Transient neonatal pseudohypoparathyroidism

PRIKAZI BOLESNIKA

566

BIBLID: 0370-8179, 135(2007) 9-10, p. 566-568 UDC: 616.447-008.64-053.2

PROLAZNI PSEUDOHIPOPARATIREOIDIZAM

KOD NOVOROĐENČADI

Maja JEŠIĆ1_{, Miloš JEŠIĆ}1_{, Silvija SAJIĆ}1_{, Svjetlana MAGLAJLIĆ}1_, Mirjana TOMANOVIĆ2_{, Svetislav NECIĆ}2

1_{Univerzitetska dečja klinika, Beograd;} 2_{Specijalistička ordinacija „Dr Tomanović”, Beograd}

KRATAK SADRŽAJ

Uvod Pse­u­do­hi­po­pa­ra­ti­re­o­i­di­zam­(PHP)­ozna­ča­va­he­te­ro­ge­nu­gru­pu­bo­le­sti­ko­ja­na­sta­je­usled­re­zi­sten­ci­je­ciq­ nih­tki­va­pre­ma­dej­stvu­pa­ra­ti­re­o­id­nog­hor­mo­na­(pa­rat­hor­mo­na)­zbog­re­cep­tor­skog­ili­po­stre­cep­tor­skog­ošte­će­ wa.­Bi­o­he­mij­ske­od­li­ke­PHP­kod­ve­ći­ne­bo­le­sni­ka­su­hi­po­kal­ce­mi­ja,­hi­per­fos­fa­te­mi­ja­i­po­vi­še­na­kon­cen­tra­ci­ja­ pa­rat­hor­mo­na­u­kr­vi.

Prikaz bolesnika Mu­ško­no­vo­ro­đen­če­uz­ra­sta­od­17­da­na­pri­mqe­no­je­u­Uni­ver­zi­tet­sku­deč­ju­kli­ni­ku­u­Be­o­gra­du­ zbog­kon­vul­zi­ja.­Di­jag­no­sti­ko­va­ne­su­hi­po­kal­ce­mi­ja,­hi­per­fos­fa­te­mi­ja­i­po­vi­še­ne­vred­no­sti­pa­rat­hor­mo­na.­Di­jag­ no­za­PHP­je­po­sta­vqe­na­na­osno­vu­vi­so­ke­vred­no­sti­pa­rat­hor­mo­na­u­vre­me­hi­po­kal­ce­mi­je­i­odr­ža­va­wa­nor­mo­kal­ce­ mi­je­uvo­đe­wem­al­fa­kal­ci­do­la_­uz­pe­ro­ral­ni­kal­ci­jum.­Po­sle­če­ti­ri­me­se­ca,­uz­po­ste­pe­no­sma­we­we­do­ze­pe­ro­ral­nog­ kal­ci­ju­ma,­le­če­we­je­ob­u­sta­vqe­no.­To­kom­na­red­nih­šest­me­se­ci­odoj­če­ni­je­ima­lo­kon­vul­zi­je,­dok­su­vred­no­sti­kal­ ci­ju­ma­i­fos­fo­ra­u­se­ru­mu­bi­le­u­gra­ni­ca­ma­nor­ma­le,­te­je­po­sta­vqe­na­de­fi­ni­tiv­na­di­jag­no­za­pro­la­znog­PHP. Zakqučak U­vre­me­po­sta­vqa­wa­di­jag­no­ze­PHP­kod­no­vo­ro­đen­če­ta­ni­šta­ni­je­uka­zi­va­lo­na­to­da­li­je­u­pi­ta­wu­traj­ ni­ili­pro­la­zni­ob­lik­sin­dro­ma.­Zna­čaj­no­ma­wi­broj­bo­le­sni­ka­ima­pro­la­zni­ob­lik­PHP,­ko­ji­se­po­tvr­đu­je­u­pe­ri­o­ du­odoj­če­ta­po­ste­pe­nim­sma­we­wem­do­ze­i­ob­u­sta­vqa­wem­le­če­wa,­uz­odr­ža­va­we­vred­no­sti­kal­ci­ju­ma­i­pa­rat­hor­mo­ na­u­se­ru­mu­u­gra­ni­ca­ma­nor­ma­le.

Kqučne reči:­hipokalcemija;­parathormon­u­serumu;­novorođenče

UVOD

Pse u do hi po pa ra ti re o i di zam (PHP) ozna ča va he­ te ro ge nu gru pu pa to lo ških sta wa či je je glav no obe­ lež je re zi sten ci ja tki va na de lo va we pa ra ti re o id­ nog hor mo na (pa rat hor mo na) zbog re cep tor skog ili po stre cep tor skog ošte će wa [1]. Kod ve ći ne bo le sni­ ka s ovim sin dro mom ja vqa ju se hi po kal ce mi ja, hi­ per fos fa te mi ja i po vi še ne kon cen tra ci je pa rat­ hor mo na u kr vi. Pr vi kli nič ki opis bo le sni ka sa PHP da li su Ol brajt (Al bright) i sa rad ni ci [2] 1942. go di ne. Da nas se na zi vom Ol braj to ve na sled ne oste­ o di stro fi je (AHO) ozna ča va ti pi čan kli nič ki fe­ no tip ko ji je kod po je di nih bo le sni ka udru žen s re­ zi sten ci jom tki va na de lo va we pa rat hor mo na.

Re zi sten ci ja ciq nih or ga na na dej stvo pa rat hor­ mo na mo že da po sto ji na ni vou ske le ta, od no sno bu­ bre ga, a mo že bi ti traj na ili pro la zna. Po sle ve zi­ va wa pa rat hor mo na za re cep to re i ak ti va ci je ade ni­ lat­ci kla ze, stva ra se cAMP iz ade no zin tri fos fa ta­ ze (ATP) i jo na mag ne zi ju ma pod dvo stru kom re gu la­ ci jom raz li či tih pro te i na G (Gs i Gi). Pro tein Gs se in kor po ri ra iz me đu ak ti vi ra ju ćih pa rat hor mo­ na re cep to ra i ade ni lat­ci kla ze, pri če mu se stva­ ra cAMP, dok pro tein Gi to či ni s re cep to ri ma ko ji ima ju in hi bi tor no dej stvo na ovaj pro ces [6].

U za vi sno sti od me sta pre ki da u se kven ci ji pre­ no sa in for ma ci je ko ju ša qe pa rat hor mon, oso be obo­ le le od PHP mo gu se svr sta ti u ne ko li ko gru pa. U ovom ra du pri ka zan je pro la zni PHP ko ji se is po­ qio hi po kal ce mič nim kon vul zi ja ma u tzv. ka snom pe ri o du no vo ro đen če ta.

PRIKAZ BOLESNIKA

Mu ško no vo ro đen če uz ra sta od 17 da na pri mqe no je u Uni ver zi tet sku deč ju kli ni ku u Be o gra du mar ta 2005. go di ne zbog kon vul zi ja. Pr vi na pad se ja vio dva da na pre pri je ma u bol ni cu, a na dan pri je ma bi lo ih je pet. Na pa di su bi li ge ne ra li zo va ni, vi še le vo­ stra ni i po na vqa li su se na de set mi nu ta. No vo ro­ đen če je ro đe no u ter mi nu kao pe to de te iz pe te trud­ no će, sa te le snom ma som od 3.350 gra ma, du ži nom od 52 cen ti me tra i Ap gar sko rom 9/10. Maj ka ga je do ji la, a po ro dič na anam ne za bi la je bez oso be no sti.

Na pri je mu u bol ni cu no vo ro đen če je bi lo sve sno, raz dra žqi vo, ble do ru ži ča ste bo je ko že, eutro fič­ no (te le sna te ži na 3.980 gra ma), eup no ič no, nor mal­ nog to nu sa, bez zna ko va di smor fi je i mal for ma ci ja ske le ta; ni je se oda vao uti sak da je te že bo le sno. Rad sr ca rit mi čan, to no vi ja sni, si stol ni šum 3/6 u pre­ kor di ju mu sa p. max. u III-IV me đu re bar nom pro sto ru le vo; fre kven ci ja ra da sr ca 116 ot ku ca ja u mi nu ti; na laz na plu ći ma nor ma lan; je tra pal pa bil na za je dan i po cen ti me tar is pod de snog re bar nog lu ka, sle zi na za po la cen ti me tra is pod le vog re bar nog lu ka.

567 SRPSKI ARHIV ZA CELOKUPNO LEKARSTVO

bi li u gra ni ca ma nor ma le. Me ta bo li ti vi ta mi na D ni su mo gli bi ti od re đe ni usled teh nič kih raz lo ga. Eho kar di o graf skim pre gle dom je ot kri ven ASD – ma­ lo ošte će we u fo si ova lis. Elek tro en ce fa lo gram je po ka zao dis kret nu asi me tri ju ak tiv no sti na ra čun le ve he mis fe re. Na ul tra zvuč nom pre gle du cen tral­ nog ner vnog si ste ma i ab do me na ni su uoče na ni ka­ kva ošte će wa.

Kod maj ke su za be le že ne nor mal ne vred no sti kal­ ci ju ma i fos fo ra u se ru mu; ima la je kra ću tre ću i če­ tvr tu me ta kar pal nu kost.

Na osno vu na la za vi so ke vred no sti pa rat hor mo na u vre me tzv. po zne hi po kal ce mi je i hi per fos fa te mi­ je, po sta vqe na je di jag no za pse u do hi po pa ra ti re o i di­ zma. Kal ci jum je naj pre ko ri go van de se to pro cent nim kal ci jum­glu ko na tom i.v. u do zi od 12 ml dnev no (108 mg ili 2,8 mmol Ca++/24 h). Pri po ku ša ju sma we wa do ze do la zi lo je do pa da kal ce mi je, te je uve den al fa­ kal ci diol u do zi od 0,25 μg na dan; le če we de te ta je na sta vqe no oral nom pri me nom kal ci jum­glu ko na ta, a po tom kal ci jum­kar bo na ta (pr vo te ra pij ska do za od 50 mg/kg na dan, a po tom mi ni mal na do za od 25 mg/kg dnev no). Ne de qu da na po uvo đe wu al fa kal ci di o la u le če we vred no sti kal ci ju ma i fos fo ra su se nor ma­ li zo va le i odr ža va le u gra ni ci nor ma le pri li kom sma we wa do ze oral no pri me wi va nog kal ci ju ma. Na­ red na če ti ri me se ca de te je pri ma lo pre pi sa nu te­ ra pi ju i kon vul zi ja ni je bi lo. Vred no sti kal ci ju ma, fos fo ra i pa rat hor mo na u se ru mu bi le su u gra ni­ ci nor ma le, te je le če we ob u sta vqe no. To kom na red­ nih šest me se ci nad gle da wa de te ta bez te ra pi je uo­ čen je do bar na pre dak na pri rod noj is hra ni, uz do­ da tak jed ne ka pi ho le kal ci fe ro la dnev no (pri bli­ žno 600 IU).

DISKUSIJA

Pse u do hi po pa ra ti re o i di zam (PHP) se mo že raz­ vr sta ti na dva glav na ti pa – I i II. Tip I se od li ku je ve o ma ma lim po ve ća wem ne fro ge nog urin skog cAMP po sle pri me ne in tra ven ske in fu zi je pa rat hor mo­ na u po re đe wu sa zdra vim oso ba ma [1]. Bo le sni ci sa PHP tip I do dat no se mo gu svr sta ti u gru pe sa PHP tip Ia i Ib.

U gru pi bo le sni ka sa PHP tip Ia kod ve ći ne obo­ le lih ošte će we je na ni vou de fi ci jen ci je pro te i­ na ko ji ve zu je nu kle o tid gu a ni na (Gs), dok je kod vr­ lo ma log bro ja bo le sni ka s istim fe no tip skim svoj­ stvima ni vo pro te i na nor ma lan. Po sto je raz li či­ te mu ta ci je u ge nu ko ji ko di ra Gs-α su bje di ni cu, a do sa da je pre po zna to ne ko li ko po ro di ca s ovim ob li­ kom obo qe wa [3]. Mu tant ni gen je lo ka li zo van na du­ gom kra ku hro mo zo ma 20 (q13) i na sle đu je se auto zom­ no do mi nat no. Kod ovih bo le sni ka se mo že ot kri ti i re zi sten ci ja na de lo va we raz li či tih dru gih hor­ mo na či ja je ak tiv nost po sre do va na sti mu la ci jom ak­ tiv no sti ade nil ne ci kla ze [4]. Kod ne kih bo le sni­

ka raz vi ja se hi po ti re o i di zam. Fe no tip ske od li ke su ti pič ne (Ol braj to va na sled na oste o di stro fi ja – AHO fe no tip) i obič no se pre po zna ju kod de ce sta­ ri je od tri go di ne [1]. Do mi ni ra ju ni zak rast, okru­ glo li ce, kra tak vrat, go ja znost, eks tra o se al ne kal­ ci fi ka ci je, na ro či to u ba zal nim gan gli ja ma mo zga i pot ko žno u pre de lu ve li kih zglo bo va, na laz krat­ ke tre će i če tvr te me ta kar pal ne i me ta tar zal ne ko­ sti. Bla ga ili ume re na men tal na re tar da ci ja je če sta, kao i po re me ćaj ču la mi ri sa [6]. Kon vul zi je se be le­ že kod dve tre ći ne bo le sni ka. Na laz kr vi po ka zu je sma wen ni vo kal ci ju ma, ali po vi šen ni vo fos fa ta. Kon cen tra ci ja pa rat hor mo na u pla zmi je po ve ća na kod svih bo le sni ka s hi po kal ce mi jom.

Me đu ro đa ci ma obo le lih čla no va po ro di ce po sto­ je i oso be s iden tič nim mor fo lo škim fe no ti pom, ali bez isto vre me ne i ja sne hor mon ske re zi sten ci­ je. Ovaj ob lik se na zi va pse u dop se u do hi po pa ra ti re­ o i di zam (PPHP) i kod we ga su kon cen tra ci je kal ci­ ju ma i fos fo ra u kr vi nor mal ne. Po što ne do sta tak pro te i na Gs mo že da se ot kri je ne sa mo kod čla no va po ro di ce oso ba obo le lih od PHP, već i kod čla no­ va po ro di ca oso ba obo le lih od (PPHP), pret po sta­ vqa se da su mor fo lo ške oso bi ne kod bo le sni ka pod kon tro lom dru gih ge na [4].

U PHP tip Ib po sto ji izo lo va na re zi sten ci ja sa­ mo na de lo va we pa rat hor mo na. Ošte će we mo le ku la je lo ka li zo va no prok si mal no od me sta sin te ze cAMP. Iz o sta nak tran sduk ci je spe ci fič nog sig na la pre ko spe ci fič nih re cep to ra za pa rat hor mon mo že da na­ sta ne ili usled wi ho vog iz o stan ka ili ka da su oni blo ki ra ni ne kim dru gim pro te i nom iz gru pe G ko ji se raz li ku je od pro te i na Gs. Obo qe we se ja vqa i kao spo ra dič no i kao na sled no, a ta čan na čin na sle đi va­ wa još ni je po znat [4]. Kod bo le sni ka s ovim ob li kom sin dro ma ne po sto ji fe no tip ti pi čan za AHO.

PHP tip II je re dak po re me ćaj ko ji se od li ku je nor­ mal nim po ve ća wem urin skog cAMP po sle sti mu la ci­ je pa rat hor mo nom pri me we nim u ob li ku in fu zi je, ali sa iz o stan kom ili sub nor mal nim fosfaturič­ nim od go vo rom. Ak tiv nost pro te i na Gs je nor mal na, a ve ći na bo le sni ka ne ma AHO fe no tip, ni ti mul ti­ plu hor mon sku re zi sten ci ju [2].

Re zi sten ci ja ciq nih tki va pre ma dej stvu pa rat­ hor mo na mo že bi ti traj na ili pro la zna. Po zna to je da pro la zna re zi sten ci ja mo že na sta ti kao po sle di­ ca ne do stat ka mag ne zi ju ma ili usled in ter fe ren ci­ je pa rat hor mo na s or gan skim ki se li na ma kod uro đe­ nih gre ša ka u wi ho vom me ta bo li zmu, što ni je za be­ le že no kod no vo ro đen če ta u ovom pri ka zu. Pre ci zna i de fi ni tiv na mo le ku lar na osno va ovih po re me ća ja, me đu tim, još ni je po zna ta.

568

SRPSKI ARHIV ZA CELOKUPNO LEKARSTVO

cen tra ci je kal ci ju ma pri me wu je se je dan od ak tiv nih me ta bo li ta vi ta mi na D, kao što je al fa kal ci diol (u do zi 0,25­0,5 μg na dan), uz pe ro ral nu na dok na du kal­ ci ju ma u do zi 50­75 mg/kg na dan [6].

No vo ro đen če ko je je opi sa no ima lo je pro la zan ob­ lik re la tiv ne re zi sten ci je na pa rat hor mon, ko ji bi­ o he mij ski pod se ća na PHP (hi po kal ce mi ja i ve li­ ka kon cen tra ci ja pa rat hor mo na u vre me hi po kal ce­ mi je). Kod maj ke je uoče na krat ka tre ća i če tvr ta me­ ta kar pal na kost, ali je ni vo kal ci ju ma u se ru mu bio nor ma lan (he te ro ge na gru pa PHP?). Uzro ci ka sne hi­ po kal ce mi je kod no vo ro đen če ta, kao što su hi po kal­ ce mi ja iza zva na fos fa ti ma (vi sok sa dr žaj fos fa ta u kra vqem mle ku ili po je di nim for mu la ma adap ti ra­ nog mle ka), in te sti nal na ma lap sorp ci ja kal ci ju ma, hi po mag ne zi je mi ja i hi per kal ce mi ja kod maj ke, is­ kqu če ni su [6]. Hi po pa ra ti re o i di zam, ko ji je če šći od PHP u no vo ro đe nač kom pe ri o du, ta ko đe se ma ni­ fe stu je hi po kal ce mi jom i hi per fos fa te mi jom, ali ve o ma ni skim ni vo om pa rat hor mo na [1].

Vi so ke vred no sti pa rat hor mo na u vre me hi po kal­ ce mi je, a po tom odr ža va we kal ce mi je u gra ni ci nor­ ma le za hva qu ju ći pri me ni al fa kal ci di o lai kal ci­ ju ma oral no uka zi va li su na PHP kod na šeg bo le sni­ ka. Po sle če ti ri me se ca, uz po ste pe no sma we we do­ ze pe ro ral nog kal ci ju ma, le če we je ob u sta vqe no. Na­ red ni pe riod od šest me se ci bez te ra pi je, uz odr­ ža va we ni voa kal ci ju ma i pa rat hor mo na u nor ma­ li, bio je kqu čan za po sta vqa we de fi ni tiv ne di jag­ no ze pro la znog PHP. Pred vi đa se nad gle da we da qeg na pre do va wa de te ta kroz de tiw stvo, we gov rast, men­

tal no na pre do va we, kao i kre ta we ni voa kal ci ju ma u se ru mu.

Pro la zni PHP kod no vo ro đen če ta je opi san u li­ te ra tu ri i naj če šće se ma ni fe stu je ka snom hi po kal­ ce mi jom [1, 5, 7]. U vre me po sta vqa wa di jag no ze PHP, kod no vo ro đen če ta ni šta ni je uka zi va lo na to da li je reč o traj nom ili pro la znom ob li ku ovog sin dro­ ma. Ve o ma ma li broj ovih bo le sni ka ima pro la zan ob lik PHP, ko ji će se po tvr di ti u pe ri o du odoj če ta uko li ko se uz po ste pe no sma we we do ze i na kra ju uki­ da we te ra pi je vred no sti kal ci ju ma i pa rat hor mo na u se ru mu odr ža va ju u gra ni ca ma nor ma le.

LITERATURA

1. Sajitha S, Krishnamoorthy PN, Shenoy UV. Pseudo hypo para­ thyroid ism in newborn­a rare presentation. Indian Pediatrics 2003; 40:47­9.

2. Zdravković D. Pseudohipoparatireodizam. Klinička pedijatrijska endokrinologija, Beograd: Zavod za udžbenike i nastavna sredst­ va; 2001. p.532.

3. Stojanov Lj, Zdravković D, Banićević M, Djordjević M, Milenković T. Hipoparatireodizam i pseudohipoparatireodizam. Acta Medica Pediatrica 1998; 2:817.

4. Arskog D, Harisson H. Disorders of calcium, phosphate, PTH and vitamin D. In: Kappy MS, Blizzard RM, Migeon CJ, editors. Wilkins: The Diagnosis and Treatment of Endocrine Disorders in Childhood and aAdolescence. Springfield: C. Tomas Pub; 1994. p.1027­92. 5. Minagawa M, Yasuda T, Kobayashi Y, Niimi H. Transient pseu­

dohypoparathyroidism of the neonate. Eur J Endocrinol 1995; 133(2):151­5.

6. Perheentupa J. Hypoparathyroidism and mineral homeostasis. In: Lifshitz F, editor. Pediatric Endocrinology. 3rd _{ed. New York: Marcel}

Dekker; 1996. p.433­471.

7. Manzar S. Transient pseudohypoparathyroidism and neonatal sei­ zure. J Trop Pediatr 2001; 47(2):113­4.

INTRODUCTION Pseudohypoparathyroidism (PHP) is a het-erogeneous group of diseases characterized by end organ unresponsiveness to parathormone (PTH), due to receptor or postreceptor defects. The characteristic biochemical dis-turbances include hypocalcaemia, hyperphosphataemia and high serum parathormone levels.

CASE OUTLINE We present a 17-day old male baby who was brought to our hospital because of seizures. He was found to have hypocalcaemia, hyperphosphataemia and an elevated serum level of parathyroid hormone. The diagnosis of PHP was based on the elevated serum level of PTH during hypocalcae-mia and persistence of normocalcaehypocalcae-mia after administering alphacalcidiol with oral calcium. After 4 months of therapy, with tapering of the oral calcium doses, the treatment was dis-continued. During the following six months without therapy, the infant did not have seizures and the serum levels of calci-um and phosphorus were normal, so we established the final

diagnosis of transient neonatal pseudohypoparathyroidism. CONCLUSION At the time when the newborn was diagnosed to have PHP, there was no indication whether it was of a per-manent or transient form. A considerably lower number of patients have a transitory form of PHP, which is then con-firmed in the infant period by a gradual reduction and with-drawal of therapy, with sustaining serum calcium and PTH within normal limits.

Key words: hypocalcaemia; serum parathyroid hormone; newborn

Maja JEŠIĆ

Paunova 73, 11000 Beograd Tel.: 011 2666 852

E-mail: [email protected]

TRANSIENT NEONATAL PSEUDOHYPOPARATHYROIDISM

Maja D. JEŠIĆ1_{, Miloš M. JEŠIĆ}1_{, Silvija SAJIĆ}1_{, Svjetlana MAGLAJLIĆ}1_{, Mirjana TOMANOVIĆ}2_{, Svetislav NECIĆ}2

1_{University Children’s Hospital, Belgrade;} 2_{”Dr Tomanović” Specialist Office, Belgrade}