Monografia
A Utilização da Corrente Elétrica Contínua
no Tratamento do Câncer
Marcos Vinícius Oliveira Marques
Salvador (Bahia)
Março, 2013
SIBI/Bibliotheca Gonçalo Moniz: Memória da Saúde Brasileira
Marques, Marcos Vinicius Oliveira
M357 A utilização da corrente elétrica contínua no tratamento do câncer / Marcos Vinicius Oliveira Marques. Salvador: 2013.
40 p. :il.
Orientador: Prof. Dr. Abrahão Fontes Baptista.
Monografia (Conclusão de Curso) Universidade Federal da Bahia, Faculdade de Medicina da Bahia, Salvador, 2013.
1. Câncer - tratamento. 2. Eletroterapia. I. Baptista, Abrahão Fontes. II. Universidade Federal da Bahia. Faculdade de Medicina. III. Título.
Monografia
A Utilização da Corrente Elétrica Contínua
no Tratamento do Câncer
Marcos Vinícius Oliveira Marques
Professor orientador: Abrahão Fontes Baptista
Monografia
de
Conclusão
do
Componente Curricular MED-B60, e
como pré-requisito obrigatório e
parcial para conclusão do curso
médico da Faculdade de Medicina
da Bahia da Universidade Federal
da
Bahia,
apresentada
ao
Colegiado do Curso de Graduação
em Medicina.
Salvador (Bahia)
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
Faculdade de Medicina da Bahia
Março, 2013
Monografia: A Utilização da Corrente Elétrica Contínua no Tratamento
do Câncer , de Marcos Vinícius Oliveira Marques.
Professor orientador: Abrahão Fontes Baptista
COMISSÃO REVISORA
• Abrahão Fontes Baptista (Presidente), Professor Adjunto II do Departamento de Biomorfologia do Instituto de Ciências da Saúde da Universidade Federal da Bahia.
Assinatura: ________________________________________________ • Songeli Menezes Freire, Professora Adjunta do Departamento de Ciências
da Biointeração do Instituto de Ciências da Saúde da Universidade Federal da Bahia.
Assinatura: ________________________________________________ • Maria de Fatima Dias Costa, Professora Titular do Departamento de
Biofunção do Instituto de Ciências da Saúde da Universidade Federal da Bahia.
Assinatura: ________________________________________________
Membro suplente
Jose Marcos Ponde Fraga Lima, Professor Assistente Nível 1 do Departamento de Neurociências e Saúde Mental da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia
TERMO DE REGISTRO ACADÊMICO: Monografia avaliada pela
Comissão Revisora, e julgada apta à apresentação pública no IV
Seminário Estudantil de Pesquisa da Faculdade de Medicina da
Bahia/UFBA, com posterior homologação do conceito final pela
coordenação do Núcleo de Formação Científica e de MED-B60
(Monografia IV). Salvador (Bahia), em ___ de _____________ de 2013.
“Foi o tempo que dedicastes à tua rosa
que fez tua rosa tão importante”
DEDICATÓRIA
À Minha mãe, Jacira, ao meu padrasto João, às minhas tias Ana, Lene, Lu e Isa, aos meus tios Isaias e Antônio, e aos meus avós maternos Geny e Arnaldo, os quais, sem a ajuda de cada um, eu não estaria hoje nessa Universidade.
AGRADECIMENTOS
o Ao meu Professor orientador Abrahão Fontes Baptista pela dedicação e disponibilidade.
o À professora Maria de Fátima Costa e à professora Songeli Menezes pelo empenho e pela dedicação que tanto contribuíram para o aperfeiçoamento do meu trabalho.
SUMÁRIO
Lista de Ilustrações e Quadros
2
Lista de Abreviaturas e Siglas
3
I - Resumo
5
II - Abstract
6
III - Introdução
7
IV - Objetivo
9
V - Metodologia
10
VI - Resultados
13
VII - Discussão
14
VII.1 - Histórico e Importância da Eletroterapia com Corrente Contínua
14 VII.2 - Mecanismos de Ação da Eletroterapia com
Corrente Contínua 16
VII.3 -Avaliação da Segurança da Eletroterapia para Tecidos Saudáveis
20 VII.4 - Sequelas metabólicas da eletroterapia 22
VII.5 - Testes em Tumores de Animais 23
VII.6 - Pesquisas em Humanos 27
VII.7 - Conclusão 30
LISTA DE ILUSTRAÇÕES E QUADROS
ILUSTRAÇÃO/QUADRO
PÁGINA
Quadro 1. Descritores e Palavras Utilizados na Busca
Textual
11
Figura 1. Alterações observadas nas células da linhagem P815 de células leucêmicas após eletroestimulação, observação das mitocôndrias e núcleo
19
Figura 2. Técnica de aplicação da eletroterapia em fígado
de rato
24
Figura 3. Técnica de aplicação da termoterapia a laser em
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
SIGLA
SIGNIFICADO
pH
Potencial de Hidrogênio
Laser
Amplificação da Luz por Emissão de Radiaçao
Estimulada (Light Amplification by Stimulated
Emission of Radiation)
Medline
Sistema Online de Busca e Análise de LiteraturaMédica (Medical Literature Analysis and Retrieval
System Online)
IBECS
Índice Bibliográfico Espanhol de Ciências da
Saúde (IBECS (Índice Bibliográfico Español en
Ciencias de la Salud)
SciELO
Biblioteca Eletrônica Científica Online (
TheScientific Electronic Library Online)
LILACS
Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciênciasda Saúde
BIREME
Biblioteca Regional de Medicina
MeSH
Títulos de Assuntos Médicos (Medical SubjectHeadings)
CAPES
Coordenação de Aperfeiçoamento de pessoal de
Nível Superior
DNA
Ácido Desoxirribonucléico
RNA
Ácido Oxirribonucléico
mA
Miliamperes
mV
Milivolts
W
Watt
I - RESUMO
INTRODUÇÃO - As neoplasias são massas celulares de crescimento desordenado que competem com o corpo por nutrientes gerando uma patologia que representa a segunda principal causa de morte em países em desenvolvimento e a primeira em países desenvolvidos. As terapêuticas disponíveis são satisfatórias entretanto em muitos casos mostram-se ineficazes devido a uma série de fatores intrínsecos à célula tumoral além de trazerem diversos efeitos sistêmicos indesejados ao hospedeiro. Nesse contexto a eletroterapia surge como uma alternativa promissora para o tratamento do câncer. Esse trabalho visa avaliar o potencial da eletroterapia como tratamento para o câncer. METODOLOGIA Revisão da literatura utilizando-se descritores e palavras relacionados ao tema na plataforma BIREME e no portal CAPES. RESULTADO E DISCUSSÃO A eletroterapia é conhecida ha mais de 200 anos como um possível tratamento para tumores malignos e benignos. Sua confiabilidade como terapêutica ainda não pôde ser atestada devido a escassez de estudos na área. Alguns pesquisadores chineses têm utilizado a terapêutica com corrente contínua de forma ampla em seus pacientes e tem demostrado sucesso da terapia entretanto esses estudos são todos de baixa confiabilidade. Os mecanismos pelos quais a eletroterapia atuam no tratamento do câncer ainda não são completamente desvendados sendo que se suspeita principalmente de ação através de alterações no pH, indução de apoptose, mudança nas concentrações iônicas celulares, clivagem de DNA celular além de atuar diretamente em mecanismos internos de sobrevivência celular. Experimentos em fígados de humanos demonstraram a segurança da técnica para tecidos normais, sendo que a necrose provocada pela terapia está fortemente associada aos efeitos colaterais da terapêutica. Testes em animais tem mostrado um futuro promissor para o tratamento do câncer com Corrente Contínua assim como alguns estudos em humanos tem mostrado sua eficiência no tratamento e no Down-staging de tumores hepáticos e de Sarcomas de Kaposi. Devido às amplas possibilidades de combinação de terapias e tecidos e tempos de estimulação dentre outras variáveis cabem mais estudos a fim de se aproximar essa promissora terapia de seu futuro como terapêutica segura para o Câncer.
II - ABSTRACT
INTRODUCTION - The neoplasms are masses of cell with growth cluttered that compete for nutrients with the body causing a condition that is the second leading cause of death in developing countries and first in developed countries. The available therapies are satisfactory but in many cases prove to be ineffective due to a number of factors intrinsic to the tumor cell and also bring many unwanted systemic effects to the host. In this context electrotherapy emerges as a promising alternative for the treatment of cancer. This study aims to evaluate the potential of electrotherapy as a treatment for cancer. METHODOLOGY Literature review using descriptors and words related to the topic on the platform and portal BIREME CAPES. RESULTS AND DISCUSSION The electrotherapy is known for more than 200 years as a possible treatment for malignant and benign tumors. Its reliability as therapy can not yet be confirmed due to lack of studies in the area. Some Chinese researchers have used direct current therapy broadly in his patients and have demonstrated success of therapy however all of these studies are unreliable. The mechanisms by which the electrotherapy act in treating cancer are not yet completely unraveled being suspected of action mainly through changes in pH, induction of apoptosis, change in cellular ionic concentrations, cleavage of cellular DNA as well as acting directly on internal mechanisms of cell survival. Experiments in human livers demonstrated the safety of the technique to normal tissues, and the necrosis caused by the therapy is strongly associated with the side effects of the therapy. Animal testing has shown a promising future for the treatment of cancer with direct current as well as some human studies have shown its effectiveness in the treatment and Down-staging of liver tumors and Kaposi's sarcomas. Due to the wide possibilities of the combination of therapies and tissue stimulation and times among other variables more studies can be made in order to bring this promising therapy secure its future as therapeutic for cancer.
III - INTRODUÇÃO
Uma das definições mais completas de neoplasia foi determinada pelo oncologista britânico Willis em 1952: “Uma neoplasia é uma massa anormal de tecido cujo crescimento excede e não é coordenado com o do tecido normal, além de continuar a crescer mesmo após cessados os estímulos que provocam esse crescimento”[1]. Além disso, pode-se acrescentar que essa massa não possui propósito para o funcionamento do organismo e que compete com o hospedeiro por substratos energéticos. [2]
Cerca de 7,6 milhões de pessoas morreram por causa do câncer em 2008 em todo o mundo, e este número está projetado para crescer para 13,2 milhões de mortes em 2030 simplesmente por causa do envelhecimento e crescimento da população. Cerca de 80% das mortes de câncer projetadas para 2008 eram esperadas que ocorressem em países de baixa e media renda. [3] Câncer é a principal causa de morte em países desenvolvidos e a segunda principal causa em países em desenvolvimento. [4]
A quimioterapia clássica tem pouca ou nenhuma especificidade para as células cancerosas, resultando normalmente em baixa concentração da substância em questão no sítio do tumor (ineficácia) e em efeitos secundários graves (toxicidade). Este desafio resultou no desenvolvimento de várias estratégias para aumentar a concentração dos agentes quimioterápicos no local do tumor, aumentando a sua eficácia anticancerígena, enquanto reduz os efeitos adversos sistêmicos associados. [5] Além disso, os mecanismos de resistência à drogas configuram um dos principais obstáculos para o sucesso do tratamento do câncer através da quimioterapia. [6] Em tumores constituídos de populações mistas de células malignas a quimioterapia irá agir apenas sobre as células sensíveis, selecionando células resistentes. [7]
O desenvolvimento de resistência a múltiplas drogas é cada vez mais observado na prática clínica, no tratamento de tumores. [8] Diante do exposto, é eminente a necessidade de identificar novas abordagens para a terapêutica do câncer.
As correntes elétricas de baixa intensidade têm se mostrado uma alternativa no tratamento do câncer, por sua capacidade de inibir o crescimento das células tumorais, aumentar sua permeabilidade (eletroporação) aos agentes quimioterápicos e/ou carreá-los para o local do tumor (eletroquimioterapia). [9]
Foi demonstrado que o uso de correntes elétricas contínuas produz diferentes efeitos celulares como necrose, desequilibrando o pH celular e gerando radicais livres, e também apoptose, resultando na inibição do crescimento de tumores experimentais em vários sistemas dependendo das condições de estimulação. [10] Esta cascata de apoptose gerada apresenta-se como uma importante via alternativa de morte em células expostas à corrente. [10] Como indutor deste processo está a geração de compostos produzidos durante estimulação anodal, confirmando portanto a importância da polaridade do eletrodo na regulação deste evento. [11]
Novas estratégias de tratamento ao câncer são necessárias tendo em vista a representatividade do mesmo. Nesse contexto a eletroterapia se apresenta como uma alternativa promissora para o tratamento do câncer em suas diversas modalidades. Sendo agora necessários maiores estudos que abordem a forma de utilização dessa terapia tendo em vista todas as possibilidades de utilização dessa terapia baseada em uma série de variáveis.
IV - OBJETIVOS
Objetivo Geral:
Com base em dados disponíveis e descritos na literatura avaliar o potencial da corrente elétrica contínua como tratamento para o câncer
Objetivos específicos:
1. Revisar sobre a eficácia da corrente contínua para o tratamento para o câncer;
2. Avaliar a segurança da corrente elétrica contínua no tratamento do câncer; 3. Listar mecanismos de interação entre a célula tumoral e a corrente elétrica
V - METODOLOGIA
Revisão de Literatura
Título : A utilização da Corrente Elétrica Contínua no Tratamento do Câncer
A. DESENHO DO ESTUDO: O estudo é feito nos moldes de uma revisão sistemática da literatura, baseado na metodologia da “The Cochrane Collaboration”, no qual buscou-se trabalhos que abordem a utilização da corrente elétrica contínua no tratamento do câncer.
B. BASES DE DADOS: A busca pelos trabalhos foi realizada no portal BIREME (Biblioteca Regional de Medicina) que engloba os portais: MEDLINE, SciELO, LILACS, IBECS e Biblioteca Cochrane.
C. TIPOS DE ESTUDO PROCURADOS: Todos os estudos publicados na base de dados pesquisada relacionados ao assunto principal da forma como este está indexado na plataforma MeSH e a palavras relacionadas ao tema selecionadas após cuidadosa análise de literatura.
D. INTERVENÇÃO PROCURADA: Utilização de corrente elétrica contínua no tratamento do câncer
E. DESFECHOS PROCURADOS: Cura, redução na proliferação celular, remissão, tratamento do câncer.
Quadro 1. Descritores e Palavras Utilizados na Busca Textual
Problema Preditor
Cancer Treatment with Direct Current
Electrotherapy
Descritor: Neoplasm Descritor: “electric stimulation therapy” Palavras: “Direct Current”, Electrotherapy, DC, constant Current, Monophasic current, Electric Fields, Galvanic current
Resultado: TODOS OS DESFECHOS RELACIONADOS AO PROBLEMA E AO PREDITOR
Foi utilizado o descritor indexado na plataforma MeSH “Electric Stimulation Therapie” juntamente às palavras citadas como termos de predição. Protocolo final de pesquisa:
“"Electric Stimulation Therapy" ("Direct Current" OR Electrotherapy OR DC OR "Constant Current" OR Monophasic current OR Galvanic current) AND Neoplasms” G - CRITÉRIOS DE SELEÇÃO DE ESTUDOS:
Inclusão – Foram incluídos estudos que abordavam a temática da utilização da corrente diretamente no tratamento do Câncer. O mesmo deveria estar disponível nas bases de dados pesquisadas e no idioma inglês, espanhol ou português, além de possuir disponível texto completo para acesso direto ou através da plataforma CAPES. Foram incluídos também artigos que continham o abstract disponível em inglês quando o mesmo era em um idioma não incluído ou não possuía disponível texto direto.
Exclusão - Foram excluídos aqueles estudos em que a corrente elétrica era utilizada para tratamento de sequelas da neoplasia bem como de condições associadas não sendo a neoplasia em questão. Artigos que tratavam da Utilização da eletroterapia como complemento à quimioterapia bem como artigos que não apresentaram ao menos Abstract, bem como aqueles que não tinham relação com o problema, intervenção ou resultado procurado.
VI - RESULTADOS
Foram encontrados 38 artigos na base de dados da BIREME utilizando a estratégia de busca definida na metodologia, dos quais 20 se tratavam de tratamentos na qual a eletroterapia apresentava-se como complemento à quimioterapia ou não era utilizada para o tratamento do câncer. Dos 18 artigos restantes 2 estavam indisponíveis para acesso pelos meios disponíveis, 1 se tratava de um artigo em alemão, 5 em japonês restando um total de 10 artigos.
Pesquisa adicional foi realizada Utilizando-se de palavras não indexadas “Direct Current” e Neoplasms e foram encontrados um total de 88 artigos, sendo 10 inclusos aos resultados por conveniência.
Baseado na natureza dos artigos encontrados a discussão pôde ser dividida em basicamente 7 partes, sendo elas: Histórico, Mecanismo de ação, Segurança, Sequelas Metabólicas, Testes em animais, Testes em Humanos e Conclusão.
VII - DISCUSSÃO
VII.1 - Histórico e Importância da Eletroterapia com Corrente
Contínua
Desde o século dezenove o tratamento de tumores malignos com corrente elétrica contínua é conhecido. Desde então a maneira como essas correntes são usadas vem se revolucionando à medida que novas descobertas são feitas. A princípio, o tecido tumoral era destruído principalmente devido ao aquecimento proporcionado pela corrente elétrica. Tumores como câncer de colo de útero e carcinoma eram eletrocauterizados. [12] Após a descoberta de que as correntes elétricas poderiam agir de outras formas que não através de aquecimento em tecidos biológicos a terapia passou a ser aperfeiçoada a fim de se obter melhores resultados com menores danos. [12] Por mais de 200 anos o potencial das correntes elétricas de baixa voltagem vem sendo explorados no tratamento de neoplasias malignas, sem entretanto ser admitido como uma terapia estandardizada. Muitos autores têm relatado tratamentos de sucesso para neoplasias usando correntes elétricas diretas de baixa voltagem. [13]
A despeito da falta de evidências definitivas acerca da segurança e efetividade da eletroterapia como terapêutica no tratamento do câncer essa vem aumentando a sua popularidade. A eletroterapia vem sendo testada em camundongos para o tratamento de diversos tipos de tumores superficiais como sarcomas subcutâneos, melanomas, hematomas intramusculares implantados e carcinoma de células pulmonares. [13] [14] [15] [16]
Chineses tem utilizado a terapia em humanos mas seus estudos tratam-se sempre de estudos de baixa confiabilidade e com análises estatísticas pouco elaboradas, colocando em dúvida a validade dos dados. [12]
Trata-se de uma terapia pouco eficiente para alguns sítios de aplicação se considerada a tecnologia atual, é uma terapia promissora mas que precisa de adaptações para que se torne mais segura e uma alternativa palpável para o tratamento de tumores profundos, competindo por exemplo com a ablação cirúrgica, que seria mais viável em muitas situações. [17] Já quando se trata de tumores superficiais e irressecáveis a eletroterapia se apresenta sim como uma promissora candidata seja como tratamento paliativo como curativo, podendo ainda ser usada
de forma adjuvante ou neoadjuvante tanto ao tratamento cirúrgico como quimioterápico ou de forma combinada com eles.
O espectro de utilização das correntes elétricas e os tipos de corrente elétrica são muitos, e isso faz com que as possibilidades relacionadas a ela também sejam muitos. Desde a posição do eletrodo à intensidade da corrente cada fator interfere de forma significativa no resultado do tratamento. Dessa forma é importante analisa-la e entendê-analisa-la desde os seus mecanismos aos seus resultados da sua utilização tanto em modelos animais como em humanos, sendo que a isso se propõe esse trabalho.
VII.2 - Mecanismos de Ação da Eletroterapia com Corrente Contínua
A maneira como a eletroterapia age no organismo para trazer seus resultados não é completamente entendida. Há aqueles que considerem a trombose vascular secundária à passagem da corrente como o principal mecanismo antitumoral relacionado à eletroterapia com corrente direta; essa corrente de pensamento traz a ideia de que a angiogênese aumentada nos sítios tumorais poderia aumentar a especificidade do tratamento para essa área, justificando os efeitos mais intensos na região alvo em detrimento de tecidos vizinhos. Considerando que a obstrução dos vasos neoformados levaria à necrose tumoral secundária à eletroterapia. [18]
Uma segunda corrente traz a ideia de que a alteração no pH na região tratada com o campo elétrico estaria diretamente relacionada ao efeito antitumoral da eletroterapia. [11][19][20] Foi demonstrado que na região do ânodo há uma tendência a acidificação do meio, com pH podendo chegar a menos que dois a depender da intensidade da corrente. No mesmo experimento foi observado que na região catódica o pH se elevou para próximo a 12, e que este tendia ao valores próximos a 7,4 conforme se distanciava da borda da região eletroestimulada, correlacionando-se de forma plausível as alterações celulares observadas à microscopia com as alterações de pH observadas durante à estimulação, sendo a necrose mais evidente na região acidificada ao redor do ânodo e atenuada progressivamente, passando pelas regiões alcalinizadas do cátodo até chegar ao tecido normal.[11][19]Nesse estudo observou-se de forma interessante uma preservação de pequenos amontes de massa tumoral quando essa se encontrava cercada por tecido saudável nas proximidades da eletroestimulação, o que sugere um favorecimento da célula tumoral à ocorrência da reação ou talvez uma simples consequência da região fibrosa que tendia a cercar esses amontes aumentando a resistência desses tecidos. [19]
Estudos utilizando-se de células de leucemia humana demonstraram in vitro um possível efeito de indução da apoptose de células tumorais preservando as normais pela eletroestimulação com corrente contínua. [21] Evidências de clivagem no DNA de células leucêmicas foram encontradas após a eletroestimulação, e isso pode se demonstrar como um possível indutor ao mecanismo de apoptose. O estudo demonstrou ainda que o tratamento estimula a apoptose em células leucêmicas mas
não em células sanguíneas periféricas normais. Essa conclusão foi baseada na análise de alterações morfológicas e bioquímicas das células. Foi observada nas células tumorais uma maior sensibilidade ao estímulo para a formação de altas concentrações de espécies reativas de oxigênio as quais podem induzir ou estimular a apoptose. Além disso, por algum motivo a depleção das concentrações de cálcio intracelulares nessas células inibiam a sua apoptose, provavelmente por falta de estímulo das endonucleases cálcio-dependentes; após a eletroestimulação essas concentrações de cálcio tenderam a aumentar, o que também pode ter contribuído como gatilho para a indução da apoptose nessas células. Esse estudo deixa aberta a oportunidade de mais estudos para se analisar a possibilidade de indução da apoptose nessas células, por se tratar de uma morte celular mais conveniente que a necrose devido a sua menor repercussão sistêmica. [21] Foi demonstrado que esse efeito é mais evidente no ânodo que no cátodo, sendo este mais eficaz no tratamento do câncer. [11] [21]
Estudo em fígado de cachorro observou variações na quantidade de água no local tratado com a corrente, havendo hidratação ao redor do cátodo e desidratação ao redor do ânodo. [20] A concentração de íons Sódio e Potássio no tecido do fígado foram maiores em torno do cátodo, onde a alcalinidade também foi maior. A concentração íons de Cloro foi maior em torno do ânodo, portanto, Cloro nascente foi liberado a partir da superfície do ânodo. Outros íons não se alteraram significativamente. [20] O quanto essa alteração se relaciona de forma causal com a morte celular programada ou com a eficácia do tratamento antitumoral não é claro, entretanto já se sabe que essas alterações hidroeletrolíticas estão fortemente associadas aos possíveis efeitos indesejados da eletroterapia. [17] [20]
Por fim, outro possível mecanismo diz respeito ao alvo intracelular da eletroterapia. Pouco se sabe sobre esse efeito, entretanto ele provavelmente está relacionado com a inibição da ribonucleotídio redutase, uma enzima responsável por converter blocos de RNA nos de DNA durante a divisão celular. [22] Essa enzima possui um radical tirosil livre que é essencial para sua atividade enzimática, e radicais livres podem ser neutralizados ou destruídos por elétrons livres, que são facilmente disponíveis em uma corrente direta. Entretanto esta teoria da suporte a ideia de que não haveria relação entre os efeitos do tratamento e a polaridade do eletrodo uma vez que elétrons flutuantes livres estariam disponíveis tanto no ânodo como no cátodo. Em experimento realizado utilizando-se células em solução salina
entretanto observou-se o oposto. As células eram colocadas em poços de cerâmica isolados eletricamente um dos outros, que posteriormente eram comunicados por papel filtro embebido em solução salina. Um poço foi escolhido para ser o ânodo, outro, o cátodo; o poço central apenas recebeu a corrente. Os resultados demonstraram que tanto as células do ânodo como o cátodo sofreram alterações com o tratamento. O mesmo não ocorreu com as células do centro. Após 6 minutos de estimulação catódica foram observadas mudanças significativas na forma celular. No ânodo essas mudanças também foram observadas embora de forma menos significativa. No compartimento catódico as mitocôndrias das células apareceram inchadas e em alguns casos rupturas de membrana e desligamento de cristas foram observadas. Nas células do compartimento anódico foi observada mitocôndria condensada com matriz densa e um compartimento externo expandido, incluindo o envelope e os espaços entre as cristas. No compartimento catódico houve lise celular enquanto no anódico houve formação de bolhas, perda de filopodios, um aparente inchaço do citoplasma, rarefação de matriz e marginação e condensação de cromatina, achados típicos de lesões irreversíveis que levam morte celular (Figura 1). Já as células tratadas na câmara intermediária não apresentaram alterações. [22]
19
Figura 1. Alterações observadas nas células da linhagem P815 de células leucêmicas após eletroestimulação, observação das mitocôndrias e núcleo.
Veiga et al, 2000 Após uma estimulação de 6 min, a condensação da cromatina foi observada e as mitocôndrias (indicado como M) tornaram-se mais eletrodensas (A barra de escala 1 mm). Maior duração do tratamento com corrente contínua (8 min), causa inchaço mitocondrial (indicado como MS) e ruptura da membrana com desdobramento das cristas após tratamento catódico (B barra de escala de 0,5 mm), e a expansão do compartimento exterior, incluindo o envelope e o espaço intracristal após tratamento anódico (C barra de escala de 0,5 mm).
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Saudáveis
Em vários lugares foram realizadas pesquisas que demonstram a eficiência da eletroterapia como indutor de regressão em tecidos tumorais. Resta entretanto a dúvida sobre a segurança da técnica para tecidos normais, seriam esses benefícios evidencias da toxicidade da eletroterapia? Alguns trabalhos foram feitos a fim de se esclarecer esses efeitos:
Ratos tiveram o lobo esquerdo do fígado exteriorizado sob anestesia e tiveram eletrodos de ouro, de cerca de 0.2 mm de diâmetro inseridos a 90º da superfície do fígado e a constantes 10mm da região central do lobo exposto. Um swab seco colocado entre o fígado exposto e a parede abdominal anterior do animal agiu como um isolante, prevenindo o retorno da corrente por qualquer via ou rota que não as substâncias do fígado entre os eletrodos. Novos eletrodos eram usados a cada 2/3 tratamentos, assim minimizando efeitos do adelgaçamento gradual dos eletrodos devido à dissolução do eletrodo no ânodo. Antes do uso os eletrodos eram esterilizados em álcool 70%. [26]
A corrente elétrica era então aplicada entre os eletrodos por meio de um suprimento de corrente contínua controlado por computador o qual constantemente tinha sua voltagem monitorada. Foram feita uma série de experimentos onde aplicaram correntes de 1 ou 5 mA e a duração da aplicação dessas correntes foi de 10, 20, 30, 60 ou 90 minutos. Em uma segunda série o tempo de tratamento foi fixado em 30 min e a corrente variou de 1 a 5 mA. Os fígados foram repostos à cavidade abdominal após o tratamento.
Após dois dias os animais tiveram seus fígados retirados novamente para análise dos possíveis efeitos necróticos da eletroterapia sobre os seus fígados. O exame histológico dos fígados tratados mostrou que a corrente contínua induziu dois padrões distintos de necrose. Em primeiro lugar, um cilindro de tecido centrada em torno de cada eletrodo apresentou necrose de coagulação com perda profunda da arquitetura histológica, extravasamento de sangue e trombose intravascular. Este fenômeno foi observado em cada eletrodo, tanto ânodo quanto cátodo, e em todos os animais tratados. O cilindro de lesão foi, a rigor, elíptico.
Um outro tipo de lesão em forma de cunha foi observada nos fígados de muitos dos animais tratos. Os ápices estavam localizados nos eletrodos e no centro havia uma área de necrose.
Após um mês de tratamento as regiões de dano primário foram substituídos por tecido hepático normal e fibrose. Ao fim das análises constatou-se que o dano era invariavelmente maior ao redor do ânodo e que quanto maior a carga maior a área de dano secundário. A maior correlação entre os achados em exames de imagem e os achados histológicos foi observada apenas para as lesões geradas ao redor dos eletrodos e não da secundária, o que seria o ideal a fim de se prever o dano da eletroterapia no caso de um tratamento propriamente dito em um fígado saudável. Esse estudo permite se inferir que se trata de uma técnica segura quando modulada de forma adequada já que existe uma relação comprovada entre o dano tecidual e a amperagem da corrente, sendo importante avaliar a eficiência da eletroterapia para o tratamento de tumores. [26]
VII.4 - Sequelas metabólicas da eletroterapia
Em estudo realizado com a finalidade de avaliar a eficácia da eletroterapia na regressão de carcinoma mamário em ratos observou-se que os animais apresentavam comportamento estranho, com hipotermia e perda de tônus muscular algum tempo após a estimulação sempre vindo a óbito alguns dias após a estimulação. Além disso observou-se que nos animais em que o tratamento anódico era utilizado esse desfecho desfavorável era mais evidente que em animais cujo tratamento catódico era realizado mesmo com correntes com características semelhantes. Análises macroscópicas e microscópicas dos órgãos internos dos animais foi realizada e não foram encontradas alterações que explicassem o efeito tóxico da terapia. Foi feita então análise bioquímica do sangue dos animais e então foi constatado baixo sódio sérico, potássio sérico elevado, o cálcio sérico baixo, glicemia baixa, aumento da uréia e creatinina séricas. Embora estas alterações tenham induzidas por uma carga anódica de 14.4C, uma carga semelhante catódica, que era não-letal não induziu nenhuma alteração significativa em qualquer um de 24 ou 48 h após o tratamento. Entretanto fato curioso nesse experimento foi a apreciação de uma relação direta entre a quantidade de tumor destruída e a ocorrência de alterações metabólicas sugerindo que essas alterações fossem talvez secundárias à lise de células tumorais e à falha renal que essas escorias podem levar. É importante considerar nesse resultado a proporção que esses tumores assumem em relação ao corpo dos animais como uma característica inerente à espécie. Considerando que em aplicações clínicas a proporção desses tumores é muito menor em humanos a segurança da técnica não se compromete por esse tipo de evidência e aparenta não ser comprometida por essa “Síndrome pós-eletroestimulação”. [17]
VII.5 -Testes em Tumores de Animais
No caso das metástases hepáticas de câncer colorretal o único tratamento curativo eficiente tem sido a ressecção cirúrgica, essa entretanto apresenta taxas de sobrevivência de 25% a 50% em 5 anos. [23] Dependendo da condição geral do paciente, do número de metástases, da localização, do volume do tumor e da invasão de tecidos vizinhos a ressecção completa desses tumores só é possível em 25% de todos os casos e isso está associado com a mortalidade perioperatória de 3% a 5% e uma morbidade de 20% a 40%. [24] Se essa ressecção não for completa muitas vezes é necessário lançar mão de alternativas com finalidade paliativa, dentre as quais se destacam quimioterapia sistêmica, quimioembolização intra-arterial, crioterapia dentre outros. Além desses, tratamentos utilizando corrente elétrica contínua de baixa intensidade e termoterapia induzida por laser também podem ser usados como alternativa para o tratamento paliativo com a finalidade de estimular a regressão do tumor. [25]
Em estudo comparativo das duas últimas técnicas mencionadas foi feito em ratos a fim de se constatar a eficácia e a segurança da utilização da eletroterapia foi constatada uma semelhança entre os resultados das duas técnicas. [25] Para tal os animais tiveram células de câncer colorretal implantadas na sua capsula hepática e era esperado até que esses desenvolvessem a doença. Logo após era avaliada a condição geral do animal, assim como a concomitância de outras metástases (como a pulmonar) que seriam motivo de exclusão dos mesmos do estudo. Obtendo-se uma amostra o mais homogênea possível estes foram divididos em 2 grupos os quais receberam tratamentos distintos para sua neoplasia. Um grupo foi tratado com termoterapia a laser, e o outro com eletroterapia com corrente contínua de baixa intensidade.[25]
A terapia com corrente elétrica direta foi efetuada através da inserção de cinco elétrodos de platina com um ângulo de 90 ° para a superfície do fígado com uma profundidade de penetração de 3 a 5 mm. Um ânodo foi colocado no centro do tumor, e quatro cátodos, a distâncias iguais sobre a borda visível entre o tecido do fígado saudável e o tumor. Os elétrodos foram mantidas firmemente em posição por meio de um cavalete de apoio. Em seguida, os elétrodos foram ligados a uma fonte
de corrente contínua de baixa intensidade que foi aplicada a um nível constante a 10 mA com 80C/cm3 tumor. [25]
Figura 2. Técnica de aplicação da eletroterapia em fígado de rato.
Schaefer N, Schafer H, Maintz D, Wagner M, Overhaus M, Hoelscher AH, et al. 2008
A termoterapia induzida por laser foi realizada usando um laser de Neodímio-YAG com um comprimento de onda de 1064 nm e uma fibra óptica nua, com um diâmetro de 600 m . Antes do início do tratamento, a energia do laser na extremidade da fibra foi calibrado a uma energia de 2 W e a fibra foi inserido no centro do tumor até a metade do comprimento do tumor (3-5 mm) com um ângulo de 90° para a superfície do fígado. A aplicação do laser de 2 W foi interrompida quando o centro do tumor começou a vaporizar-se com carbonização visível na fronteira entre a fibra e o tecido tumoral ou quando alterações térmicas visíveis típicas do tecidos tais como dessecação, encolhimento, ou rachaduras excediam o limite do tumor e começavam a afetar o tecido normal do fígado. O tempo de tratamento variou entre 5 a 10 min. [25]
Measurement of Tumor Volumes and Tumor Sizes Three weeks after tumor induction, all rats were anesthetized again and magnetic resonance imaging (MRI) of the livers was car-ried out on a 1.5 T Phillips ACS-NT human body scan (Phillips, Amsterdam, The Netherlands) with a 9.5-cm circular surface coil. The liver was scanned from the top of the diaphragm to its lowest edge, and continuous image slices with 3 mm thickness were ac-quired throughout the liver without intersectional space. The scan time was 3 min and 40 s, with a repetition time of 1800 ms and an echo time of 80 ms (T2-weighted turbo spin-echo sequences). The liver tumor volumes were calculated in cubic centimeters by sum-ming up of the individual tumor volumes in the sequential MRI liver sections and the largest tumor diameter measured as described before[43], (Fig. 1). After MRI evaluation of the evolved tumors and estimation of the tumor volumes, rats were divided into four groups. Seventeen animals were assigned to the electrical current treatment group (ECTG), seven to the electrical current control group (ECCG), nineteen to the laser treatment group (LTG), and six to the laser control group (LCG). Thus, the comparison groups included equal tumor numbers with almost identical tumor sizes, enabling statisti-cal comparison of the different groups.
After evaluation of tumor volumes, all animals underwent re-laparotomy and initial identification and manual measurement of the largest tumor diameters with a sliding caliper. With help of the evaluated tumor diameter, the tumor volume was estimated again by the formula for calculating the volume of a sphere V ! (4/3)*r3to
correlate them to the tumor volumes calculated by MRI.
Direct Current and Laser Application
Direct electrical current therapy was carried out by inserting five platinum electrodes at an angle of 90° to the surface of the liver with a penetration depth of 3 to 5 mm. One anode was placed into the tumor center, and four cathodes at equal distances on the visible border between tumor and healthy liver tissue. The electrodes were held firmly in position by a supporting trestle. Next, the electrodes were connected with a current source and low-level direct current was applied at a constant level at 10 mA with 80C/cm3tumor as
described before[39, 42](Fig. 2A and B).
Laser-induced thermotherapy was performed by using a Neodymium-YAG-Laser with a wavelength of 1064 nm and a bare optical fiber with a diameter of 600 !m. Before therapy onset, the laser energy at the fiber tip was calibrated to an energy of 2 W and the fiber was inserted into the tumor center halfway up the tumor length (3 to 5 mm) at an angle of 90° to the liver surface. The 2 W laser applica-tion was stopped when the center of the tumor started to vaporize with visible carbonization at the border between the fiber and the tumor tissue or when typical visible thermal tissue alterations, such as desic-cating, shrinking, and cracking of the surrounding tissue, exceeded the border of the tumor and began to affect the normal liver tissue (Fig. 3A and B). Treatment time varied between 5 to 10 min.
In the control groups, a sham operation was performed and after laparotomy and manual measurement of the tumor diameter, the laser fiber and the electrodes were placed in the above described manner without applying electrical current or laser energy. Finally, the abdominal wall was closed with two layers of running suture.
In an additional pilot study, we evaluated whether the different treatment modalities show a therapy related effect on liver function. Therefore, we performed blood tests of liver enzymes or products of
FIG. 2. (A) Intraoperative site during low-level direct current
therapy. The five platinum electrodes are placed inside and around
4™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™™ the tumor (central—one anode; peripheral at tumor border—four cathodes). White foam and gas bubbles are formed at the entry side of electrodes into the tissue. (B) Intraoperative site after low-level direct current therapy. The sites of entry of the five electrodes are visible. (Color version of figure is available online.)
Figura 3. Técnica de aplicação da termoterapia a laser em fígado de rato.
Schaefer N, Schafer H, Maintz D, Wagner M, Overhaus M, Hoelscher AH, et al. 2008
O estudo confirmou que ambas as terapias são eficientes para o tratamento do Câncer. Os mecanismos biológicos e físicos que levaram ao efeito antitumoral da eletroterapia incluíram eletrolise com mudança no pH do tecido, mudança no potencial transmembrana da célula, microtrombose de vasos tumorais assim como apoptose. Entretanto, na própria discussão do estudo é levantada a possibilidade de um efeito térmico também contribuir para o resultado antitumoral apesar de estudos prévios descartarem a possibilidade do efeito térmico da eletroterapia com corrente contínua de baixa voltagem ter qualquer propriedade antitumoral. [25]
No grupo que foi tratado com laser houve uma resposta parcial de 78% dos casos e no grupo tratado com eletroterapia de 77%; já a resposta total foi de 21% no grupo tratado com eletroterapia e de 22% no grupo tratado com laser. Apenas um caso tratado com eletroterapia não demonstrou resposta ao tratamento. No grupo controle 100% dos tumores não obtiveram resposta. Resposta completa foi considerada a completa destruição do tumor à microscopia, resposta parcial foi considerada a ocorrência de massas tumorais em meio a necrose e fibrose extensas. Foi caracterizado como sem resposta o achado de mais de 50% de massa tumoral intacta. [25]
Apesar da similaridade entre os resultados o grupo tratado com laser obteve menor recorrência em 5 semanas que o grupo tratado com a eletroterapia, além disso os tumores em ratos são menores que em humanos o que facilitou a distribuição da corrente pelo tecido, os tumores em humanos são maiores e mais difíceis de serem tratados de forma semelhantemente eficiente com eletroterapia. Restam investigações acerca de eletrodos diferentes além de técnicas de
liver synthesis (GOT, GPT, bilirubin, GGT, albumin, LDH, ALP, coagulation parameters). As a result (not presented in the paper), we could observe a temporary postoperative increase in liver enzymes without any significant differences between the two treatment mo-dalities, and the two therapies were equally well tolerated by the treated rats.
Temperature Measurement
Intratumoral temperature was estimated at the beginning and at the end of the direct current and laser application with a digital thermometer (Greisinger Electronics GTH-1150, Regenstauf, Ger-many) and temperature measurement needles consisting of a NiCr-Ni alloy, which can measure temperatures between !50° and 1150°C. In the laser group, the measurements where carried out with inserted needles at four different locations: (1) center of the tumor next to the fiber, (2) the tumor border, (3) 2.5 mm, and (4) 5 mm away from the tumor in the normal tissue. In the electric
current group, we measured the temperature between the central anode and the cathodes in the tumor tissue.
Histopathogical Examination
All animals were sacrificed 5 wk after treatment. Livers were removed for histological examination and fixed in 4% formalin (buff-ered at pH 7.0) for 1 wk (Fig. 4A and B). After identification of the tumor-bearing or post-therapeutic necrotic areas, these were cut into 5 to 10 representative thicker slices to identify the largest tumor diameter, which was measured again with a sliding caliper. Next, the tissue specimens were embedded in paraffin and sectioned at 5 to 7!m. The sections where prepared with different standard staining methods (hematoxylin and eosin, periodic acid-shift reaction, Masson-Goldner, Elastica van Gieson, Berlin-blue reaction). Light microscopy
FIG. 4. (A) Formalin fixed liver 5 weeks after sham operation
and sham laser therapy (laser control group) showing two large vital liver metastases with a diameter of about 2.0 to 2.5 cm in two different liver lobes. (B) Formalin fixed liver 5 wk after LITT (laser treatment group) showing three treatment areas in three different liver lobes. Clearly visible is the central carbonization channel where the fiber was placed surrounded by heat altered necrotic tumor and liver tissue. (Color version of figure is available online.)
FIG. 3. (A) Intraoperative site during interstitial laser therapy.
The laser fiber is placed central into the tumor tissue. Two vital untreated liver tumors are visible in the bordering liver lobes. (B) Intraoperative site after interstitial laser therapy. The site of entry of the laser fiber with its central carbonization channel and adjacent coagulated tissue is visible. (Color version of figure is available online.)
estimulação menos invasivas e por consequência menos desconfortáveis para o paciente. [25]
Em estudo visando avaliar a eficácia da eletroterapia para a regressão de carcinomas mamários em ratos foi demonstrado que que havia maior destruição dos tecidos na região do ânodo e que a destruição tecidual era sempre maior quando o ânodo era colocado no centro do tumor em comparação com quando o cátodo era colocado no centro do tumor. [17] GRIFFIN et al. também demonstrou que quando comparados os resultados dos tratamentos de vários tumores de ratos com volumes iniciais semelhantes é possível observar uma clara redução desses tumores mais evidente na reação catódica quando considerados correntes com características semelhantes na reação anódica. Em contrapartida foi demonstrado também que os efeitos colaterais também são maiores na região anódica apesar de terem mostrado depender principalmente da área destruída do tumor (a ser discutido em parte específica da discussão). No caso desse tipo de terapia foi evidente a eficácia da eletroterapia na redução do tamanho do tumor como impedindo a progressão da doença. [17]
Em outra observação dos efeitos da corrente contínua em metástase hepáticas de câncer colorretal foi encontrada uma resposta total de 20.9% (sumiço do tumor) ao tratamento e de 77.1% de resposta parcial (encontro de mais áreas de destruição que de tumor saudável à microscopia) à eletroterapia, levando a crer que o aperfeiçoamento da técnica pode representar um grande avanço para o tratamento do câncer uma vez que foi encontrada uma relação forte entre a posição de eletrodos e outros fatores e o desaparecimento dos tumores abrindo espaço para mais estudos acerca do assunto. [19]
VII.6 - Pesquisas em Humanos
As pesquisas usando a eletroterapia no tratamento de tumores em humanos são raras. A despeito dessas possuírem grande número de pacientes em centros localizados na China e de se haver relatos de seu uso em Cuba o rigor científico dessas pesquisas é questionável, além dessas não estarem acessíveis por sua publicação em Mandarim. Abaixo alguns exemplos de experimentos envolvendo o tratamento de tumores benignos e malignos em humanos.
Tratamento de Condiloma Anal
A eletroterapia foi usada experimentalmente em tratamento de condiloma anal em humanos. Dois pacientes anestesiados e com lesões grandes tiveram dois eletrodos longitudinais de latão colocados nas partes proliferativas de condiloma anal. Esse eletrodo funcionou como o ânodo e uma placa metálica foi colocada nas costas do paciente para funcionar como o cátodo separada da pele por uma almofada embebida em solução salina. Uma corrente de 20mA de corrente direta foi entregue no ânodo em contato com a base do tumor.
Um dia após o tratamento, as lesões apareceram inchadas e desenvolveram uma coloração azulada. Após 2 semanas o condiloma tinha sido reduzido para cerca de 20% da sua massa original, após três semanas ele virtualmente desapareceu.[18]
Tratamento de Carcinoma de Esôfago
Três pacientes com carcinoma de esôfago irressecável produzindo estreitamento de esôfago foram tratados. Os estreitamentos eram dilatados endoscopicamente. Quatro eletrodos de latão foram dispostos verticalmente em paralelo e simetricamente arranjados nos últimos em um tubo esofágico desenhado especialmente para a eletroestimulação. Esses eletrodos foram colocados de forma que o centro do eletrodo coincidia com o centro do tumor. Um cátodo foi colocado nas costas dos pacientes separados da pele por uma almofada embebida em solução salina. Uma corrente elétrica contínua de 20mA foi aplicada em cada um dos 4 eletrodos por uma hora. [18]
Paciente 1:
O paciente numero 1, um homem de 52 anos que desenvolver um adenocarcinoma de esôfago recorrente na linha de sutura depois de uma cardioesofagectomia teve três sessões de tratamento no período de quatro meses. A disfagia do paciente foi resolvida entretanto retornou após três meses do fim do tratamento. Outro tumor apareceu e o paciente foi novamente tratado. Após 6 semanas não havia evidencia de tumor recorrente e várias biópsias não demonstraram nenhuma evidência de malignidade. Três meses depois foi realizada endoscopia que também não revelou tumor. Mais uma sessão de eletroterapia foi realizada. O paciente entretanto faleceu 1 ano e meio após o tratamento devido a metástases pulmonares, sem apresentar disfagia no período. [18]
Paciente 2:
O segundo paciente foi uma mulher de 80 anos que se apresentou com disfagia secundária a um carcinoma de células escamosas de esôfago. Após dois tratamentos com corrente elétrica contínua a disfagia da paciente havia sido resolvida e ela permaneceu bem até 4 meses após o tratamento quando morreu devido a acidente vascular encefálico. [18]
Paciente 3:
O terceiro paciente trata-se de um homem de 64 anos com uma história de uma ano de disfagia e perda de peso devido a adenocarcinoma no esôfago distal. O paciente com comorbidades apresentava um tumor de 8cm (32-40 cm da boca) e recebeu por um período de 15 dias duas dilatações distintas e aplicações de corrente direta de uma hora cada. Esse paciente em 15 dias apresentou melhora da deglutição e significativa melhora endoscópica do tumor principalmente na área correspondente à aplicação da terapia. Entretanto, neste o tumor ja havia se espalhado para áreas vizinhas e o mesmo faleceu três semanas após a aplicação. Em necropsia foi constatada a necrose extensa em toda a região do tumor. Além disso necrose tumoral também foi encontrada em toda a extensão do tumor não tratada e nos linfonodos que drenavam a região. [18]
Tratamento de Sarcoma de Kaposi
Trata-se de um paciente de 28 anos, masculino e portados da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (Acquired immunodeficiency syndrome – AIDS) complicada por disseminação cutânea de Sarcoma de Kaposi recebeu dois
tratamentos intralesionais de eletroterapia. Para tal quatro eletrodos foram inseridos na periferia do Sarcoma de Kaposi. Uma agulha (ânodo) foi colocada no centro da lesão. Corrente elétrica direta de 7 V foi aplicada por 45 minutos em duas ocasiões separadas por um período de 24 horas. Após 45 minutos de tratamento edema e branquidão foi observada na lesão com necrose central. Nesse caso não houve follow up do paciente por causa de sua morte devido a pneumonia não relacionada à eletroterapia. [18]
VII.7 - Conclusão
A eletroterapia com corrente contínua é um tratamento novo e promissor. Diversos parâmetros de corrente podem ser usados e diferentes tipos de tumores podem ser estimulados. E os resultados dependerão da forma como esses elementos variáveis interagirão. Sendo assim novos estudos são bem-vindos e podem nortear de forma muito importante o futuro da terapêutica para o câncer.
VIII - REFERÊNCIAS
1 - Wills, R. A. The spread of tumors in the human body. Londres: Butterworth, 1952. 2 - Abbas AK, Kumar V, Fausto N, Aster JC. Robbins & Cottran – Patologia: Bases Patológicas das doenças. 8ª edição. Brasil: Elsevier; 2010.
3 - Brawley OW, Officer CM, Society AC. Avoidable Cancer Deaths Globally. 2011;61(2):67–8.
4 - Jemal A, Bray F, Ferlay J. Global Cancer Statistics. 2011;61(2):69–90.
5 - Arias JL. Drug targeting strategies in cancer treatment: an overview. Mini reviews in medicinal chemistry [Internet]. 2011 Jan [cited 2012 Dec 13];11(1):1–17.
6 - Humber CE, Tierney JF, Symonds RP, Collingwood M, Kirwan J, Williams C, et al. Chemotherapy for advanced, recurrent or metastatic endometrial cancer: a systematic review of Cochrane collaboration. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO [Internet]. 2007 Mar [cited 2012 Nov 23];18(3):409–20.
7 - Cancer multidrug resistance. Nature biotechnology [Internet]. 2000 Oct [cited 2012 Dec 13];18 Suppl:IT18–20.
8 - Cragg GM, Newman DJ, Weiss RB. Coral reefs, forests, and thermal vents: the worldwide exploration of nature for novel antitumor agents. [Internet]. Seminars in oncology. 1997 Apr ;24(2):156-63.[cited 2011 Jun 21]
9 - Mir LM, Orlowski S. Mechanisms of electrochemotherapy [Internet]. Advanced Drug Delivery Reviews. 1999 Jan ;35(1):107-118.
10 - Holandino C, Veiga VF, Rodrigues ML, Morales MM, Capella M a, Alviano CS. Direct current decreases cell viability but not P-glycoprotein expression and function in human multidrug resistant leukemic cells. [Internet]. Bioelectromagnetics. 2001 Oct ;22(7):470-8.
11 - Veiga VF, Nimrichter L, Teixeira C a, Morales MM, Alviano CS, Rodrigues ML, et al. Exposure of human leukemic cells to direct electric current: generation of toxic compounds inducing cell death by different mechanisms. [Internet]. Cell biochemistry and biophysics. 2005 Jan ;42(1):61-74.
12 - Schechter DC. Flashbacks: containment of tumors through electricity. Pacing and clinical electrophysiology : PACE [Internet]. 1979 Jan [cited 2013 Feb 3];2(1):100–14.
hamsters by small direct currents. Archives of pathology & laboratory medicine [Internet]. 1977 Jun [cited 2013 Feb 3];101(6):294–7.
14 - Habal MB. Effect of applied dc currents on experimental tumor growth in rats. Journal of biomedical materials research [Internet]. 1980 Nov [cited 2013 Feb 3];14(6):789–801.
15 - Humphrey CE, Seal EH. Biophysical approach toward tumor regression in mice. Science (New York, N.Y.) [Internet]. 1959 Aug 14 [cited 2013 Feb 3];130(3372):388– 90.
16 -Marino AA, Morris D, Arnold T. Electrical treatment of Lewis lung carcinoma in mice. The Journal of surgical research [Internet]. 1986 Aug;41(2):198–201.
17 - Griffin DT, Dodd NJ, Moore J V, Pullan BR, Taylor T V. The effects of low-level direct current therapy on a preclinical mammary carcinoma: tumour regression and systemic biochemical sequelae. British journal of cancer [Internet]. 1994 May [cited 2013 Feb 3];69(5):875–8.
18 - Taylor T V, Engler P, Pullan BR, Holt S. Ablation of neoplasia by direct current. British journal of cancer [Internet]. 1994 Aug [cited 2013 Feb 3];70(2):342–5.
19 - Turler a, Schaefer H, Schaefer N, Maintz D, Wagner M, Qiao JC, et al. Local treatment of hepatic metastases with low-level direct electric current: experimental results. Scandinavian journal of gastroenterology [Internet]. 2000 Mar;35(3):322–8. 20 - Li K, Xin Y, Gu Y, Xu B, Fan D, Ni B. Effects of direct current on dog liver: possible mechanisms for tumor electrochemical treatment. Bioelectromagnetics [Internet]. 1997 Jan;18(1):2–7.
21 - Kurokawa M, Sakagami H, Kokubu F, Noda H, Takeda M, Adachi M. Induction of apoptotic cell death by direct-current treatment in human leukemic cell lines. Journal of cancer research and clinical oncology [Internet]. 1997 Jan;123(7):370–6. 22 - Veiga AF, Holandino C, Rodrigues ML. Cellular Damage and Altered Carbohydrate Expression in P815 Tumor Cells Induced by Direct Electric Current : An InVitro Analysis. Cell. 2000;607(February):597–607.
23 - Jonas S, Thelen A, Benckert C, Spinelli A, Sammain S, Neumann U, et al. Extended resections of liver metastases from colorectal cancer. World journal of surgery [Internet]. 2007 Mar [cited 2013 Feb 4];31(3):511–21.
24 - Adam R, Pascal G, Azoulay D, Tanaka K, Castaing D, Bismuth H. Liver resection for colorectal metastases: the third hepatectomy. Annals of surgery [Internet]. 2003 Dec [cited 2013 Feb 4];238(6):871–83; discussion 883–4.
Efficacy of direct electrical current therapy and laser-induced interstitial thermotherapy in local treatment of hepatic colorectal metastases: an experimental model in the rat. The Journal of surgical research [Internet]. 2008 May 15 [cited 2012 Dec 11];146(2):230–40.
26 - Griffin DT, Dodd NJ, Zhao S, Pullan BR, Moore J V. Low-level direct electrical current therapy for hepatic metastases. I. Preclinical studies on normal liver. British journal of cancer [Internet]. 1995 Jul;72(1):31–4.
