Avaliação das complicações neurológicas do diabetes mellitus secundario à pancreatite crônica

UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA

FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA

Fundada em 18 de Fevereiro de 1808

Monografia

Avaliação das complicações neurológicas do

diabetes mellitus secundário à pancreatite

crônica

Luís Fernando Weber de Oliveira

UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA

FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA

Fundada em 18 de Fevereiro de 1808

Monografia

Avaliação das complicações neurológicas do

diabetes mellitus secundário à pancreatite

crônica

Luís Fernando Weber de Oliveira

Professor-orientador: Jorge Carvalho Guedes

Monografia de conclusão do componente

curricular MED-B60, do currículo médico da

Faculdade de Medicina da Bahia (FMB) da

Universidade Federal da Bahia (UFBA),

apresentada ao Colegiado do Curso de

Graduação em Medicina da FMB-UFBA.

Monografia

Complicações neurológicas do diabetes secundário

à pancreatite crônica.

Luís Fernando Weber de Oliveira

Professor-orientador: Jorge Carvalho Guedes

COMISSÃO REVISORA

MEMBROS TITULARES



Jorge Carvalho Guedes (Presidente), Professor da FMB-UFBA.



Cícero Fidelis, Professor da FMB-UFBA.



Margarida Brito, Professora da FMB-UFBA.

TERMO DE REGISTRO ACADÊMICO: Monografia aprovada

pela Comissão, e julgada apta à apresentação pública no III

Seminário Estudantil de Pesquisa da Faculdade de Medicina da

Bahia/UFBA, com posterior homologação do registro final do

conceito (apto), pela coordenação do Núcleo de Formação Científica.

Chefia do Departamento de Medicina da FMB-UFBA.

AGRADECIMENTOS

 Ao Dr. Jorge de Carvalho Guedes, pela disposição, disponibilidade e dedicação em orientar e ensinar o necessário para a produção de um trabalho científico.

 A minha família por sempre me apoiar em todas as etapas de minha vida.

 À Faculdade de Medicina da Bahia, da Universidade Federal da Bahia, por me proporcionar grandes experiências durante minha formação.

 Aos colegas de turma Augusto Conti e Vitor Bohana, por me ajudarem com em etapas importantes desse trabalho, e a todos os meus amigos, pelo apoio e presença constantes.

ÍNDICE

IV. MATERIAIS E MÉTODOS 13

V. RESULTADOS 14 VI. DISCUSSÃO 15 VII. CONCLUSÃO 21 VIII. SUMMARY 22 IX. REFERÊNCIAS 23 X. ANEXOS 25

ANEXO I: Parecer do Comitê de Ética em pesquisa (CEP) pag. 1 25 ANEXO I: Parecer do Comitê de Ética em pesquisa (CEP) pag. 2 26

ANEXO II: Ficha de atendimento dos pacientes 27

ÍNDICE DE GRÁFICOS

Gráfico I. Comparação das prevalências de DPN no estudo e na literatura 17 Gráfico II. Comparação das prevalências de CAN no estudo e na literatura 18 Gráfico III. Comparação das prevalências de gastroparesia e disfunção erétil 19 no estudo e na literatura

Gráfico IV. Comparação das prevalências de disfunção vesical no estudo e 20 na literatura

ABREVIAÇÕES

CP Pancreatite crônica / (Chronic pancreatitis)

DM Diabetes mellitus

DPN Polineuropatia diabética / (Diabetic polyneuropathy) AGES Produtos finais da glicação avançada / (Advanced glycation end products) NCS Estudo de condução / (Nervous conduction studies) CAN Neuropatia autonômica cardíaca / (Cardiac autonomic neuropathy)

GI Gastrointestinal

IMC Índice de massa corpórea

SENAD Secretaria Nacional Antidrogas

UNIFESP Universidade Federal do Estado de São Paulo

UFMG Universidade Federal de Minas Gerais

USP Universidade de São Paulo

UFBA Universidade Federal da Bahia

HUPES Hospital Universitário Professor Edgard Santos

I. RESUMO

“AVALIAÇÃO DAS COMPLICAÇÕES NEUROLÓGICAS DO DIABETES SECUNDÁRIO À PANCREATITE CRÔNICA”

Autor: Luís Fernando Weber de Oliveira Orientador: Jorge Carvalho Guedes

Faculdade de Medicina da Bahia – Universidade Federal da Bahia

Praça XV de Novembro, s/n – Largo do Terreiro de Jesus, CEP 40025-010, Salvador, Bahia, Brasil.

Introdução: O diabetes mellitus é uma desordem crônica caracterizada por um metabolismo prejudicado de glicose, com o desenvolvimento posterior de complicações vasculares e neurológicas. Dentre as complicações do diabetes a neuropatia é a mais comum. Após cerca de 15 anos de doença estima-se que 20 a 35% dos diabéticos desenvolverão neuropatia (Castiel & Coimbra Jr CE, 1999).

Objetivos: O presente estudo tem o objetivo de comparar as prevalências das

complicações neurológicas do diabetes secundário à pancreatite com as prevalências relatadas na literatura pra os diabetes tipos I e II.

Metodologia: O presente trabalho foi embasado em uma pesquisa no PUBMED sobre a

apresentação e o diagnóstico das formas de neuropatia diabética, bem como sua prevalência nos diabetes tipo I e II. Posteriormente houve uma avaliação clínica dos pacientes com diabetes pancreático no Ambulatório Magalhães Neto-HUPES e registro da prevalência das complicações neurológicas encontrada.

Resultados: Foi obtido um total de 18 pacientes, sendo 13 do sexo masculino e 5 do

sexo feminino. Todos pacientes estudados apresentaram valores de hemoglobina glicada superior a 6,5. Cerca de 55% dos pacientes (10) apresentaram o teste do monofilamento positivo para polineuropatia diabética e 33% (6) apresentaram hipotensão ortostática. Entre todos pacientes 77% (14) apresentaram queixas relacionadas a algum sintoma de neuropatia diabética. Desse total, 10 foram queixas atribuíveis a neuropatia sensitiva, 6 relacionadas a CAN, 5 a gastroparesia e 2 a cistopatia. Dos 13 homens, 10 (77%) queixaram-se de disfunção erétil.

Conclusão: As complicações neurológicas apresentadas no diabetes secundário à

pancreatite crônica apresentam, em geral, prevalências próximas às maiores relatadas na literatura para os diversos tipos de diabetes. No entanto, como o grupo estudado foi pequeno, estudos maiores e mais criteriosos necessitam ser realizados para avaliação precisa dessas complicações.

II. OBJETIVOS

O diabetes pancreático é uma doença complexa que cursa com disfunções endócrinas e exócrinas, o que prejudica de forma importante o controle da glicemia. Estados crônicos de hiperglicemia são os principais responsáveis pelas alterações fisiopatológicas que desencadeiam as complicações do diabetes, incluindo as

complicações neurológicas. Desta forma, o presente estudo tem o objetivo de avaliar a prevalência das complicações neurológicas do diabetes secundário à pancreatite, de acordo com os pacientes atendidos no Ambulatório de Gastro-Hepatologia Magalhães Neto-HUPES, além de possíveis relações entre essas complicações e os demais dados clínicos e laboratoriais coletados durante a pesquisa. Posteriormente comparar a

prevalência encontrada dessas complicações com a prevalência relatada na literatura pra os diabetes tipos I e II.

III. INTRODUÇÃO

O diabetes mellitus (DM) é uma desordem crônica caracterizada por um metabolismo prejudicado de glicose, com o desenvolvimento posterior de complicações vasculares e neurológicas, envolvendo distintos mecanismos patogenéticos que têm a hiperglicemia como denominador comum. Pode ser classificado em quatro subclasses: (a) o tipo 1, causado por destruição de células pancreáticas e deficiência de produção de insulina; (b) o tipo 2, caracterizado por resistência à insulina e deficiência relativa de produção de insulina, ocorrendo geralmente em pessoas com mais de 30 anos; (c) tipos associados a doenças ou síndromes específicas, como a pancreatite crônica (CP); (d) diabetes gestacional (Brasil, 2000).

O tipo 2 é uma das dez principais causas de morte no mundo. Sua incidência está aumentando, principalmente nos países em desenvolvimento, como consequência das mudanças nos padrões nutricionais, que levam, especialmente, ao aumento da prevalência do sobrepeso e da obesidade (Brasil, 2000). Por outro lado, diante da grande prevalência do diabetes tipo 2 e a sua importância epidemiológica para a saúde pública, poucos grupos de estudos tem se interessado em caracterizar outros tipos de diabetes como, por exemplo, o diabetes secundário a CP, notoriamente a pancreatite alcoólica.

A disfunção do pâncreas exócrino em pacientes com diabetes tem sido encontrada em até 50% dos indivíduos em observações históricas retrospectivas, em estudos com pequeno número de pacientes. Sendo assim, a incidência de diabetes causado pela doença do pâncreas exócrino parece estar sendo subestimada e pode incluir 8% ou mais da população geral dos pacientes diabéticos, diferentemente da baixa incidência de 0,5-1,15% relatada na literatura (Hardt, Brendel, Kloer, & Bretzel, 2008). Assim, é possível que alguns casos possam estar sendo mal diagnosticados e/ou incluídos de maneira equivocada entre as diferentes classes de diabetes.

O uso em doses nocivas de drogas lícitas é um problema social e está diretamente relacionado com o desenvolvimento de CP. Nos países em desenvolvimento, entre eles o Brasil, as bebidas alcoólicas são um dos principais fatores de doença e mortalidade, com seu impacto deletério sendo considerado entre 8% e

14,9% do total de problemas de saúde dessas nações (Meloni e Laranjeira, 2004; World Health Report, 2002). Num estudo de 2007 da Secretaria Nacional Antidrogas (SENAD) em parceria com a UNIFESP, foi realizado o I Levantamento Nacional sobre os Padrões de Consumo de Álcool na População Brasileira, no qual se constatou que 24% da população faz uso frequente mais de 1 vez por semana a diário de bebida alcoólica em concentrações prejudiciais a saúde (Felix, 2004).

Em um estudo caso-controle japonês, o alcoolismo crônico foi considerado um fator de risco independente, de modo que um consumo de > 100 g de álcool por dia proporcionou um risco 11 vezes maior de provocar CP que no grupo controle de não-bebedores (Jupp, Fine, & Johnson, 2010). Além disso, o tabagismo tem sido relatado como um fator adjuvante no estabelecimento da doença. Em outro estudo, a exposição ao tabaco foi associada com um diagnóstico precoce de CP alcoólica (em cinco anos) e a predisposição para o desenvolvimento de calcificação e diabetes (Maisonneuve et al., 2005).

No Brasil não há informações confiáveis sobre a incidência das doenças pancreáticas, especialmente no norte do país. Um estudo realizado pela UFMG e USP demonstrou que o álcool é a causa predominante de CP no Brasil, correspondendo a 85,4% e 93,6% dos casos, em Belo Horizonte e São Paulo respectivamente. Em Vitória, sudeste, em 65 pacientes estudados com CP, 54 eram etilistas. Salvador, nordeste, também mostrou uma predominância maciça do etilismo como etiologia da CP. Esse estudo revelou ainda que o início do hábito etílico ocorre muito cedo na vida, em torno de 19 anos em Belo Horizonte e São Paulo, e a ingestão de álcool é também muito alta, alcançando em média 396,6 g/dia de etanol em Belo horizonte e 295,3 g/dia em São Paulo. O consumo de álcool é maior que na Europa e nos Estados Unidos, e é provavelmente o mais alto no mundo para CP. O início precoce do etilismo a longa duração e a alta quantidade consumida são possíveis explicações para a precocidade do inicio dos sintomas em média aos 36,5 e 34,7 anos em Belo Horizonte e São Paulo respectivamente. Essas médias de idade são inferiores à encontrada para o início da doença na frança, de 38 anos. (Dani, Mott, Guarita, & Nogueira, 1990).

III.1 EPIDEMIOLOGIA

Dentre as complicações do diabetes a neuropatia é a mais comum. Após cerca de 15 anos de doença estima-se que 20 a 35% dos diabéticos desenvolverão neuropatia (Castiel & Coimbra Jr CE, 1999). Um grande estudo de coorte realizado nos Estados Unidos com 308 indivíduos identificou que 66% dos portadores diabetes tipo I tinham alguma forma de neuropatia; as frequências das variedades foram as seguintes: polineuropatia, 54%; síndrome do túnel do carpo, assintomática, 22%, e sintomática, 11%; neuropatia autonômica visceral, 7%, outras variedades, 3%. Já nos pacientes com DM tipo II, 59% apresentavam neuropatia; as porcentagens individuais foram 45%, 29%, 6%, 5%, e 3%. Sintomas de polineuropatia ocorreram apenas em 15% na DM tipo I e 13% na DM tipo II (Dyck et al., 1993). Em outros estudos da literatura essas prevalências variam entre 22,7% e 54% a depender dos métodos utilizados e do tipo de diabetes estudado (Tan, 2010).

Tais prevalências de complicações podem não traduzir a realidade dos pacientes com DM secundário à CP. A CP é uma doença que apresenta peculiaridades em sua fisiopatologia, em que além da diminuição dos níveis basais de insulina, há diminuição de outros hormônios como o glucagon, a somatostatina e VIP, bem como uma síndrome disabsortiva associada à função exócrina deficiente. São, portanto múltiplos os fatores conhecidos que podem estar interferindo no controle da glicose e assim, direta ou indiretamente nessas prevalências. A hiperglicemia em pacientes com CP está associada, por exemplo, com a área reduzida de células beta. No entanto, a área reduzida de células beta não prediz o desenvolvimento de diabetes, sugerindo que outros fatores são determinantes mais importantes de alterações no metabolismo da glicose em pacientes com CP (Schrader et al., 2010).

III.2 FISIOPATOLOGIA

A neuropatia diabética por muito tempo foi tratada como um conjunto de síndromes clínicas que afetam o sistema nervoso periférico, motor e autônomo, de forma isolada ou difusa, nos segmentos proximais ou distais, de forma aguda ou crônica, de caráter reversível ou irreversível (Castiel & Coimbra Jr CE, 1999). Porém, recentemente novas evidências têm demonstrado que esta entidade acomete conjuntamente o sistema nervoso central, levando a uma mudança na maneira como a doença é vista, sendo tratada agora como uma neuropatia que atinge o sistema nervoso

de uma maneira geral (Selvarajah, Wilkinson, Davies, Gandhi, & Tesfaye, 2011). A neuropatia diabética é uma complicação comum que afeta cerca de 50% dos indivíduos com diabetes tipo 1 e tipo 2 (Selvarajah et al., 2011). Tem uma apresentação heterogênea quanto aos seus sintomas, padrões de acometimento neurológico, curso, alterações patológicas e mecanismos que a provoca. Ela pode aparecer de duas maneiras: generalizada ou de maneira focal/multifocal atingindo plexos nervosos lombossacrais, torácicos ou cervicais. Pacientes com diabetes podem inclusive desenvolver poliradiculopatia inflamatória desmielinizante crônica. Estudos recentes apontam que a forma de apresentação generalizada, também conhecida como polineuropatia diabética (DPN), pode ainda ser dividida em dois grandes grupos, típica e atípica (Tesfaye et al., 2010).

A DPN típica é a forma mais comum e se trata de uma polineuropatia sensório-motora crônica, simétrica, que evolui de acordo com o tempo. Ela se desenvolve a partir de um estado prolongado de hiperglicemia associado a uma série de desarranjos metabólicos (aumento do fluxo de poliol, acúmulo de produtos finais da glicação avançada (AGEs), estresse oxidativo, alterações lipídicas, entre outras anormalidades) e alterações cardiovasculares. Alterações de micro vasos como as observadas na retinopatia e nefropatia parecem estar associadas à neuropatia diabética, porém acredita-se que o principal fator para o deacredita-senvolvimento dessa complicação ainda acredita-seja um estado prolongado de hiperglicemia. Foi demonstrado que essa variedade de neuropatia pode ter sua apresentação estabilizada ou até mesmo melhorada por um controle glicêmico rigoroso. Essa forma de neuropatia é estatisticamente associada à retinopatia e a nefropatia, sendo comum também o desenvolvimento de disfunção autonômica e dor neuropatia em seu curso (Tesfaye et al., 2010).

A DNP típica é uma polineuropatia sensório-motora simétrica, dependente do tempo, atribuível a alterações metabólicas e microvasculares resultantes de uma exposição crônica à hiperglicemia e co-variáveis de risco cardiovascular. Uma anormalidade na condução nervosa, que costuma ser subclínica, é a primeira indicação objetiva e quantitativa dessa injúria (Selvarajah et al., 2011). Essa entidade clínica está associada a outras complicações do diabetes como a retinopatia e a nefropatia, a morbidade por dor crônica, perda de sensibilidade, úlceras, infecções e amputações dos pés, e também a uma maior mortalidade. Os dois principais fatores de risco para a

progressão dessa neuropatia são o tempo de instalação do diabetes e o controle metabólico que é feito pelo paciente. (Papanas & Ziegler, 2011) (Pinzur, 2011).

Estudos morfométricos caracterizaram a DPN típica por 1) perda distal de axônios, 2) redução na densidade de fibras mielinizadas, 3) áreas focais de desmielinização em preparação de fibras esmiuçadas (Selvarajah et al., 2011). Muitos mecanismos têm sido apontados para o desenvolvimento da DPN típica, mas nenhum deles teve aceitação completa. Há, no entanto, evidências que dão suporte a uma origem vascular e metabólica para este problema. Os estudos que sugerem uma causa vascular para a neuropatia apontam como principais achados fisiopatológicos a glicação avançada das paredes dos vasos arteriais, espessamento da membrana basal dos capilares endoneurais, degeneração de pericitos, hiperplasia e dilatação das células endoteliais, lesões isquêmicas multifocais de nervos proximais, aterosclerose de vasos epineurais, maior atividade de radicais livres de oxigênio, menor atividade endotelial de oxido nítrico, fechamento de capilares e hipóxia dos nervos (Selvarajah et al., 2011) (Pinzur, 2011). Já as investigações que sustentam causas metabólicas apresentam como mecanismos fisiopatológicos o acúmulo de sorbitol e deficiências de enzimas específicas. Altos níveis sanguíneos de glicose cronicamente associados à formação de AGEs poderiam ser os responsáveis pelas alterações observadas nas duas vertentes, formando uma ponte entre elas para explicar a fisiopatologia da DPN. AGEs são formados como resultado da ligação da glicose de maneira irreversível a várias proteínas, produzindo proteínas glicadas ou hemoglobinas glicosiladas que precipitam nas paredes das pequenas arteríolas e podendo gerar as alterações metabólicas e vasculares previamente citadas (Pinzur, 2011).

O estágio de doença microvascular tem sido relacionado tanto com a severidade clínica da neuropatia como com a perda de fibras nervosas. Estudos in vivo mostraram ainda que há arteriosclerose do vasa nervorum, shunts arteriovenosos dos vasos epineurais que desviam a nutrição sanguínea, redução do fluxo sanguíneo dos nervos e da tensão endoneural de oxigênio na DPN. Apesar dos vários estudos envolvendo nervos periféricos ainda não se sabe, porém, exatamente as diferenças fisiopatológicas que levam a um quadro de DPN dolorosa. Não há atualmente diferenças consistentes nos parâmetros morfométricos dos nervos entre a DPN dolorosa e a DPN sem dor neuropática. No entanto, alguns potenciais mecanismos incluem uma associação entre

maior instabilidade da glicose sanguínea e a gênese da dor neuropática, um aumento do fluxo sanguíneo epineural nos nervos periféricos, alterações da microcirculação cutânea nos pés, redução da densidade de fibras nervosas intra-epidérmicas no contexto de uma neuropatia recente, e anormalidades na função cardíaca autonômica (Selvarajah et al., 2011). Estudos longitudinais mostraram redução subjetiva da dor e taxa de neuropatia periférica em pacientes com melhor controle do diabetes e menores valores longitudinais de hemoglobina A1c (Pinzur, 2011).

III.3 DIAGNÓSTICO

O diagnóstico da DPN é realizado através de sintomas como sensação de dormência, formigamento e queimação ascendente se iniciando nos pés, testes de sensibilidade, e estudos de condução nervosa (NCS). Uma revisão sobre o uso do monofilamento de 10g revelou que esse teste é realizado na maioria dos estudos com um método mais conservador, adotando 1 área sem sensibilidade apenas para caracterizar a neuropatia periférica. Dentre esses estudos os que apresentaram melhor sensibilidade e especificidade foram os realizados em 10 pontos na região plantar anterior do pé, incluindo o hálux e a área correspondente ao 1º, 3º e 5º metatarsos. Um dos estudos analisados por essa revisão envolveu apenas 37 pacientes e adotou estudos de condução nervosa como padrão ouro. Foi demonstrada uma sensibilidade de 93.1% e especificidade de 100% ao se realizar o teste em 10 pontos e tomar como 1 erro o ponto de corte. Já outro estudo em 10 pontos, tomando 4 ponto sem sensibilidade como parâmetro para caracterizar a neuropatia periférica, apresentou sensibilidade >90% e especificidade de ≈ 80% numa análise de 115 pacientes (Tan, 2010). Não há atualmente, portanto, consenso para estabelecer protocolos no uso do monofilamento.

Já a neuropatia autonômica se manifesta em diversos sistemas através de disfunções cardiovasculares, gastrointestinais ou sexuais. As principais manifestações presentes na neuropatia autonômica são taquicardia em repouso, intolerância ao exercício, hipotensão ortostática, constipação, sintomas de gastroparesia, disfunção erétil, disfunção sudoromotora e bexiga neurogênica(Castiel & Coimbra Jr CE, 1999). Pode ocorrer também de maneira subclínica, sendo detectada apenas por testes específicos.

A neuropatia autonômica cardiovascular (CAN) é definida por uma falha no controle autonômico desse sistema. A prevalência da CAN varia de 2.5 a 50%, a depender dos critérios diagnósticos, idade do paciente e duração do diabetes. Outros preditores e aspectos clínicos da CAN são o controle da glicemia, presença de DPN, nefropatia, retinopatia, níveis de pressão sanguínea, obesidade, tabagismo, níveis de triglicerídeos e colesterol. A CAN é associada e mortalidade em geral e em alguns estudos também à morbidade por isquemia do miocárdio, doença coronariana e AVC (Tesfaye et al., 2010).

O diagnóstico da CAN pode ser realizado a partir de testes clínicos de freqüência cardíaca e de hipotensão ortostática, além de sintomas como taquicardia não esclarecida, sintomas de hipotensão postural e baixa tolerância a exercícios. Esses testes clínicos são o padrão ouro para avaliar clinicamente disfunções cardiovasculares autonômicas e são frequentemente utilizados em estudos por apresentarem boa sensibilidade, especificidade e reprodutibilidade (Tesfaye et al., 2010). A hipotensão postural é caracterizada por uma queda na tensão arterial sistólica ≥ 20 mm Hg ou na diastólica ≥ 10 mm Hg mensurada dentro de 3 minutos ao paciente se levantar. O maior determinante da hipotensão postural é a idade, sendo sua prevalência <5% na quinta década de vida e ≈ 20% em pacientes com idade > 70 anos (Shibao & Biaggioni, 2010).

A neuropatia diabética do sistema gastrointestinal (GI) é de difícil avaliação e normalmente é um diagnóstico de exclusão. Essa condição clínica se desenvolve por um pobre controle autonômico do sistema GI que promove diminuição da frequência das contrações antrais, falta de coordenação na motilidade antro duodenal e espasmos pilóricos, afetando o transito de alimentos. Achados comuns são regurgitação, náuseas, vômitos, sensação de empachamento pós prandial, dor abdominal, prisão de ventre e diarreia. Sintomas atribuíveis a gastroparesia são encontrados em 5-12% dos pacientes com diabetes (Camilleri, Bharucha, & Farrugia, 2011). O padrão ouro para avaliação da neuropatia gastrointestinal é a realização de exames de imagem como endoscopia e cintilografia, que possam avaliar objetivamente uma lentificação do esvaziamento gástrico enquanto exclui outras causas para esse achado. A gastroparesia afeta cerca de 40% dos pacientes com diabetes de longa data (Tesfaye et al., 2010).

A disfunção erétil também faz parte do quadro da neuropatia autonômica. Porém a neuropatia é apenas uma das origens desse problema que envolve também a glicação de fibras elásticas, a vasculopatia periférica, disfunções endoteliais, fatores psicológicos, hormonais e uso de drogas (Moore & Wang, 2006). Entre os homens diabéticos a disfunção erétil apresenta uma prevalência entre 35-90% (Tesfaye et al., 2010). A avaliação mínima para se diagnosticar uma disfunção erétil deve constar de 4 etapas: a) uma queixa do paciente; b) uma história médica e psicossexual que englobe fatores psicológicos e uso de drogas além de instrumentos validados (international índex of erectile function); c) um exame físico buscando doenças prostáticas, deformidades penianas, sinais de hipogonadismo e alterações cardiovasculares ou neurológicas; d) teste laboratoriais de glicemia, perfil lipídico e testosterona. A disfunção erétil parece ainda, estar associada a anormalidades em testes sensórios e autonômicos além de ser um preditor de eventos cardiovasculares (Hatzimouratidis et al., 2010).

A neuropatia autonômica pode se expressar adicionalmente pela disfunção da bexiga. Complicações na bexiga podem ser causadas por alterações no músculo detrusor, disfunção neuronal e urotelial. A prevalência de disfunção vesical é de 43% a 87% no diabetes tipo I e de 25% no diabetes tipo II. A correlação entre a cistopatia diabética e a neuropatia periférica é de 75% a 100% (Tesfaye et al., 2010). Sintomas comuns da disfunção vesical são disúria, noctúria, urgência, hesitação, sensação de esvaziamento incompleto, esforço à micção, incontinência urinária, micção frequente e com pouco fluxo. O diagnóstico deve ser feito se utilizando um questionário validado para sintomas do trato urinário inferior e pode ser mais bem caracterizado com um teste urodinâmico completo (Homma, Yoshida, Yamanishi, & Gotoh, 2008).

OBJETIVOS

O presente estudo tem o objetivo de avaliar a prevalência das complicações neurológicas do diabetes secundário à pancreatite, de acordo com os pacientes atendidos no Ambulatório de Gastro-Hepatologia Magalhães Neto-HUPES, além de possíveis relações entre essas complicações e os demais dados clínicos e laboratoriais coletados durante a pesquisa. Posteriormente comparar a prevalência encontrada dessas complicações com a prevalência relatada na literatura pra os diabetes tipos I e II.

IV. MATERIAIS E MÉTODOS

A revisão sobre as formas de avaliação das complicações do diabetes, bem como sua fisiopatologia e prevalência foi obtida a partir da busca no PUBMED dos seguintes termos principalmente: “Diabetic Neuropathies” [Mesh] “Pancreatitis” [Mesh] “Diabetes complication” [Mesh] “Pancreatic diabetes” [Pubmed]. A busca foi restringida a artigos abordando diagnóstico, fisiopatologia e epidemiologia. Posteriormente, foi elaborada a ficha de coleta de dados e o projeto foi encaminhado ao Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) do HUPES e aprovado.

O trabalho foi realizado como um estudo transversal, no qual os dados foram obtidos através de anamnese e exame físico dos pacientes atendidos no Ambulatório de Gastro-Hepatologia Magalhães Neto-HUPES, que apresentavam diagnóstico de diabetes secundário à CP, de acordo com a demanda do serviço. Este ambulatório faz parte do Complexo Hospitalar Universitário Professor Edgard Santos (C-HUPES), se localiza em Salvador-BA e recebe pacientes de todo o estado da Bahia, sendo referência no atendimento a pacientes com CP. Adicionalmente, foram coletados dados clínicos e laboratoriais dos prontuários desses pacientes. O questionário aplicado envolveu variáveis de identificação como idade, sexo e cor; variáveis sobre o tempo de início da doença; variáveis sobre padrões de consumo de álcool e tabaco como frequência, quantidade, tempo de uso e de abstinência; além de variáveis sobre os sintomas das complicações neurológicas. O exame físico englobou medida de altura, peso, incide de massa corpórea (IMC), tensão arterial em decúbito dorsal e nos primeiros 3 minutos em ortostase, além da realização do teste do monofilamento de 10g. A hipotensão ortostática foi caracterizada como uma redução de 20mmHg na pressão sistólica ou 10mmHg na diastólica. O teste do monofilamento foi realizado em 10 pontos na região plantar anterior do pé incluindo o hálux e a região correspondente ao 1º, 3º e 5º metatarsos, evitando áreas com calos. O diagnóstico de neuropatia foi atribuída aos pacientes que apresentaram 1 ou mais erros dentre os 10 pontos.

V. RESULTADOS

Obteve-se um total de 18 pacientes, sendo 13 do sexo masculino e 5 do sexo feminino. A idade variou entre 32 e 63 anos, com uma média de 49,5 anos, e o tempo de diagnóstico de CP variou de 1 a 27 anos. Nessa amostra 14 indivíduos eram etilistas (77%), sendo todos atualmente abstêmios com exceção de 1 (5%), e 14 eram tabagistas (77%), sendo apenas 4 abstêmios (22%) no momento da pesquisa. Apresentaram baixo peso 3 pacientes e apenas 1 apresentou sobrepeso. Quanto ao perfil lipídico, 5 pacientes apresentaram colesterol total limítrofe, 4 LDL limítrofe, 6 HDL baixo e 3 triglicerídeos limítrofes ou altos. Todos pacientes estudados apresentaram valores de hemoglobina glicada superior a 6,5 e apenas 4 (22%) apresentaram glicemias abaixo de 160. Apenas 2 pacientes do total apresentaram agudização do quadro da pancreatite com necessidade de internação no último ano.

Cerca de 55% dos pacientes (10) apresentaram o teste do monofilamento positivo para polineuropatia diabética e 33% (6) apresentaram hipotensão ortostática. Dos 6 pacientes com hipotensão ortostática 83% (5) faziam parte do grupo que foi diagnosticado com DPN. Entre todos pacientes 77% (14) apresentaram queixas relacionadas a algum sintoma de neuropatia diabética. Desse total, 10 foram queixas atribuíveis a neuropatia sensitiva, 6 relacionadas a CAN, 5 a gastroparesia e 2 a cistopatia. Dos 6 pacientes com hipotensão ortostática, 3 se auto referiram assintomáticos. Apenas um paciente referiu sintomas mesmo sem ter apresentado hipotensão ortostática ao exame. Dos 13 homens, 10 (77%) queixaram-se de disfunção erétil.

VI. DISCUSSÃO

O diagnóstico de DPN típica foi realizado a partir da revisão de diversos métodos de uso de monofilamento relatados na literatura. Os estudos mais tradicionais adotam apenas 1 ponto sem sensibilidade como referência para o diagnóstico da DPN. Ao mesmo tempo notou-se que os estudos que avaliaram mais pontos obtiveram, em geral, melhores sensibilidades e especificidades. Portanto, o método escolhido foi o de 10 pontos avaliados, adotando apenas 1 sem sensibilidade como ponto de corte para o diagnóstico. A partir desse método a DPN foi identificada em 55% dos pacientes, prevalências equivalentes a de um grande estudo americano para diabetes tipo I (54%) e tipo II (59%). Quando comparada a diversos estudos onde a prevalência varia de 22,7% a 54% a depender do tipo de diabetes e métodos avaliativos, esse valor se encontra entre os mais altos (Gráfico I).

A avaliação da CAN foi realizada se utilizando o teste de hipotensão ortostática. De acordo com a literatura, testes que avaliam a frequência cardíaca ao longo do dia são os melhores para identificação dessa variedade de neuropatia autonômica. No entanto, o teste de hipotensão ortostática apresenta também boa sensibilidade, especificidade e mais fácil reprodutibilidade, sendo uma opção válida para realização de estudos a cerca dessa condição clínica. A partir desse método foi estabelecida uma prevalência de 33% dos pacientes com CAN, sendo metade portadora da forma assintomática. A prevalência da CAN varia de 2,5% a 50% na literatura a depender dos métodos utilizados e da idade dos pacientes. Considerando que a maior incidência ocorre em pacientes acima dos 70 anos, a prevalência de 33% pode ser considerada grande na amostra analisada (Gráfico II). Foi observado que em 83% dos pacientes com CAN houve também o diagnóstico de DPN, reafirmando a correlação dessas apresentações de neuropatia e fortalecendo a ideia de que todas têm uma origem comum relacionada aos estados crônicos de hiperglicemia.

A gastroparesia diabética é uma entidade clínica de difícil avaliação. O padrão ouro envolve exames de imagem como a cintilografia para caracterizar a lentificação do transito gastrointestinal, além da exclusão de outras possíveis causas. A prevalência dessa complicação chega a 40% em diabéticos de longa data. Nesse estudo não foram

realizados tais exames. Foram encontrados sintomas compatíveis com gastroparesia em 5 pacientes (27%), porém 2 não estavam em uso de reposição enzimática pancreática, o que pode ter gerado esses sintomas. Caso fossem considerados apenas os pacientes em uso de reposição enzimática e com resposta ao tratamento, a nova prevalência de indivíduos sintomáticos seria de 16%. Na literatura, sintomas atribuíveis a gastroparesia são encontrados em 5% a 12% dos pacientes diabéticos, um pouco abaixo do relatado nessa amostra.

A disfunção erétil tem como uma das suas possíveis causa as alterações nervosas autonômicas encontradas no diabetes. A prevalência encontrada para essa situação é de 35% a 90% em homens diabéticos. O diagnóstico preciso dessa complicação deve ser realizado através de uma história médica e psicossexual detalhada com o uso de questionários validados além de exame físico e exames complementares que possam afastar outras causas. No presente estudo foi considerada apenas a queixa de disfunção erétil, sendo relatada por 77% dos homens (Gráfico III).

A disfunção vesical autonômica deve ser diagnosticada através de questionários de sintomas do trato urinário inferior, validados pela literatura, e pode ser mais bem caracterizada por um teste urodinâmico completo. Sua prevalência na literatura em pacientes diabéticos é de 43% a 87% no tipo I e 25% no tipo II, tendo uma correlação de 75% a 100% com a DPN. No presente estudo apenas 2 pacientes apresentaram queixas compatíveis com disfunção vesical (11%), um valor abaixo do encontrado para as outras variedades do diabetes (Gráfico IV).

GRÁFICO I: Comparação das prevalências de DPN no estudo e na

literatura

Gráfico 1 (Dyck et al., 1993) (Tan, 2010)

Comparação entre a prevalência de DPN encontrada neste estudo (tipo III) e as encontradas na literatura em um grande estudo Americano (tipo I e II) e a variação relatada em revisões sobre o tema. A prevalência no estudo foi obtida através de teste com monofilamento de 10g. 23% 54% 54% 59% 55% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70%

Tipo I Tipo II Tipo III Variação na

literatura

Prevalência da DPN

Min Max DPN

GRÁFICO II: Comparação das prevalências de CAN no estudo e na

literatura

Gráfico 2 (Tesfaye et al., 2010)

Comparação entre a prevalência encontrada para CAN no presente estudo e a variação relatada em revisões sobre o tema. A prevalência no estudo foi obtida através do teste de hipotensão ortostática. 3% 50% 33% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60%

Tipo III Variação na literatura

Prevalência da CAN

Min Max CAN

GRÁFICO III: Comparação das prevalências de gastroparesia e disfunção

erétil no estudo e na literatura

Gráfico 3 (Tesfaye et al., 2010) (Camilleri, Bharucha, & Farrugia, 2011Tan, 2010)

Comparação entre a prevalência encontrada para disfunção erétil no presente estudo e as variações relatadas em revisões sobre o tema. Neste estudo foram consideradas apenas queixas de sintomas referentes à gastroparesia e disfunção erétil, sem ter ocorrido confirmação diagnóstica. As porcentagens adotadas para a gastroparesia nesse gráfico são referentes às prevalências encontradas na literatura de sintomas atribuíveis a essa neuropatia, já que o diagnóstico requer uma investigação mais apurada. As prevalências de gastroparesia com diagnóstico após exames de imagem chegam a atingir 40% a depender do método utilizado e do tipo de diabetes avaliado.

16% 77% 5% 35% 12% 90% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

Gastroparesia Disfunção erétil

Prevalência: Gastroparesia e Disfunção erétil

Estudo Min Max

GRÁFICO IV: Comparação das prevalências de disfunção vesical no

estudo e na literatura

Gráfico 4 (Tesfaye et al., 2010)

Comparação entre a prevalência encontrada para disfunção vesical neste estudo (tipo III) e as relatadas na literatura para o diabetes tipo I e II. Neste estudo foram avaliadas apenas queixas de sintomas referentes a essa variedade de neuropatia.

43% 87% 11% 25,00% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

Tipo III Tipo II Tipo I

Prevalência da disfunção vesical

Min Max

VII. CONCLUSÃO

A partir dos resultados encontrados nesse estudo percebe-se que as complicações neurológicas apresentadas no diabetes secundário à CP apresentam, em geral, prevalências próximas às maiores relatadas na literatura para os diversos tipos de diabetes. Uma possível explicação para esse achado seria um controle mais difícil para a glicemia apresentado por estes doentes e, consequentemente, uma maior formação de produtos finais da glicação avançada. Esse difícil controle pôde ser confirmado pelas altas taxas de glicemia e hemoglobina glicada notadas nesses pacientes. Porém, deve-se considerar o pequeno número amostral e a falta de recursos para realizar um diagnóstico mais preciso de complicações autonômicas como gastroparesia, disfunção erétil e cistopatia como fatores que interferiram nos resultados. Estudos maiores e mais criteriosos necessitam ser realizados para avaliação precisa dessas complicações.

VIII. SUMMARY:

Introduction: Diabetes mellitus is a chronic disorder characterized by an impaired glucose metabolism, with the further development of vascular and neurological

complications. Among the diabetes complications the neuropathy is the most common. After about 15 years of disease it is estimated that 20 to 35% of diabetics will develop neuropathy (Castiel & Coimbra Jr CE, 1999).

Objectives: This study aims to compare the prevalence of neurological complications

of the diabetes secondary to pancreatitis with prevalence rates reported in the literature for the types I and II diabetes.

Methodology: This study was based on a survey in PUBMED about the presentation

and diagnosis of diabetic neuropathy forms and its prevalence in diabetes type I and II. Later there was a clinical evaluation of patients with pancreatic diabetes in Magalhães Neto-HUPES Ambulatory and record of neurological complications prevalence found.

Results: We obtained a total of 18 patients, 13 males and 5 females. All patients had

glycated hemoglobin levels greater than 6.5. About 55% of patients (10) had a positive test for monofilament diabetic polyneuropathy and 33% (6) had orthostatic hypotension. Among all patients 77% (14) complained of symptoms any diabetic neuropathy. Of these, 10 complaints were attributable to sensory neuropathy, 6 related to CAN, 5 to gastroparesis and 2 to bladder dysfunction. Of the 13 men, 10 (77%) complained of erectile dysfunction.

Conclusion: The neurological complications presented in chronic pancreatitis diabetes

have generally prevalence rates close to the higher reported in the literature for the various types of diabetes. However, as the study group was small, larger and more careful studies need to be performed for accurate assessment of these complications.

IX. REFERÊNCIAS

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6. Felix, J. A. (2004). I LEVANTAMENTO NACIONAL SOBRE OS PADRÕES DE CONSUMO DE ÁLCOOL.

7. Hardt, P. D., Brendel, M. D., Kloer, H. U., & Bretzel, R. G. (2008). Is pancreatic diabetes (type 3c diabetes) underdiagnosed and misdiagnosed? Diabetes care, 31 Suppl 2, S165-9. doi:10.2337/dc08-s244

8. Hatzimouratidis, K., Amar, E., Eardley, I., Giuliano, F., Hatzichristou, D., Montorsi, F., Vardi, Y., et al. (2010). Guidelines on male sexual dysfunction: erectile dysfunction and premature ejaculation. European urology, 57(5), 804-14. European Association of Urology. doi:10.1016/j.eururo.2010.02.020

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Andersen, J. R., Dimagno, E. P., et al. (2005). Cigarette smoking accelerates progression of alcoholic chronic pancreatitis. Gut, 54(4), 510-4. doi:10.1136/gut.2004.039263

12. Moore, C. R., & Wang, R. (2006). Pathophysiology and treatment of diabetic erectile dysfunction. Asian journal of andrology, 8(6), 675-84. doi:10.1111/j.1745-7262.2006.00223.x

13. Papanas, N., & Ziegler, D. (2011). New diagnostic tests for diabetic distal symmetric polyneuropathy. Journal of diabetes and its complications, 25(1), 44-51. Elsevier Inc. doi:10.1016/j.jdiacomp.2009.09.006

14. Pinzur, M. S. (2011). Diabetic peripheral neuropathy. Foot and ankle clinics, 16(2), 345-9. Elsevier Ltd. doi:10.1016/j.fcl.2011.01.002

15. Schrader, H., Menge, B. a, Zeidler, C., Ritter, P. R., Tannapfel, a, Uhl, W., Schmidt, W. E., et al. (2010). Determinants of glucose control in patients with chronic pancreatitis. Diabetologia, 53(6), 1062-9. doi:10.1007/s00125-010-1705-0

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17. Shibao, C., & Biaggioni, I. (2010). Orthostatic hypotension and cardiovascular

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doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.162768

18. Tan, L. S. (2010). The clinical use of the 10g monofilament and its limitations: a review. Diabetes research and clinical practice, 90(1), 1-7. Elsevier Ireland Ltd. doi:10.1016/j.diabres.2010.06.021

19. Tesfaye, S., Boulton, A. J. M., Dyck, P. J., Freeman, R., Horowitz, M., Kempler, P., Lauria, G., et al. (2010). Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes care, 33(10), 2285-93. doi:10.2337/dc10-1303

X. ANEXOS

ANEXO II: Ficha de atendimento dos pacientes.

Nome:__________________________________________________ Idade:____ Sexo:____ Nº do prontuário:_________________ Telefone:________________ Cor:_______

1)Diagnóstico confirmado? (S) (N) Tempo de diagnóstico: _____ anos Como foi diagnosticado: (TC) (USG) (Outro)___________________

2)Uso de álcool? (S) (N) Tipo: ( )destilados ( )cerveja ( )Outro_____________

Vezes/semana: ( 1 2 3 4 5 6 7) Quantidade: litros de destilado( ) garrafas/latas de cerveja( ) Tempo de uso:_____anos Tempo de abstinência:_____anos

3)Uso de tabaco? (S) (N) Vezes/semana: ( 1 2 3 4 5 6 7)

Quantidade:_____maços/dia Tempo de uso:_______anos Tempo de abstinência:______anos 4)Diabético? (S) (N) Uso de insulina? (S) (N) Tipo e dose: NPH( ) (___/___/___)

Regular( ) (___/___/___) Outra: ( )________ (___/___/___) 5)Glicemia controlada? (avaliar complicações - sublinhar)

Dormência, formigamento, queimação ascendente se iniciando nos pés, taquicardia em repouso, prisão de ventre/diarréia, incontinência urinária, perda de visão? A ereção proporciona uma performance sexual satisfatória? (S) (N)

6)Dor? (S) (N) Incapacitante? (S) (N)

7)Agudizações ou Internamentos no último ano? (0 1 2 3 4 5 +)

8) Ritmo intestinal: diarréia( ), esteatorreia( ) Frequência quantidade e aspecto?

___________________________________________________________________________ 9) Tratamento enzimático? (S) (N) Dose?______________ Resposta ao tratamento?

( )Ganho de peso ( )Alívio da dor ( )Normalização do ritmo intestinal 10) Adesão ao tratamento? (S) (N)

Peso:________ Altura: ________ IMC: ________ PA deitado:_________ PA em pé:_________ Tontura, fraqueza, perda de concentração, visão turva, sudorese ao ficar de pé? (S) (N) Queda de 20 ou 10mmHg sístólia/diastólica + sintomas? (S) (N)

Monofilamento Nº de erros/pé:_________

ECG: ____________________________________________________ Retinografia simples: _______________________________________ Uréia:________ Creatinina:________ Microalbuminúria:_________ Glicemia:________ Hb glicada:________ CT:________ LDL:________ HDL:________ Triglicerídeos:________

Outras medicações em uso e dose:

_______________________________________________________