SÍNDROMES MIELODISPLÁSTICAS panorama atual. Silvia M. M. Magalhães 2011

(1)

SÍNDROMES

MIELODISPLÁSTICAS

panorama atual

Silvia M. M. Magalhães

2011

(2)

Grupo de doenças clonais da stem cell hematopoética

• displasia em uma ou mais

linhagens

• hematopoese ineficaz

• citopenias

(3)

(4)

EPIDEMIOLOGIA

Epidemiology, natural history and practice patterns of patients

with myelodysplastic syndromes in 2010

(5)

(6)

Incidência

4,15/100.000 habitantes

Idade mediana H: 71 anos

M: 75 anos

Neukirchen J et al Leuk Res 2011 Jun [Epub ahead of print] n= 216 1996-2005 FAB: AR WHO: CRDM SEER – EUA : 3,4

(7)

H

1998

H

2003

M

1998

M

2003

Idade

(mediana)

75

69

76

78 FAB

AR

48%

71%

43%

60%

WHO

RCDM

35%

58%

31%

52%

(8)

H

1998

H

2003

M

1998

M

2003

Brasil

2010

Idade

(mediana)

75

69

76

78 64,8

FAB

AR

48%

71%

43%

60%

56,7%

WHO

RCDM

35%

58%

31%

52%

40,6%

(9)

(10)

citopenia (s)

anormalidade (s)

morfológica (s) da medula

DIAGNÓSTICO

DIFERENCIAL

•ADC •doenças auto-imunes •doenças infecciosas •anemia megaloblástica

•exposição a agentes tóxicos •exposição a medicamentos

FASE MAIS PRECOCE DA DOENÇA

SÍNDROME

MIELODISPLÁSTICA

citopenia inexplicada (>6m) displasia significante (10%)

(11)

MORFOLOGIA

>10%



Uma linhagem

(12)

Implications of discrepancy in morphological diagnosis of

myelodysplastic syndrome between referral and tertiary care centers

Naqvi K et al Blood. 2011 Aug 25. [Epub ahead of print]

MDACC

N= 915

discordância à análise morfológica: 109 (12%)

• maior risco FAB: 73 (67%)

(13)

BIÓPSIA ÓSSEA

(14)

(15)

SMD-F : achados histológicos típicos

hipercelularidade (A), displasia megacariocítica (B), fibrose medular (C),

clusters de células CD34+ (D)

(16)

Clinical relevance of bone marrow fibrosis and CD34+cell

clusters in primary myelodysplastic syndromes

Della Porta MG et al. J Clin Oncol 2009; 27: 754.

FIBROSE: 17%

associação com:

•displasia multilinhagem

•elevada necessidade transfusional

•citogenética desfavorável

Análise retrospectiva de 301 casos

(17)

Allogeneic stem cell transplantation for myelodysplastic

syndromes with bone marrow fibrosis.

Kroger N et al. Haematologica 2011; 96: 291.

•Melhor tempo para transplante?

•Melhor modalidade de transplante?

•Melhor regime de condicionamento?

citoredução? hipometilante?

n=721

Fibrose medular severa

•fator de risco independente para menor sobrevida pós-transplante:

SLD aos 3 anos - 18%

•Implicações na decisão terapêutica

European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT).

(18)

Pacientes jovens com IPSS baixo risco e Int-I, que apresentam:

• displasia multilinhagem

• dependência transfusional

• fibrose medular moderada a severa

devem ser considerados mais precocemente candidatos para TMO

Myelodysplastic syndromes with bone marrow fibrosis

Della Porta MG et al. Haematologica 2011; 96: 180.

•maior risco de

progressão

leucêmica

•menor sobrevida

2011

(19)

(20)

Proposal of a new comprehensive cytogenetic scoring

system for primary MDS

Schanz J et al EHA 2010. Abstract 535

German-Austrian (GA), the International Risk analysis workshop (IMRAW), the Spanish Cytogenetics working group (GCECGH) and the International

Cytogenetics Working Group of the MDS Foundation (ICWG).

2901 patients

treated exclusively with supportive care

OS and AML-t in distinct cytogenetic abnormalities was only calculated

when the abnormality occurred as an isolated aberration

(21)

Very good

n=80

Good

n=1844

Intermediate

n=578

Poor

n=101

Very poor

n=196 del(11q) -Y Normal der (1;7), del(5q), del(12p), del(20q), double incl. del(5q)) -7/7q- +8 i(17q) +19 +21 any other single any other double independent clones der(3)(q21)/der (3)(q26) double incl. -7/7q-complex 3 abnormalities complex >3 abnormalities

MEDIAN SURVIVAL (months)

60,8

48,5

24

14 5,7

Cariótipo IPSS

•

Bom: Normal, -5q, -Y, -20q

•

Intermediário: outras

•

Mau: -7/7q-, complexo (>3 anormalidades)

(22)

Cooperative study to assess prognostic factors for OS (n= 541)

The number of chromosomal abnormalities defined

two risk categories for OS

(p<0.001)

• del(5q) and del(5q)+1: median survival time of 58.0 m

• del(5q)+

≥ 2 abnormalities: median survival time of 6.8 m

Mallo M et al Leukemia 2011, Jan; 25: 110.

Impact of adjunct cytogenetic abnormalities for prognostic

stratification in patients with MDS and del(5q)

(23)

patients with MDS with del(5q) and +8 as independent clone had a significantly longer time to AML progression than those with clonal evolution and +8 developing within the del(5q) clone

(24)

sideroblastos em anel

alteração citogenética

(25)

Medula hipocelular?

Fibrose medular?

(26)

CITOMETRIA DE

FLUXO

(27)

Standardization of flow cytometry in myelodysplastic syndromes:

report from the first European LeukemiaNet working conference on

flow cytometry in myelodysplastic syndromes.

Van de Loosdrecht AA et al Haematologica 2009;94:1124.

18 instituições

•padronização coleta, manuseio e processamento

•combinações mínimas de anticorpos para identificação de imunofenótipos aberrantes

•número anormal de células CD34(+)

•expressão aberrante de marcadores em mieloblastos, células mielóides em diferenciação, monócitos e precursores eritróides

•expressão de marcadores de infidelidade de linhagem.

Boa correlação com morfologia, classificação e escores prognósticos

Validação prospectiva necessária

(28)

•Nenhum parametro imunofenotípico isolado discrimina SMD de outras condições

•Não há consenso sobre quais parametros diagnósticos são mais apropriados •Dificuldades na avaliação da linhagem eritróide

•Papel nos casos de análise morfológica e citogenética duvidosas •Papel nos casos de medula hipocelular ou fibrótica

•Marcadores intracelulares de diferenciação nuclear mielóide •Agrega informações relevantes ao diagnóstico e prognóstico •Padronização e reprodutibilidade necessárias

(29)

(30)

Unraveling the molecular pathophysiology of

myelodysplastic syndromes

Bejar R et al J Clin Oncol 2011; 29: 504.

•mutações em genes individuais

•alterações focais não reveladas pela citogenética convencional

•padrões aberrantes de regulação epigenética da expressão gênica

Heterogeneidade da apresentação clínica

Valor prognóstico

(31)

“Triple negative patients”

25% de todos os casos de SMD

•Citogenética

•Ensaio para polimorfismo de nucleotídeo único (SNP)

•Perfil molecular

Pacientes mais responsivos aos tratamentos baseados

em inibidores de metiltransferases

(32)

Clinical effect of point mutations in myelodysplastic

syndromes

Bejar RE et al N Eng J Med 2011 June; 364: 2496

439 pacientes

Objetivos:

perfil de mutações e associação com variáveis

clínicas, citopenias, percentual de blastos e sobrevida global

Resultados:

•51% dos pacientes apresentaram pelo menos uma mutação

•mutações somáticas em 18 genes, incluindo dois não

anteriormente relatados em associação com SMD: ETV6 e GNAS.

•cinco genes demonstraram significado prognóstico independente

(33)

LOCUS GENE MUTATION AFFECTED PATHWAYS

7q36 EZH2 UPD, deletion, mutation epigenetic modification

12p13 TEL/ETV6 translocation/deletion signal transduction

17p13 TP53 deletion, mutation signal transduction

21q22 AML1/ RUNX1 translocation/ mutation myeloid differentiation

(34)

microRNA: regulação da expressão gênica em diversos processos celulares:

proliferação, diferenciação e morte celular

Rhyasen GW et al Leukemia 2011 Aug [Epub ahead of print]

(35)

WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and

Lymphoid Tissues, Fourth Edition

Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri AS, Stein H, Thiele J,

Vardiman JW.

(36)

ESTRATIFICAÇÃO DE

RISCO

(37)

VARIÁVEIS

0

0.5

1.0

1.5

2.0 % de blastos MO

<5

5-10

11-20 21-30

Cariótipo

Bom

Int

Mau

Citopenias

0/1

2/3

Risco Score Baixo 0 Int 1 0.5-1.0 Int 2 1.5-2.0 Alto > 2.5 Cariótipo

• Bom: Normal, -5q, -Y, -20q

• Intermediário: outras

• Mau: -7, complexo (>3 anormalidades)

International Prognostic Score System

Greenberg P et al Blood 1997; 89: 2079.

Hb < 10 g/dL neutrófilos < 1.800/mm3

plaquetas < 100.000/mm3

(38)

IPSS

Críticas

• uso ao diagnóstico: modelo não dinâmico

• em pacientes não tratados

• inclusão de pacientes com 20 a 30% de blastos

• não considera displasia em múltiplas linhagens

(39)

Grupos de risco

: muito baixo risco (0 ponto), baixo risco (1 ponto),

risco intermediário (2 pontos), alto risco (3 -4 pontos), muito alto risco

(5-6 pontos)

(40)

Kantarjian H et al. Cancer 2008; 113:1351. •S MD s ec undár ia •S MD pr ev iament e tr at ada •LMMC •model o di nâmi c o •i ndependent e de t rat amen to pr év io

2008

(41)

Kantarjian H et al. Cancer 2008; 113:1351.

(42)

Cazzola M et al Hematol Oncol Clin N Am 2010 Apr; 24: 459

(43)

Risk stratification based on both disease and extra-hematologic

comorbidities in patients with myelodysplastic syndromes

Della Porta MG et al Haematologica 2011 Mar; 96: 441.

High prevalence of comorbidities: 54%

(44)

Risk stratification based on both disease and extra-hematologic

comorbidities in patients with myelodysplastic syndromes

>

(45)

Impacto significativo na sobrevida global e morte não

relacionada à leucemia

SG

MNRL

(46)

CONCLUSION

The independent prognostic impact of poor-risk cytogenetics on

overall survival is equivalent to the impact of high blast counts.

Coalesced multicentric analysis of 2,351 patients with myelodysplastic

syndromes indicates an underestimation of poor-risk cytogenetics of

MDS in the international prognostic scoring system.

Schanz J et al J Clin Oncol 2011 May; 29: 1963

AIMS: investigate the prognostic impact of cytogenetic subgroups

compared with that of bone marrow blast count in a large, multicentric,

international patient cohort

N= 2351 patients

(47)

Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R), developed by

the International Prognostic Working Group for Prognosis in MDS (IWG-PM)

11th_{International Symposium on MDS, Edinburgh, UK, May 2011}

#A-348-0000-00274

Peter Greenberg, Heinz Tuechler, Julie Schanz, Francesco Sole, John M Bennett, Guillermo Garcia-Manero, Alessandro Levis, Luca Malcovati, Mario Cazzola, Guillermo Sanz, Jaroslav Cermak, Christa Fonatsch, Michelle Le Beau, Marilyn Slovak, Otto Krieger, Michael Luebbert, Silvia Magalhaes, Yasushi Miyazaki,

Michael Pfeilstoecker, Mikkael Sekeres, Jaroslaw Maciejewski, Reinhard Stauder, Sudhir Tauro, Arjan van de Loosdrecht, Ulrich Germing, Pierre Fenaux, Detlef Haase

(48)

2011

•marrow cytogenetics, marrow blast % and cytopenias

remained the basis of the new system

•5 rather than 3 cytogenetic subgroups with specific

classification of a number of less common cytogenetic

subsets and alteration of others

(49)

1 Very Low 2 Low 3 Intermediate 4 High 5 Very High

Survival, median, years 6.8 4.3 2.3 1.5 0.9

Development of AML Transf’n, median, years

NR NR 15.7 4.8 2.6

(50)

Age and performance status (for survival)

Serum ferritin and marrow fibrosis for both survival and

AML transformation were significant additive features.

(51)

Grupos de risco

: muito baixo risco (0 ponto), baixo risco (1 ponto),

risco intermediário (2 pontos), alto risco (3 -4 pontos), muito alto risco

(5-6 pontos)

Anemia

severa

Malcovati L et al Haematologica. 2011 Jun 9. [Epub ahead of print]

Homens: < 9 g/dL

Mulheres: < 8 g/dL

(52)

FAB

1982

IPSS

1997

OMS

1999

WPSS

2005

OMS

2008

MDS-CI

2010 2004 2006

MDACC

R-IPSS

2011

R-WPSS

SMD em 2011

(53)

(54)

A prognostic score for patients with lower risk

myelodysplastic syndrome

Garcia-Manero G et al Leukemia 2008; 22:538

Características associadas a pior sobrevida global:

• idade avançada

(

≥ 60 anos)

•plaquetopenia

(< 50.000/mm

3

_{ou entre 50 e 200.000/mm}

3

₎

• anemia

(<10g/dL)

•percentual de blastos

(

≥ 4%)

•citogenética de alto risco

•ferritina

(p=0,007)

•beta-2 microglobulina

(p<0,001)

Categoria I: 80,3m

Categoria II: 26,6m

Categoria III: 14,2m

(55)

(56)

The lower risk MDS patient at risk of rapid progression

Mittelman M et al Leuk Res 2010; 34: 1551.

Fatores demográficos, clínicos, laboratoriais, biológicos

(celulares e moleculares) preditivos de mau prognóstico

(evolução rápida e desfavorável)

•Idade •Sexo masculino •PS •Comorbidades •Severidade citopenias •Dependência transfusional •Ferritina •LDH •Fibrose medular •Número de CD34+ •Displasia multilinhagem

•Alterações cromossômicas complexas •Certos imunofenótipos

•Instabilidade cromossômica •Encurtamento telômero •Hipermetilação

•Ausência de mutação TET2 •Padrões de expressão gênica

(57)

(58)

Management of lower-risk myelodysplastic

syndromes: the art and evidence.

Komrokji RS et al. Curr Hematol Malig Rep 2011 Jun;6:145

.

(59)

Leukemia. 2011 Sep 9. [Epub ahead of print]

(60)

UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ

Hospital Universitário Walter Cantídio Serviço de Hematologia