can- cer une liaison directe.
Bien qu’un programme d’immunisation con- tre l’herpèsvirus impliqué serait difficile à en- treprendre, essayer d’éliminer d’autres co-
facteurs associés au développement du cancer serait d’une grande utilité. Diminuer les cas de malaria en Afrique pourrait baisser le taux d’incidence du lymphome de Burkitt; réduire ou éliminer les inhalations de carcinogènes pourrait diminuer la fréquence du carcinome nasopharyngien; et enfin, des programmes d’éducation sexuelle réduiraient le taux de cancer du cervix. De telles mesures seraient également d’une grande utilité pour combattre d’autres maladies beaucoup plus fréquentes que le cancer, notemment dans les pays en dé- veloppement.
