Dilemas da Anticoagulação na Fibrilação Atrial

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Dilemas da Anticoagulação na Fibrilação Atrial

Dra Olga F. de Souza

Doutora em Cardiologia pela UFRJ

Coordenadora do Serviço de Arritmia e Eletrofisiologia

da Rede D´or São Luiz

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Fibrilação Atrial: Fardo mundial

Chugh SS, et al. Circulation 2014; 129:837-847

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

O risco de AVC aumenta aprox. 5 vezes, independente do tipo de FA.



Taxas de hospitalizações devidas à FA aumentaram 2-3 vezes recentemente

nos EUA.



AVC´s devidos a FA são associados a aumento no risco de morte.



Taxa de mortalidade em 30 dias: 25%



Taxa de mortalidade em um ano: 50%

Fibrilação atrial e Eventos Tromboembólicos



FA é responsável por 15 milhões de AVC/ano no mundo.



A FA é uma causa de AVC que pode ser prevenida em 15%-30% dos casos

(AVC mais graves e incapacitantes).

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Dilemas da Anticoagulação na FA



Quem deve ser tratado com anticoagulantes orais ?



Diretrizes atuais ESC -2016



Quando iniciar o tratamento ?

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FATORES DE RISCO PARA AVC

ESCORE CHA

₂

DS

₂

-VASC

CHA₂DS₂-VASc criteria Scor_e

Congestive heart failure/

left ventricular dysfunction 1

Hypertension 1

Age 75 yrs 2

Diabetes mellitus 1

Stroke/transient ischaemic

attack/TE 2

Vascular disease (prior myocardial infarction,

peripheral artery disease or aortic plaque)

1

Age 65–74 yrs 1

Sex category (i.e. female

gender) 1

Total

score (n=7329)Patients stroke rate Adjusted (%/year)* 0 1 0.0 1 422 1.3 2 1230 2.2 3 1730 3.2 4 1718 4.0 5 1159 6.7 6 679 9.8 7 294 9.6 8 82 6.7 9 14 15.2

Theoretical rates without therapy; assuming that warfarin provides a 64% reduction in stroke risk, based on Hart RG et al. 2007.

Lip G et al. Chest 2010;137:263-72; Lip G et al. Stroke 2010; 41:2731–8; Camm J et al. Eur Heart J 2010; 31: 2369–429; Hart RG et al. Ann Intern Med 2007;146:857–67

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DIRETRIZES AHA/ACC/HRS E ESC

2014 AHA/ACC/HRS

CHA₂DS₂-VASc escore ≥2 (LoE)

– Warfarin (A) – Dabigatran (B) – Rivaroxaban (B) – Apixaban (B)

CHA₂DS₂-VASc escore=1

– Sem terapia, AAS, or ACo

(C)

– Sem terapia ACo(B)

ACC=American College of Cardiology; AHA=American Heart Association; AP=antiplatelet; ESC=European Society of Cardiology; HRS=Heart Rhythm Society; LoE=level of evidence; NOAC=novel oral anticoagulant.

1. January CT et al. J Am Coll Cardiol. 2014;64:e1-e76. 2. Camm AJ et al. Eur Heart J. 2012;33:2719-2747.

2012 ESC

CHA₂DS₂-VASc escore ≥2 (LoE)

– Warfarina( INR 2-3) ou NOAC (A)

– Sem terapia ACo(B)

• Consider antiplatelet therapy when patients refuse OAC therapy (VKA or NOAC), using

ASA (75-100 mg) plus clopidogrel 75 mg daily with low risk of bleeding, or, less effectively,

ASA (75-325 mg daily)

• Ultimately, both guidelines recommend selecting antithrombotic therapy

based on absolute risks of stroke and bleeding and net clinical benefit for each patient

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Sigla Fator de Risco Pontuação

H Hipertensão Arterial (PAS>160mmHg) 1

A Disfunção renal = ClearCrea ≤ 50mL/min ou Creatinina ≥ 2,26 mg/dL ou hemodiálise ou transplante renal

1

Disfunção hepática = [Bilirrubina ≥ 2x LSN + (AST ou ALT ou FALC ≥ 3x LSN)] ou cirrose hepática

1

S AVC prévio 1

B Sangramento prévio ou predisposição a sangramentos

1

L RNI lábil ou < 60% do tempo na faixa terapêutica

1

E Idade > 65 anos 1

D Drogas (AINE/AINH, antiplaquetários) 1 Abuso de álcool (>20 U por semana) 1

Escore ≥ 3

Alto risco deSangramento Maior (4,9-19,6% ao ano)

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Dilemas da Anticoagulação na FA



Quem deve ser tratado com anticoagulantes orais ?



Diretrizes atuais ESC -2016



Quando iniciar o tratamento ?

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Dabigatran Xa IIa TF/VIIa X IX IXa VIIIa Va II Fibrin Fibrinogen

Adapted from: Weitz JI, Bates SM. J Thromb Haemost 2005;3:1843-1853.

Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

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Estudos Pivotais Varfarina-Controlados dos

NOACs em Prevenção de AVC

RE-LY (Dabigatrana) 2009 ROCKET AF (Rivaroxabana) 2010 ARISTOTLE (Apixabana) 2011 ENGAGE AF-TIMI 48 (Edoxabana) 2013

Varfarina vs. Placebo

2,900 Pacientes

NOACs vs Varfarina

71,683 Pacientes

6 estudos varfarina vs. Placebo 1989-1993

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Comparativo dos estudos com NOACs

RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE ENGAGE AF

Droga Dabigatrana Rivaroxabana Apixabana Edoxabana

Desenho PROBE* 2x cego 2x cego 2x cego

# Randomizados 18.113 14.266 18.201 21.105

Dose (mg)

150, 110 BID 20 OD 5 BID 60, 30 OD

Perda de Follow-up (n) 20 32** ₉₀ ₁

Duração do Follow-up (a) 2,0 2,0 1,8 2,8

Tempo médio de exposição

(dias) NR 590 NR 904

TTR (mediano, %) 66 58 66 68

Ajusta de Dose Não 20  15 5 2.5 60  30

30  15

Na Randomização(%) - 21 5 25

Após Randomização(%) - Não Não 9,3

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Comparativo NOACs – PK/PD

Dabigatrana Rivaroxabana Apixabana

Edoxabana

Alvo IIa (trombina) Xa Xa Xa

Horas até Cmax 1-3 2-4 3-4 1-2

Meia-Vida, horas 12-17 5-13 12 10-14

Clearance Renal, % 80 33* 27 50

Transportadores P-gp P-gp P-gp P-gp

Metabolismo CYP, % None 32 <32 <4

Posologia 2x/dia 1x/dia

(com alimento) 2x/dia 1x/dia Pradaxa [package insert]. Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2013; Xarelto [package insert]. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc. 2011; Weinz et al. Drug Dispos Metab 2009;37:1056–1064 ; ELIQUIS Summary of Product Characteristics. Bristol Myers Squibb/Pfizer EEIG, UK ; Matsushima et al. Am Assoc Pharm Sci 2011; abstract; Ogata, et al. J Clin Pharmacol 2010;50:743–753; Mendell, et al. Am J Cardiovasc Drugs 2013;13:331–342; Bathala, et al. Drug Metab Dispos 2012;40:2250–2255

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Rivaroxabana Edoxabana Apixabana

Alvo Xa Xa Xa

Horas até Cmax 2-4 1-2 3-4

Meia-Vida, horas 5-13 10-14 12

Clearance Renal, % 33* 50 27

Transportadores P-gp P-gp P-gp

Metabolismo CYP, % 32 <4 <32

Posologia 1x/dia

(c/ alimento) 1x/dia 2x/dia

Comparativo NOACs Anti-Xa – PK/PD

Pradaxa [package insert]. Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2013; Xarelto [package insert]. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc. 2011; Weinz et al. Drug Dispos Metab 2009;37:1056–1064 ; ELIQUIS Summary of Product Characteristics. Bristol Myers Squibb/Pfizer EEIG, UK ; Matsushima et al. Am Assoc Pharm Sci 2011; abstract; Ogata, et al. J Clin Pharmacol 2010;50:743–753; Mendell, et al. Am J Cardiovasc Drugs 2013;13:331–342; Bathala, et al. Drug Metab Dispos 2012;40:2250–2255

CYP3A4 ~30%

CYP3A4 32%

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Interações Medicamentosas com NOACs Anti-Xa

Mecanismo da interação

Apixabana Rivaroxabana Edoxabana Carbamazepina Indutor de CYP3A4 e PgP Evitar o uso Evitar o uso Sem recomendação

específica Claritromicina Indutor de CYP3A4 e PgP Reduzir dose para 2,5mg

BID. Descontinuar se dose atual 2,5mg BID

Sem recomendação específica

Amiodarona Inibidor PgP Sem recomendação específica

Sem recomendação específica

Não necessita ajuste

Itraconazol, Cetoconazol

Inibidores potentes CYP3A4 e PgP

Reduzir dose para 2,5mg BID. Descontinuar se dose atual 2,5mg BID

Evitar o uso Sem recomendação específica

Fenitoína Indutor potente CYP3A4 e PgP

Rifampcina Indutor potente CYP3A4 e PgP

Evitar o uso Evitar o uso Evitar o uso

Ritonavir Inibidor potente CYP3A4 e Pgp

Adaptado de Heidelbuch, H. et al. EHRA Practical Guide on the Use of non-vitamin-k antagonista anticoagulants in patients with NVAF. 2015

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ENGAGE AF-TIMI 48 ARISTOTLE

ROCKET AF RE-LY

Combined

NOAC melhor Varfarina melhor

0.88 (0.75 - 1.02) 0.80 (0.67 - 0.95) 0.88 (0.75 - 1.03) 0.66 (0.53 - 0.82)

0.81 (0.73 - 0.91) Risk Ratio (95% CI)

p=<0.0001

0.5 1 2

[Modelo efeito aleatório)

N=58,541

Heterogeneidade p=0.13

[60 mg] [150 mg]

Ruff CT, et al. Lancet 2013 [in-press]

22

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ENGAGE AF-TIMI 48 ARISTOTLE

ROCKET AF RE-LY

Combined

0.88 (0.75 - 1.02) 0,96 (0.77 – 1.20)

0.93 (0.74 - 1.16) 0.76 (0.60 - 0.98)

0.92 (0.83 - 1.02) Risk Ratio (95% CI)

p=<0.0001

0.5 1 2

N=58,541

[60 mg]

[150 mg]DOACs vs Varfarina AVC isquêmico

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ENGAGE AF ARISTOTLE ROCKET AF RE-LY

Combined

0.54 (0.38 – 0.77) 0.51 (0.35 – 0.75) 0.67 (0.47 – 0.93) 0.26 (0.14 - 0.49)

0.49 (0.38 – 0,64) Risk Ratio (95% CI)

p<0.0001

0,1 1 2

N=58,541

[60 mg] [150 mg]

24

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ARISTOTLE ROCKET AF

Combined

Risk Ratio (95% CI)

0.80 (0.71 - 0.90) 0.71 (0.61 - 0.81) 1.03 (0.90 - 1.18) 0.94 (0.82 - 1.07) 0.86 (0.73 - 1.00) 0.5 1 2 25

[Random Effects Model]

N=58,498 p=0.06 RE-LY [150 mg] ENGAGE AF-TIMI 48 [60 mg]

Heterogeneidade todos p=0,001

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Mortalidade todas as causas IAM AVC hemorrágico AVCi 0.90 (0.85 - 0.95) 0.97 (0.78 - 1.20) 0.49 (0.38 - 0.64) 0.92 (0.83 - 1.02) Risk Ratio (95% CI)

p=0.0003 p=0.77 p<0.0001

p=0.10

0.2 0.5 1 2

Desfechos Secundários de Eficácia

26

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Risco de mortalidade residual associado à varfarina

Varfarina vs. Placebo (n=2900)

Redução mortalidade 26% (IC 95%, 3-43)

Varfarina vs. Aspirina (n=3647)

Sem redução mortalidade (IC 95%, -7-31)

**Varfarina vs. DAPT* (n=6706)**

Sem redução mortalidade (IC 95%, 0,8-1,25) *AAS+Clopidogrel

NOACs vs Varfarina (n=71683)

Redução mortalidade 10% (IC 95%, 0,85-0,95)

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NOACs – Doses Recomendadas

RE-LY1 _ARISTOTLE3 _ENGAGE-AF4

• 60→30 mg 1x ou 30→15 mg 1x se: – Clearance creatinina 30–50 mL/min – Peso ≤60 kg – Uso de quinidina, verapamil • 5→2.5 mg 2x se 2 de qualquer um dos fatores: – Idade ≥80 anos – peso ≤60 kg – Creatinina ≥1.5 mg/dL • 150 mg ou 110 mg 2 x ao dia • Regimes de doses diferentes • ≥80 anos • Clearance de creatinina 30–50 mL/min ROCKET-AF2 • 20→15 mg 1x se : – Clearance de creatinina <30–49 mL/min

1. Connolly et al. N Engl J Med 2009;361:1139–1151 2. Patel et al. N Engl J Med 2011;365:883–891

3. Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981–992

4. Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013;369:2093-2104

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Como Escolher os NOACS?

• Pontos a serem considerados:

–

Função Renal

–

Interações medicamentosas

–

História de sgt TGI

–

Aderência do paciente (1x/dia vs. 2x/dia)

–

Flexibilidade para redução de dose

–

Alto risco de AVCi

–

Custo para o paciente

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Car

act

erís

tic

as

Cli

nic

as

COMO ESCOLHER O ANTICOAGULANTE ORAL ?

Alto risco de sangramento, ex HAS-BLED > 3; muito idosos

Alto risco de AVC isquemico, baixo risco de sangramento

AVC prévio (prevenção secundária) DAC, IAM prévio ou alto risco para

SCA/IAM

Comprometimento da função renal

Uso concomitante de inibidor CYP

Preferência do paciente

Considerar fármaco / dose com a mais baixa incidência de

angramento

Considerar fármaco / dose com a melhor redução de AVC isquêmico Considerar o fármaco de melhor

investigação,maior redução 2º AVC

Considerar fármaco com efeitos positivos na SCA

Considerar fármaco menos dependente da função renal

Considerar fármaco com nenhum ou pouco metabolismo via CYP

Considerar uma vez ao dia

Dabi 110, Edox, Apix Dabi 150 Riva, Apix, Edox **Riva, Edox Apix, Edox DR 30 Riva 15 Dabi, Edox Riva, Edox

Heidbuchel et al, Updated EHRA Practical Guide on NOAC in AF, EP Europace (2015)

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