ANEXO I
ANEXO I
1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO CellCept 250 mg, cápsulas
micofenolato mofetil
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada cápsula contém 250 mg de micofenolato mofetil.
3. FORMA FARMACÊUTICA
CellCept cápsulas: Oblongas, azuis e castanhas, com a inscrição "CellCept 250" na tampa da cápsula e o "logotipo da empresa" no corpo da cápsula.
4. INFORMA‚ÍES CLêNICAS 4.1. Indicações Terapêuticas
O CellCept é indicado em combinação com a ciclosporina e corticosteróides para a profilaxia da rejeição aguda do transplante em doentes recebendo transplantes renais alogénicos.
4.2. Posologia e Modo de Administração
A dose inicial de CellCept deverá ser administrada por via oral no espaço de 72 horas depois do transplante. A dose recomendada em doentes com transplante renal é de 1,0 g administrado 2 vezes ao dia (dose diária de 2 g). Embora nos ensaios clínicos tenham sido estudadas doses diárias de 2 g e 3 g, não pôde ser estabelecida vantagem em termos de eficácia para a dose de 3g. Os doentes que receberam 2 g de CellCept por dia tiveram um perfil de segurança geral melhor do que os doentes que receberam 3 g por dia.
Utilização em crianças: Não foi estabelecida a segurança e eficácia em doentes de pediatria. Os dados farmacocinéticos sáo muito limitados relativamente a doentes pediátricos com transplante renal.
Utilização em idosos: Em doentes idosos é recomendadada a dose de 1,0 g administrada 2 vezes ao dia. Os doentes deste grupo etário podem geralmente apresentar aumento do risco de reacções adversas relativamente aos doentes mais jovens. Isto acontece também com os doentes recebendo CellCept como parte de um regime imunossupressor combinado (ver 4.8. Efeitos indesejáveis).
Utilização em insuficiências renais graves: Em doentes com insuficiência renal crónica grave (índice de filtração glomerular <25ml/min/1,73 m2), fora do período pós
transplante imediato, deverão ser evitadas doses superiores a 1 g administrada duas vezes ao dia. Estes doentes devem ser também cuidadosamente observados. Não são necessários ajustes de doses em doentes com função do enxerto tardia no período pós-operatório (ver 5.2. Propriedades Farmacocinéticas).
Utilização em insuficiências hepáticas graves: Não são necessários ajustes de dose em doentes com doença parenquimatoosa hepática grave.
Outras considerações para uso adequado: Se se desenvolver uma neutropenia (contagem absoluta de neutrofilos <1,3 x 103 /µl), os médicos devem proceder a testes de diagnóstico apropriados, observar cuidadosamente as reacções do doente e considerar a hipótese de interromper o tratamento.
Os alimentos não tiveram qualquer acção na area sob a curva (AUC) do ácido micofenólico (AMF), mas diminuiram em 40% a Cmax. Recomenda-se que CellCept seja administrado com o estomago vazio.
Não é necessária qualquer redução da dose ou interrupção do tratamento se ocorrer um episódio de rejeição do transplante.
O tratamento deve ser iniciado por especialistas devidamente qualificados em transplantes renais e a continuação do tratamento deve continuar sob a supervisão destes especialistas.
4.3 Contra-indicações
Têm sido observadas reacções alérgicas ao CellCept. Portanto, o CellCept está contra-indicado em doentes com hipersensibilidade ao micofenolato mofetil ou ao ácido micofenólico. Para informação sobre gravidez e o uso de contraceptivos, ver 4.6. Gravidez e lactação.
4.4. Advert ncias e precau ›es especiais de utiliza ‹o
Tal como acontece com os doentes que estão a receber tratamento com imunosupressores envolvendo associações de fármacos, os doentes que recebem CellCept como parte integrante dum regime imunosupressor correm o risco de desenvolverem linfomas e outros tumores malignos, particularmente de pele. O risco parece ser mais relacionado com a intensidade e duração do efeito imunossupressor do que com o uso de qualquer agente específico. A supressão intensa do sistema imune pode também aumentar a susceptibilidade para as infecções.
O CellCept tem sido administrado em combinação com os seguintes agentes em ensaios clinicos: globulina antitimócito, OKT3, ciclosporina e corticosteroides.
Nos estudos controlados de prevenção da rejeição, desenvolveu-se doença linfoproliferativa ou linfoma em doentes que receberam o CellCept em esquemas terapêuticos que incluíram alguns ou todos os agentes imunossupressores acima
mencionados, em 1% dos doentes que recebiam 3 g diários e em 0,6% dos doentes que recebiam 2 g diários.
Nos três estudos controlados para a prevenção da rejeição, ocorreram taxas semelhantes de infecções fatais (<2%) em doentes a receber CellCept ou terapêutica de controlo em regimens que incluiam alguns ou todos os agentes imunossupressores acima mencionados.
Um máximo de 2,0% de doentes a receber CellCept para prevenção de rejeição desenvolveram uma neutropenia grave (contagem absoluta de neutrófilos <500/µL). Um total de 0,5% de doentes a receber 2 g de CellCept e 0,8% de doentes a receber azatioprina desenvolveram neutropenia grave. O aparecimento de neutropenia deverá ser controlado nos doentes em tratamento com CellCept. O desenvolvimento de neutropenia pode estar relacionado com o próprio CellCept, com medicações concomitantes, infecções virícas ou uma associação destas causas.
Controlo laboratorial: Os doentes a receber CellCept deverão realizar hemogramas completos semanalmente durante o primeiro mês, duas vezes por mês durante o segundo e terceiro meses de tratamento e mensalmente ao longo do primeiro ano. Se se desenvolver neutropenia (contagem absoluta de neutrófilos <1,3 x 103 / µL), os médicos devem proceder a testes de diagnóstico apropriados, observar cuidadosamente as reacções do doente e considerar a hipótese de interromper o tratamento.
Tem sido observada hemorragia do tracto gastrointestinal em aproximadamente 3% dos doentes tratados com 3 g diárias de CellCept e em 1,4% dos doentes tratados com 2 g de CellCept por dia. Têm sido observadas perfurações gastrointestinais (do cólon e vesícula biliar). Nos três ensaios controlados para prevenção da rejeição, registou-se perfuração do cólon em 1% dos doentes que recebiam 3 g diárias de CellCept, em 0,4% dos doentes que recebiam 2 g diárias de CellCept, em 0,3% dos doentes que recebiam azatioprina e em nenhum dos doentes que recebia placebo. Uma vez que o CellCept tem sido associado com uma incidência acrescida de efeitos adversos no tubo digestivo, incluindo casos pouco frequentes de ulceração do tracto gastrointestinal e hemorragia, CellCept deverá ser administrado com cuidado em doentes com patologia activa e grave do aparelho digestivo.
Os indivíduos com insuficiência renal grave (índice de filtração glomerular <25ml/min/1,73 m2) que haviam tomado doses unicas de CellCept, mostraram AUCs do ácido micofenólico (AMF) e do glucoronido do ácido micofenólico (GAMF) no plasma mais elevados em relação a individuos com menor grau de insuficiência renal ou a individuos saudáveis e normais. A administração de doses superiores a 1 g BID a estes doentes deverá ser evitada e estes deverão ser cuidadosamente observados (ver 4.2 Posologia e Método de Administração e 5.2. Propriedades Farmacocinéticas).
Em doentes com função de enxerto tardia pós-transplante, o AUC0-12 médio de AMF foi comparável, mas o AUC0-12 de GAMF foi 2-3 vezes superior, comparativamente com o observado em doentes pós-transplante sem função de enxerto tardias. Não se recomendam ajustes de dose para estes doentes, devendo, no entanto, ser cuidadosamente
observados (ver 4.2 Posologia e Método de Adminstração e 5.2 Propriedades Farmacocinéticas).
Recomenda-se que o CellCept não seja adminstrado concomitantemente com azatioprina, uma vez que esta associação ainda não foi estudada.
Devido à redução significativa do AUC de AMF pela colestiramina, deverá ter-se cuidado na administração concomitante de CellCept com fármacos que interfiram na recirculação entero-hepática por causa da potencial redução da eficácia do CellCept.
4.5. Interac ›es medicamentosas e outras
Aciclovir: Observaram-se maiores concentrações plasmáticas de aciclovir e de GAMF
quando foi administrado micofenolato mofetil com aciclovir em comparação com a administração de cada fármaco isoladamente. Uma vez que as concentrações de GAMF no plasma aumentam na presença de insuficiência renal bem como as concentrações de aciclovir, existe um potencial para os dois fármacos competirem pela secreção tubular e, desta forma, poderão ocorrer mais aumentos das concentrações de ambos os fármacos.
Antiácidos com hidroxido de mágnésio e alumínio: A absorção do micofenolato mofetil
foi diminuida quando administrado com antiácidos.
Colestiramina: No seguimento da administração de 1,5 g de micofenolato mofetil em
individuos saudáveis e normais anteriormente tratados com 4 g TID de colestiramina durante 4 dias verificou-se uma redução de 40% no AUC do AMF.
Ciclosporina A: As propriedades farmacocinéticas da ciclosporina A não foram
afectadas pelo micofenolato mofetil.
Ganciclovir: Não se observou interacção farmacocinética entre o micofenolato mofetil e
o ganciclovir IV.
Contraceptivos orais: Não se observou nenhuma interacção farmacocinética entre o
micofenolato mofetil e 1 mg de noratesterona / 35 µg etiniloestradiol. Este estudo de dose única demonstra a inexistencia de uma interacção farmacocinética marcada, mas não se pode excluir a possibilidade de alteraçóes na farmacocinética do contraceptivo oral em condições de administração a longo prazo com CellCept que podem afectar negativamente a eficácia do contraceptivo oral.
Trimetoprim sulfametoxazol: Não se observou nenhum efeito na biodisponibilidade do
AMF.
Outras interacções: A co-administração de probenecide com micofenolato mofetil em
macacos eleva o AUC plasmático do GAMF em 3 vezes. Desta forma outros fármacos conhecidos por sofrerem secreção tubular renal podem competir com o GAMF e assim elevar as concentrações plasmáticas de GAMF ou de outro fármaco que sofra também secreção tubular. Estudos de dose única de CellCept com ganciclovir e Trimetoprim/sulfametoxazol, não demonstraram qualquer interacção farmacocinética
entre qualquer um destes fármacos e CellCept. Todos estes tipos de compostos actuam por inibição da síntese dos nucleósidos e portanto não se pode excluir uma interacção clínica entre eles.
4.6. Gravidez e Lactação
Ocorreram efeitos adversos sobre o desenvolvimento fetal (incluindo malformações) quando o CellCept foi administrado a ratas e coelhas grávidas durante a organogénese (ver secção 5.3 Dados Pré-clinicos de Segurança). Uma vez que não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas, o CellCept apenas deverá ser usado em mulheres grávidas, quando o benefício potencial ultrapassar o risco potencial para o feto.
Recomenda-se que a terapêutica com CellCept não seja iniciada antes de ter sido obtido um teste de gravidez negativo. As doentes deverão ser instruídas para consultarem imediatamente o seu médico se engravidarem.
Deve ser usada uma contracepção eficaz antes de se iniciar uma terapêutica com CellCept, durante a terapêutica e durante seis semanas após a interupção da terapêutica. Embora os resultados de um estudo de interacções entre fármacos de dose única com um contraceptivo oral sugiram a inexistência de uma interacção farmacocinética marcada, os resultados não excluem a possibilidade de alterações nas propriedades farmacocinéticas do contraceptivo oral em condições de administração a longo prazo com CellCept, que poderão afectar negativamente a eficácia do contraceptivo oral (ver secção 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).
Estudos em ratos mostraram que o micofenolato mofetil é excretado no leite. Não se sabe se este fármaco é excretado no leite humano. Uma vez que muitos fármacos são excretados no leite humano e uma vez que existe um potencial de efeitos adversos graves em crianças em fase de aleitamento devidos ao micofenolato mofetil, deverá ser tomada uma decisão, tendo em conta a importância do fármaco para a mãe: interromper o aleitamento ou interromper a administração do fármaco.
4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar m‡quinas
Não foram realizados estudos específicos. O perfil farmacodinâmico e as reacções adversas registadas, indicam que é improvável a ocorrência de efeitos na capacidade de condução de veículos e utilização de máquinas.
4.8. Efeitos Indesejáveis
O perfil de efeitos adversos associados à utilização de fármacos imunosupressores é frequentemente difícil de estabelecer devido à presença da doença subjacente e da utilização concomitante de muitos outros medicamentos. Os principais efeitos adversos associados à administração de CellCept incluem diarreia, leucopenia, septicemia e vómitos e existem provas de uma maior incidência de certos tipos de infecções.
Os efeitos adversos registados em > 10% de doentes tratados com CellCept nos três ensaios controlados de Fase III para a Prevenção da Rejeição são apresentados a seguir:
EFEITOS GERAIS: sepsis, infecções, dor abdominal, febre, dor torácica, dores, cefaleias, dores lombar, astenia. SISTEMA SANGUÍNEO E LINFÁTICO: anemia, leucopenia, trombocitopenia, anemia hipocrómica, leucocitose. APARELHO UROGENITAL: infecções do tracto urinário, alterações do tracto urinário, necrose tubular renal, hematúria. CARDIOVASCULAR: hipertensão. SISTEMA METABOLICO E NUTRICIONAL: hipercaliemia, hiperglicemia, hipofosfatemia, hipercolesteremia, hipocaliemia, edema, edema periférico. APARELHO DIGESTIVO: diarreia, obstipação, vómitos, náuseas, náuseas e vómitos, dispepsia, monilíase oral. APARELHO RESPIRATÓRIO: pneumonia, infecção, dispneia, bronquite, faringite, aumento de tosse. PELE E FANERAS: herpes simplex, acne. SISTEMA NERVOSO: tonturas, insónia, tremor.
Em três ensaios controlados para a prevenção da rejeição, os doentes que receberam 2 g de CellCept por dia exibiram um melhor perfil de segurança geral do que os doentes que receberam 3 g de CellCept por dia. A sepsis, geralmente viremia por CMV, foi ligeiramente mais comum em doentes tratados com CellCept do que em doentes controlo e também ligeiramente mais comum em doentes que receberam 3 g por dia do que naqueles que receberam 2 g por dia. No aparelho digestivo a diarreia aumentou nitidamente nos doentes que receberam CellCelpt em comparação com os doentes que receberam azatioprina ou placebo. Verificou-se também um ligeiro aumento na ocorrência de vómitos. Estas reacções adversas do aparelho digestivo foram mais comuns em doentes que receberam 3 g por dia, do que em doentes que receberam 2 g por dia. As infecções do tracto urinário eram frequentes em todos os grupos tratados, mas aumentaram ligeiramente nos doentes que receberam CellCept comparativamente com os tratados com azatioprina ou placebo. A leucopenia foi mais comum em doentes tratados com CellCept que nos doentes controlo e foi mais comum em doentes que receberam 3 g de CellCept por dia.
A doença invasiva de tecidos pelo citomegalovírus (CMV) foi mais comum em doentes que receberam 3 g de CellCept por dia do que nos que receberam 2 g de CellCept por dia, ou terapêutica de controlo, nos três estudos controlados para a prevenção da rejeição. Da mesma forma a incidência de candidemia, cândida invasiva dos tecidos e Aspergilose invasiva foi ligeiramente superior em doentes que receberam 3 g de CellCept por dia em relação aos que receberam 2 g por dia ou terapêutica de controlo para a prevenção de rejeição. Nos três estudos controlados para a prevenção da rejeição, ocorreram taxas semelhantes de infecções fatais (<2%) em doentes que estavam a receber CellCelpt ou terapêutica de controlo em combinação com outros agentes imunosupressores.
A incidência de tumores malignos entre os 1,483 doentes inscritos nos três ensaios controlados para a prevenção da rejeição, que foram acompanhados durante > 1 ano, foi semelhante à incidência registada na literatura relativa aos receptores de aloenxertos renais. Verificou-se uma incidência de doenças linfoproliferativas nos grupos de tratamento com CellCept (0,6% para os doentes que recebiam 2 g por dia e 1,0% para os doentes que recebiam 3 g diários) comparativamente com os grupos do placebo (0%) e azatioprina (0,3%).
Até 2,0% dos doentes que receberam 3 g de CellCept por dia para a prevenção da rejeição desenvolveram neutropenia grave (contagem absoluta de neutrófilos < 500 / µl). Um total de 0,5% de doentes recebendo 2 g de CellCept e 0,8% de doentes recebendo azatioprina desenvolveram neutropenia grave.
Apenas um número relativamente pequeno (7%) de doentes idosos esteve incluído nos 1,483 doentes que participaram nos três ensaios clínicos controlados para a prevenção da rejeição. Os doentes idosos, particularmente os que recebiam CellCept como parte de um regime imunossupressor combinado, podem estar sujeitos a risco aumentado de certas infecções (incluindo doença invasiva dos tecidos por CMV) e possíveis hemorragias gastrointestinais e edema pulmonar, em comparação com doentes mais jovens. Outras reacções observadas numa frequência aparentemente mais elevada nos doentes idosos incluiram leucopenia, creatinina sérica elevada e dispneia. No entanto, estes efeitos não foram mais comuns nos doentes que recebiam CellCept do que nos que recebiam azatioprina. Não houve aumento na ocorrência de doenças malignas ou na motalidade neste grupo etário.
Os seguintes efeitos adversos, não mencionados anteriomente, foram registados com uma incidência ≥ 3% e < 10% em doentes tratados com CellCept: EFEITOS GERAIS: quistos (incluindo linfocelo e hidrocelo), hemorragia, hérnias, mal-estar, distenção abdominal, síndroma gripal, tremores e febre, dores pélvicas, edema facial. SISTEMA SANGUÍNEO E LINFÁTICO: equimose, policitemia, APARELHO UROGENITAL: albuminúria, pielonefrite, hidronefrose, disúria, dores, impotência, frequência urinária. APARELHO CARDIOVASCULAR: trombose, angina pectoris, fibrilhação auricular, hipotensão, alterações vasculares periféricas, alterações cardiovasculares, hipotensão postural, taquicardia, palpitações, vasodilatação, SISTEMAS METABÓLICO E NUTRICIONAL: aumento da creatinina, aumento da gamaglutamil-transpeptidase, desidratação, hiperlipidemia, hipoglicemia, aumento da SGPT, aumento da SGOT, hipervolémia, acidose, hipocalcémia, aumento da desidrogenase láctica, hipercalcemia, aumento da fosfatase alcalina, hipoproteínemia, hiperuricemia, aumento de peso, APARELHO DIGESTIVO: hemorragias gastrointestinais, íleon paralítico, gastrite, gastroentrite, esofagite, hepatite, infecções, testes da função do fígado anormais, monilíase gastrointestinal, alterações rectais, anorexia, flatulência, hiperplasia das gengivas, gengivite, ulceração da boca
APARELHO RESPIRATÓRIO: edema pulmonar, sinusite, alterações pulmonares, asma, efusão pleural, rinite; PELE E FANERAS: carcinoma cutâneo, ulceração cutânea, herpes zooster, neoplasma benigno cutâneo, alterações cutâneas, hipertrofia cutânea, sudação, alopécia, exantema, hirsutismo, dermatite fúngica, prurido. SISTEMA NERVOSO: depressão, sonolência, parestesias, hipertonia, ansiedade SISTEMA ENDÓCRINO: diabetes mellitus, alterações da paratiróide. ESTRUTURA MUSCULO-ESQUELÉTICA: artralgias, mialgias, alterações das articulações, cãimbras nos membros inferiores, miastenia. ORGÃOS DOS SENTIDOS: cataratas (não especificadas), conjuntivite, ambliopia.
O seguinte efeito indesejável, não mencionado anteriormente, foi relatado em ensaios clínicos e na experiência pós marketing com doentes tratados com CellCept. Digestivo: colite (podendo algumas vezes ser provocada por citomegalovirus).
4.9. Sobredosagem
Não existem registos de experiências de sobredosagem com micofenolato mofetil em seres humanos.
Nas concentrações clínicas encontradas, AMF e GAMF não são removidos por hemodiálise. No entanto, em concentrações plasmáticas elevadas de GAMF (> 100 µ g/ml), foram removidas pequenas quantidades de GAMF. Os sequestrantes ácidos da bílis como a colestiramina reduzem a AUC do AMF, por interferirem com a circulação enterohepática do fármaco.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades Farmacodinâmicas
O micofenolato mofetil é o éster 2-morfolinoetil do AMF. O AMF é um inibidor poderoso, selectivo, não competitivo e reversível da iosina monofosfato desidrogenase inibindo por isso a via de novo da síntese do nucleótido da guanosina sem incorporação no ADN. Devido à dependência crítica dos linfócitos T e B para a sua proliferação em relação à síntese de novo das purinas, enquanto que outros tipos de células podem utilizar vias de recurso, o AMF tem efeitos citostáticos muito mais potentes sobre os linfócitos que sobre outras células.
5.2. Propriedades Farmacocinéticas
Em concentrações clínicas relevantes, o AMF liga-se em 97% à albumina plasmática.
Após a administração oral, o micofenolato mofetil sofre uma absorção rápida e extensa e por um completo metabolismo pré-sistémico para o metabolito activo AMF. O micofenolato mofetil após adminstração oral não é sistematicamente mensurável no plasma.
O AMF é metabolizado principalmente pela glucuronil-transferase para formar o glucoronido fenolico AMF (GAMF), que não é farmacologicamente activo.
Em resultado da recirculação entero-hepática, os aumentos secundários da concentração de AMF no plasma são observados geralmente a 6 - 12 horas aproximadamente após a administração da dose. Uma redução no AUC do AMF de 40% está associada com a co-admistração da colestiramina (4 g TID), indicando que existe uma significativa recirculação entero-hepática.
Uma quantidade negligenciável do fármaco é excretada sob a forma de AMF (<1% da dose) na urina. O micofenolato mofetil radiomarcado administrado oralmente resultou
numa recuperação completa da dose administrada, com 93% da dose administrada a ser recuperada na urina e 6% recuperada nas fezes. A maior parte (cerca de 87%) da dose administrada é excretada na urina sob a forma de GAMF.
A biodisponibilidade média do micofenolato mofetil oral, baseada no AUC de AMF, foi de 94% relativamente ao micofenolato mofetil intravenoso.
Os alimentos não tiveram efeito sobre a extensão da absorção (AUC de AMF) do micofenolato mofetil quando administrado em doses de 1,5 g b.i.d. a doentes com transplante renal. No entanto, a Cmax do AMF diminuiu 40% na presença de alimentos.
Imediatamente após transplante (< 40 dias), a AUC média de AMF e a Cmax são cerca de 50% mais baixos em doentes com transplante renal que os observados em voluntários saudaveis ou em doentes com transplante renal estável.
Num estudo de dose única (6 indivíduos por grupo) a AUC média de AMF no plasma observada em indivíduos com insuficiência renal crónica grave (índice de filtração glomerular <25 mL/min/1,73 m2) foi 28 - 75% superior do que as médias observadas em sujeitos saudáveis normais ou em sujeitos com menor grau de insuficiência renal. No entanto, a AUC média de GAMF da dose única era 3 - 6 vezes superior em sujeitos com insuficiência renal grave que em sujeitos com insuficiência renal ligeira ou sujeitos saudáveis e normais, de acordo com a eliminação renal conhecida do GAMF. A administração de doses múltiplas de micofenolato mofetil em doentes com insuficiência renal crónica grave não tem sido estudada.
Em doentes com função de enxerto tardia pós-transplante, a AUC0-12 média de AMF foi comparável ao observado em doentes pós-transplante sem função de enxerto tardia. A AUC0-12 média de GAMF no plasma foi 2 - 3 vezes superior em relação a doentes pós-transplante sem função de enxerto tardia.
Em voluntários com cirrose alcoólica, os processos de glucuronização hepática do AMF foram relativamente pouco afectados pela doença parenquimatosa hepática. Os efeitos da doença hepática neste processo dependem provavelmente da doença em particular. No entanto, a doença hepática com lesáo predominantemente biliar, tal como cirrose biliar primária, podem evidenciar um efeito diferente.
O comportamento farmacocinético de CellCept em idosos, não foi ainda formalmente avaliado.
5.3. Dados Pré-clínicos de segurança
Em modelos experimentais o micofenolato mofetil não se revelou tumorígeno e não demonstrou actividade mutagénica. A dose mais elevada testada nos estudos de carcinogenicidade animal resultou em aproximadamente 2 a 3 vezes a exposição sistémica (AUC ou Cmax) observada nos doentes com tranplante renal, com a dose clínica recomendada de 2 g por dia.
O micofenolato de mofetil não teve qualquer efeito sobre a fertilidade de ratos machos em doses orais até 200 mg/kg/dia. A exposição sistémica a esta dose representa 2 a 3 vezes a exposição clínica à dose clínica recomendada de 2 g/dia. Num estudo sobre a fertilidade e reprodução em fêmeas realizado em ratos, as doses orais de 4,5 mg/kg/dia causaram malformações (incluindo anoftalmia, agnatia e hidrocefalia) nas crias da primeira geração, na ausência de toxicidade materna. A exposição sistémica a esta dose foi aproximadamente 0,5 vezes a exposição clínica à dose clínica recomendada de 2 g por dia. Não se verificam efeitos sobre os parâmetros de fertilidade e reprodução nas fêmeas com crias ou na geração subsequente.
Nos estudos teratológicos em ratos e coelhos ocorreu reabsorção fetal e malformações em ratos a 6 mg/kg/dia (incluindo anoftalmia, agnatia e hidrocefalia) e em coelhos a 90 mg/kg/dia (incluindo anomalias cardiovasculares e renais, tais como ectopia cordial, rins ectópicos, hérnia do diafragma e umbilical), na ausência de toxicidade materna. A exposição sistémica a estes níveis é aproximadamente equivalente a ou menor do que 0,5 vezes a exposição clínica à dose clínica recomendada de 2 g por dia.
Consulte a secção 4.6. Gravidez e Lactação.
Os sistemas hematopoiético e linfóide foram os primeiros orgãos afectados nos estudos toxicológicos com micofenolato mofetil, conduzidos em ratos, ratinhos, cães e macacos. Estes efeitos ocorreram a níveis de exposição sistémica que são equivalentes a ou menores do que a exposição clínica à dose clínica recomendada de 2 g por dia. Os efeitos gastrointestinais foram observados no cão a níveis de exposição sistémica equivalentes a ou menores do que a exposição clínica à dose recomendada. Os efeitos gastrointestinais e renais consistentes com a desidratação foram também observados no macaco com a dose mais elevada (níveis de exposição sistémica equivalente a ou superior à exposição clínica). O perfil de toxicidade não clínica do micofenolato mofetil parece ser consistente com os efeitos adversos observados nos ensaios clínicos humanos, que agora fornecem dados de maior relevância relativos à população de doentes (ver 4.8. Efeitos Indesejáveis).
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1. Lista dos Excipientes
Os excipientes das cápsulas de CellCept são amido de milho prégelatinizado, croscramelose sodica, polividona (K-90) e estearato de magnésio. A cápsula contém gelatina, carmin indigo (FP,E132), oxido de ferro amarelo (FP,E172), oxido de ferro vermelho (FP,E172) dioxido de titânio (EP,E171), sulfato de sódio, oxido de ferro negro (FP,E172), hidroxido de potássio, laca para revestimento e dioxido de silicone (EP).
6.2. Incompatibilidades Inexistentes
6.3. Prazo de Validade
As cápsulas de CellCept possuem um prazo de validade de dois anos quando armazenados em embalagens herméticas e opacas de cloreto de polivinilo a temperaturas que não excedam os 30°C.
6.4. Precau ›es especiais de conserva ‹o Armazenar a 30°C ou a temperaturas inferiores. 6.5 Natureza e Conteúdo do Recipiente
Cápsulas CellCept 250: Uma embalagem contém 100 cápsulas (blisters de 10).
Três embalagens, cada uma com 100 cápsulas, podem ser embaladas em conjunto, para formar unidades de venda, contendo 300 cápsulas.
6.6. Instru ›es de utiliza ‹o, manipula ‹o e elimina ‹o (se adequado)
Uma vez que o micofenolato mofetil demonstrou possuir efeitos teratogénicos em ratos e coelhos, as cápsulas CellCept não devem ser abertas nem esmagadas. Evite a inalação ou o contacto directo com a pele ou membranas mucosas com o pó contido nas cápsulas CellCept. Se ocorrer tal contacto, lave muito bem com sabão e água e lave os olhos com muita água limpa.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL 3AY, U.K.
EU/1/96/005/001
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZA‚ÌO/RENOVA‚ÌO DA AUTORIZA‚ÌO DE INTRODU‚ÌO NO MERCADO
1. DENOMINAÇÃO DA ESPECIALIDADE FARMACÊUTICA CellCept 500 mg, comprimidos
micofenolato mofetil
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido contém 500 mg de micofenolato mofetil.
3. FORMA FARMACÊUTICA
CellCept Comprimidos: Comprimido de cor lilás em forma de cápsula, com a inscrição "CellCept 500" a negro de um lado e o "logotipo da Empresa" do outro.
4. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS 4.1 Indicações Terapêuticas
O CellCept é indicado em combinação com a ciclosporina e corticosteróides para a profilaxia da rejeição aguda do transplante em doentes recebendo transplantes renais alogénicos.
4.2. Posologia e Modo de Administração
A dose inicial de CellCept deverá ser administrada por via oral no espaço de 72 horas depois do transplante. A dose recomendada em doentes com transplante renal é de 1,0 g administrado 2 vezes ao dia (dose diária de 2 g). Embora nos ensaios clínicos tenham sido estudadas doses diárias de 2 g e 3 g, não pôde ser estabelecida vantagem em termos de eficácia para a dose de 3g. Os doentes que receberam 2 g de CellCept por dia tiveram um perfil de segurança geral melhor do que os doentes que receberam 3 g por dia.
Utilização em crianças: Não foi estabelecida a segurança e eficácia em doentes de pediatria. Os dados farmacocinéticos sáo muito limitados relativamente a doentes pediátricos com transplante renal.
Utilização em idosos: Em doentes idosos é recomendadada a dose de 1,0 g administrada 2 vezes ao dia. Os doentes deste grupo etário podem geralmente apresentar aumento do risco de reacções adversas relativamente aos doentes mais jovens. Isto acontece também com os doentes recebendo CellCept como parte de um regime imunossupressor combinado (ver 4.8. Efeitos indesejáveis).
Utilização em insuficiências renais graves: Em doentes com insuficiência renal crónica grave (índice de filtração glomerular <25ml/min/1,73 m2), fora do período pós transplante imediato, deverão ser evitadas doses superiores a 1 g administrada duas vezes ao dia. Estes doentes devem ser também cuidadosamente observados. Não são necessários ajustes de
doses em doentes com função do enxerto tardia no período pós-operatório (ver 5.2. Propriedades Farmacocinéticas).
Utilização em insuficiências hepáticas graves: Não são necessários ajustes de dose em doentes com doença parenquimatoosa hepática grave.
Outras considerações para uso adequado: Se se desenvolver uma neutropenia (contagem absoluta de neutrofilos <1,3 x 103 /µl), os médicos devem proceder a testes de diagnóstico apropriados, observar cuidadosamente as reacções do doente e considerar a hipótese de interromper o tratamento.
Os alimentos não tiveram qualquer acção na area sob a curva (AUC) do ácido micofenólico (AMF), mas diminuiram em 40% a Cmax. Recomenda-se que CellCept seja administrado com o estomago vazio.
Não é necessária qualquer redução da dose ou interrupção do tratamento se ocorrer um episódio de rejeição do transplante.
O tratamento deve ser iniciado por especialistas devidamente qualificados em transplantes renais e a continuação do tratamento deve continuar sob a supervisão destes especialistas.
4.3 Contra-indicações
Têm sido observadas reacções alérgicas ao CellCept. Portanto, o CellCept está contra-indicado em doentes com hipersensibilidade ao micofenolato mofetil ou ao ácido micofenólico. Para informação sobre gravidez e o uso de contraceptivos, ver 4.6. Gravidez e lactação.
4.4 Avisos Especiais e Precauções Especiais de Utilização:
Tal como acontece com os doentes que estão a receber tratamento com imunosupressores envolvendo associações de fármacos, os doentes que recebem CellCept como parte integrante dum regime imunosupressor correm o risco de desenvolverem linfomas e outros tumores malignos, particularmente de pele. O risco parece ser mais relacionado com a intensidade e duração do efeito imunossupressor do que com o uso de qualquer agente específico. A supressão intensa do sistema imune pode também aumentar a susceptibilidade para as infecções.
O CellCept tem sido administrado em combinação com os seguintes agentes em ensaios clinicos: globulina antitimócito, OKT3, ciclosporina e corticosteroides.
Nos estudos controlados de prevenção da rejeição, desenvolveu-se doença linfoproliferativa ou linfoma em doentes que receberam o CellCept em esquemas terapêuticos que incluíram alguns ou todos os agentes imunossupressores acima mencionados, em 1% dos doentes que recebiam 3 g diários e em 0,6% dos doentes que recebiam 2 g diários.
Nos três estudos controlados para a prevenção da rejeição, ocorreram taxas semelhantes de infecções fatais (<2%) em doentes a receber CellCept ou terapêutica de controlo em regimens que incluiam alguns ou todos os agentes imunossupressores acima mencionados.
Um máximo de 2,0% de doentes a receber CellCept para prevenção de rejeição desenvolveram uma neutropenia grave (contagem absoluta de neutrófilos <500/µL). Um total de 0,5% de doentes a receber 2 g de CellCept e 0,8% de doentes a receber azatioprina desenvolveram neutropenia grave. O aparecimento de neutropenia deverá ser controlado nos doentes em tratamento com CellCept. O desenvolvimento de neutropenia pode estar relacionado com o próprio CellCept, com medicações concomitantes, infecções virícas ou uma associação destas causas.
Controlo laboratorial: Os doentes a receber CellCept deverão realizar hemogramas completos semanalmente durante o primeiro mês, duas vezes por mês durante o segundo e terceiro meses de tratamento e mensalmente ao longo do primeiro ano. Se se desenvolver neutropenia (contagem absoluta de neutrófilos <1,3 x 103 / µL), os médicos devem proceder a testes de diagnóstico apropriados, observar cuidadosamente as reacções do doente e considerar a hipótese de interromper o tratamento.
Tem sido observada hemorragia do tracto gastrointestinal em aproximadamente 3% dos doentes tratados com 3 g diárias de CellCept e em 1,4% dos doentes tratados com 2 g de CellCept por dia. Têm sido observadas perfurações gastrointestinais (do cólon e vesícula biliar). Nos três ensaios controlados para prevenção da rejeição, registou-se perfuração do cólon em 1% dos doentes que recebiam 3 g diárias de CellCept, em 0,4% dos doentes que recebiam 2 g diárias de CellCept, em 0,3% dos doentes que recebiam azatioprina e em nenhum dos doentes que recebia placebo.
Uma vez que o CellCept tem sido associado com uma incidência acrescida de efeitos adversos no tubo digestivo, incluindo casos pouco frequentes de ulceração do tracto gastrointestinal e hemorragia, CellCept deverá ser administrado com cuidado em doentes com patologia activa e grave do aparelho digestivo.
Os indivíduos com insuficiência renal grave (índice de filtração glomerular <25ml/min/1,73 m2) que haviam tomado doses unicas de CellCept, mostraram AUCs do ácido micofenólico (AMF) e do glucoronido do ácido micofenólico (GAMF) no plasma mais elevados em relação a individuos com menor grau de insuficiência renal ou a individuos saudáveis e normais. A administração de doses superiores a 1 g BID a estes doentes deverá ser evitada e estes deverão ser cuidadosamente observados (ver 4.2 Posologia e Método de Administração e 5.2. Propriedades Farmacocinéticas).
Em doentes com função de enxerto tardia pós-transplante, o AUC0-12 médio de AMF foi comparável, mas o AUC0-12 de GAMF foi 2-3 vezes superior, comparativamente com o observado em doentes pós-transplante sem função de enxerto tardias. Não se recomendam ajustes de dose para estes doentes, devendo, no entanto, ser cuidadosamente observados (ver 4.2 Posologia e Método de Adminstração e 5.2 Propriedades Farmacocinéticas).
Recomenda-se que o CellCept não seja adminstrado concomitantemente com azatioprina, uma vez que esta associação ainda não foi estudada.
Devido à redução significativa do AUC de AMF pela colestiramina, deverá ter-se cuidado na administração concomitante de CellCept com fármacos que interfiram na recirculação entero-hepática por causa da potencial redução da eficácia do CellCept.
4.5 Interacções com Outros Medicamentos e Outras Formas de Interacções.
Aciclovir: Observaram-se maiores concentrações plasmáticas de aciclovir e de GAMF
quando foi administrado micofenolato mofetil com aciclovir em comparação com a administração de cada fármaco isoladamente. Uma vez que as concentrações de GAMF no plasma aumentam na presença de insuficiência renal bem como as concentrações de aciclovir, existe um potencial para os dois fármacos competirem pela secreção tubular e, desta forma, poderão ocorrer mais aumentos das concentrações de ambos os fármacos.
Antiácidos com hidroxido de mágnésio e alumínio: A absorção do micofenolato mofetil foi
diminuida quando administrado com antiácidos.
Colestiramina: No seguimento da administração de 1,5 g de micofenolato mofetil em
individuos saudáveis e normais anteriormente tratados com 4 g TID de colestiramina durante 4 dias verificou-se uma redução de 40% no AUC do AMF.
Ciclosporina A: As propriedades farmacocinéticas da ciclosporina A não foram afectadas
pelo micofenolato mofetil.
Ganciclovir: Não se observou interacção farmacocinética entre o micofenolato mofetil e o
ganciclovir IV.
Contraceptivos orais: Não se observou nenhuma interacção farmacocinética entre o
micofenolato mofetil e 1 mg de noratesterona / 35 µg etiniloestradiol. Este estudo de dose única demonstra a inexistencia de uma interacção farmacocinética marcada, mas não se pode excluir a possibilidade de alteraçóes na farmacocinética do contraceptivo oral em condições de administração a longo prazo com CellCept que podem afectar negativamente a eficácia do contraceptivo oral.
Trimetoprim sulfametoxazol: Não se observou nenhum efeito na biodisponibilidade do
AMF.
Outras interacções: A co-administração de probenecide com micofenolato mofetil em
macacos eleva o AUC plasmático do GAMF em 3 vezes. Desta forma outros fármacos conhecidos por sofrerem secreção tubular renal podem competir com o GAMF e assim elevar as concentrações plasmáticas de GAMF ou de outro fármaco que sofra também secreção tubular. Estudos de dose única de CellCept com ganciclovir e trimetoprim/sulfametoxazol, não demonstraram qualquer interacção farmacocinética entre qualquer um destes fármacos e CellCept. Todos estes tipos de compostos actuam por inibição da síntese dos nucleósidos e portanto não se pode excluir uma interacção clínica entre eles.
Ocorreram efeitos adversos sobre o desenvolvimento fetal (incluindo malformações) quando o CellCept foi administrado a ratas e coelhas grávidas durante a organogénese (ver secção 5.3 Dados de Segurança Pré-clinicos). Uma vez que não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas, o CellCept apenas deverá ser usado em mulheres grávidas, quando o benefício potencial ultrapassar o risco potencial para o feto.
Recomenda-se que a terapêutica com CellCept não seja iniciada antes de ter sido obtido um teste de gravidez negativo. As doentes deverão ser instruídas para consultarem imediatamente o seu médico se engravidarem.
Deve ser usada uma contracepção eficaz antes de se iniciar uma terapêutica com CellCept, durante a terapêutica e durante seis semanas após a interupção da terapêutica. Embora os resultados de um estudo de interacções entre fármacos de dose única com um contraceptivo oral sugiram a inexistência de uma interacção farmacocinética marcada, os resultados não excluem a possibilidade de alterações nas propriedades farmacocinéticas do contraceptivo oral em condições de administração a longo prazo com CellCept, que poderão afectar negativamente a eficácia do contraceptivo oral (ver secção 4.5 Interacção com outros medicamentos).
Estudos em ratos mostraram que o micofenolato mofetil é excretado no leite. Não se sabe se este fármaco é excretado no leite humano. Uma vez que muitos fármacos são excretados no leite humano e uma vez que existe um potencial de efeitos adversos graves em crianças em fase de aleitamento devidos ao micofenolato mofetil, deverá ser tomada uma decisão, tendo em conta a importância do fármaco para a mãe: interromper o aleitamento ou interromper a administração do fármaco.
4.7 Efeitos na Capacidade de Condução de Veículos e Manuseamento de Máquinas Não foram realizados estudos específicos. O perfil farmacodinâmico e as reacções adversas registadas, indicam que é improvável a ocorrência de efeitos na capacidade de condução de veículos e utilização de máquinas.
4.8 Efeitos Indesejáveis
O perfil de efeitos adversos associados à utilização de fármacos imunosupressores é frequentemente difícil de estabelecer devido à presença da doença subjacente e da utilização concomitante de muitos outros medicamentos. Os principais efeitos adversos associados à administração de administração de CellCept incluem diarreia, leucopenia, septicemia e vómitos e existem provas de uma maior incidência de certos tipos de infecções.
Os efeitos adversos registados em > 10% de doentes tratados com CellCept nos três ensaios controlados de Fase III para a Prevenção da Rejeição são apresentados a seguir:
EFEITOS GERAIS: sepsis, infecções, dor abdominal, febre, dor torácica, dores, cefaleias, dores lombar, astenia. SISTEMA SANGUÍNEO E LINFÁTICO: anemia, leucopenia, trombocitopenia, anemia hipocrómica, leucocitose. APARELHO UROGENITAL: infecções do tracto urinário, alterações do tracto urinário, necrose tubular renal, hematúria.
CARDIOVASCULAR: hipertensão. SISTEMA METABOLICO E NUTRICIONAL: hipercaliemia, hiperglicemia, hipofosfatemia, hipercolesteremia, hipocaliemia, edema, edema periférico. APARELHO DIGESTIVO: diarreia, obstipação, vómitos, náuseas, náuseas e vómitos, dispepsia, monilíase oral. APARELHO RESPIRATÓRIO: pneumonia, infecção, dispneia, bronquite, faringite, aumento de tosse. PELE E FANERAS: herpes simplex, acne. SISTEMA NERVOSO: tonturas, insónia, tremor.
Em três ensaios controlados para a prevenção da rejeição, os doentes que receberam 2 g de CellCept por dia exibiram um melhor perfil de segurança geral do que os doentes que receberam 3 g de CellCept por dia. A sepsis, geralmente viremia por CMV, foi ligeiramente mais comum em doentes tratados com CellCept do que em doentes controlo e também ligeiramente mais comum em doentes que receberam 3 g por dia do que naqueles que receberam 2 g por dia. No aparelho digestivo a diarreia aumentou nitidamente nos doentes que receberam CellCelpt em comparação com os doentes que receberam azatioprina ou placebo. Verificou-se também um ligeiro aumento na ocorrência de vómitos. Estas reacções adversas do aparelho digestivo foram mais comuns em doentes que receberam 3 g por dia, do que em doentes que receberam 2 g por dia. As infecções do tracto urinário eram frequentes em todos os grupos tratados, mas aumentaram ligeiramente nos doentes que receberam CellCept comparativamente com os tratados com azatioprina ou placebo. A leucopenia foi mais comum em doentes tratados com CellCept que nos doentes controlo e foi mais comum em doentes que receberam 3 g de CellCept por dia.
A doença invasiva de tecidos pelo citomegalovírus (CMV) foi mais comum em doentes que receberam 3 g de CellCept por dia do que nos que receberam 2 g de CellCept por dia, ou terapêutica de controlo, nos três estudos controlados para a prevenção da rejeição. Da mesma forma a incidência de candidemia, cândida invasiva dos tecidos e Aspergilose invasiva foi ligeiramente superior em doentes que receberam 3 g de CellCept por dia em relação aos que receberam 2 g por dia ou terapêutica de controlo para a prevenção de rejeição. Nos três estudos controlados para a prevenção da rejeição, ocorreram taxas semelhantes de infecções fatais (<2%) em doentes que estavam a receber CellCelpt ou terapêutica de controlo em combinação com outros agentes imunosupressores.
A incidência de tumores malignos entre os 1,483 doentes inscritos nos três ensaios controlados para a prevenção da rejeição, que foram acompanhados durante > 1 ano, foi semelhante à incidência registada na literatura relativa aos receptores de aloenxertos renais. Verificou-se uma incidência de doenças linfoproliferativas nos grupos de tratamento com CellCept (0,6% para os doentes que recebiam 2 g por dia e 1,0% para os doentes que recebiam 3 g diários) comparativamente com os grupos do placebo (0%) e azatioprina (0,3%).
Até 2,0% dos doentes que receberam 3 g de CellCept por dia para a prevenção da rejeição desenvolveram neutropenia grave (contagem absoluta de neutrófilos < 500 / µl). Um total de 0,5% de doentes recebendo 2 g de CellCept e 0,8% de doentes recebendo azatioprina desenvolveram neutropenia grave.
Apenas um número relativamente pequeno (7%) de doentes idosos esteve incluído nos 1,483 doentes que participaram nos três ensaios clínicos controlados para a prevenção da rejeição. Os doentes idosos, particularmente os que recebiam CellCept como parte de um
regime imunossupressor combinado, podem estar sujeitos a risco aumentado de certas infecções (incluindo doença invasiva dos tecidos por CMV) e possíveis hemorragias gastrointestinais e edema pulmonar, em comparação com doentes mais jovens. Outras reacções observadas numa frequência aparentemente mais elevada nos doentes idosos incluiram leucopenia, creatinina sérica elevada e dispneia. No entanto, estes efeitos não foram mais comuns nos doentes que recebiam CellCept do que nos que recebiam azatioprina. Não houve aumento na ocorrência de doenças malignas ou na motalidade neste grupo etário.
Os seguintes efeitos adversos, não mencionados anteriomente, foram registados com uma incidência ≥ 3% e < 10% em doentes tratados com CellCept: EFEITOS GERAIS: quistos (incluindo linfocelo e hidrocelo), hemorragia, hérnias, mal-estar, distenção abdominal, síndroma gripal, tremores e febre, dores pélvicas, edema facial. SISTEMA SANGUÍNEO E LINFÁTICO: equimose, policitemia, APARELHO UROGENITAL: albuminúria, pielonefrite, hidronefrose, disúria, dores, impotência, frequência urinária. APARELHO CARDIOVASCULAR: trombose, angina pectoris, fibrilhação auricular, hipotensão, alterações vasculares periféricas, alterações cardiovasculares, hipotensão postural, taquicardia, palpitações, vasodilatação,
SISTEMAS METABÓLICO E NUTRICIONAL: aumento da creatinina, aumento da gamaglutamil-transpeptidase, desidratação, hiperlipidemia, hipoglicemia, aumento da SGPT, aumento da SGOT, hipervolémia, acidose, hipocalcémia, aumento da desidrogenase láctica, hipercalcemia, aumento da fosfatase alcalina, hipoproteínemia, hiperuricemia, aumento de peso, APARELHO DIGESTIVO: hemorragias gastrointestinais, íleon paralítico, gastrite, gastroentrite, esofagite, hepatite, infecções, testes da função do fígado anormais, monilíase gastrointestinal, alterações rectais, anorexia, flatulência, hiperplasia das gengivas, gengivite, ulceração da boca APARELHO RESPIRATÓRIO: edema pulmonar, sinusite, alterações pulmonares, asma, efusão pleural, rinite; PELE E FANERAS: carcinoma cutâneo, ulceração cutânea, herpes zooster, neoplasma benigno cutâneo, alterações cutâneas, hipertrofia cutânea, sudação, alopécia, exantema, hirsutismo, dermatite fúngica, prurido. SISTEMA NERVOSO: depressão, sonolência, parestesias, hipertonia, ansiedade SISTEMA ENDÓCRINO: diabetes mellitus, alterações da paratiróide. ESTRUTURA MUSCULO-ESQUELÉTICA: artralgias, mialgias, alterações das articulações, cãimbras nos membros inferiores, miastenia. ORGÃOS DOS SENTIDOS: cataratas (não especificadas), conjuntivite, ambliopia.
O seguinte efeito indesejável, não mencionado anteriormente, foi relatado em ensaios clínicos e na experiência pós marketing com doentes tratados com CellCept. Digestivo: colite (podendo algumas vezes ser provocada por citomegalovirus).
4.9 Sobredosagem:
Não existem registos de experiências de sobredosagem com micofenolato mofetil em seres humanos.
Nas concentrações clínicas encontradas, AMF e GAMF não são removidos por hemodiálise. No entanto, em concentrações plasmáticas elevadas de GAMF (> 100 µg/ml), foram removidas pequenas quantidades de GAMF. Os sequestrantes ácidos da bílis como a
colestiramina reduzem a AUC do AMF, por interferirem com a circulação enterohepática do fármaco.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades Farmacodinâmicas
O micofenolato mofetil é o éster 2-morfolinoetil do AMF. O AMF é um inibidor poderoso, selectivo, não competitivo e reversível da iosina monofosfato desidrogenase inibindo por isso a via de novo da síntese do nucleótido da guanosina sem incorporação no ADN. Devido à dependência crítica dos linfócitos T e B para a sua proliferação em relação à síntese de novo das purinas, enquanto que outros tipos de células podem utilizar vias de recurso, o AMF tem efeitos citostáticos muito mais potentes sobre os linfócitos que sobre outras células.
5.2 Propriedades Farmacocinéticas
Em concentrações clínicas relevantes, o AMF liga-se em 97% à albumina plasmática.
Após a administração oral, o micofenolato mofetil sofre uma absorção rápida e extensa e por um completo metabolismo pré-sistémico para o metabolito activo AMF. O micofenolato mofetil após adminstração oral não é sistematicamente mensurável no plasma.
O AMF é metabolizado principalmente pela glucuronil transferase para formar o glucoronido fenolico AMF (GAMF), que não é farmacologicamente activo.
Em resultado da recirculação entero-hepática, os aumentos secundários da concentração de AMF no plasma são observados geralmente a 6 - 12 horas aproximadamente após a administração da dose. Uma redução no AUC do AMF de 40% está associada com a co-admistração da colestiramina (4 g TID), indicando que existe uma significativa recirculação entero-hepática.
Uma quantidade negligenciável do fármaco é excretada sob a forma de AMF (<1% da dose) na urina. O micofenolato mofetil radiomarcado administrado oralmente resultou numa recuperação completa da dose administrada, com 93% da dose administrada a ser recuperada na urina e 6% recuperada nas fezes. A maior parte (cerca de 87%) da dose administrada é excretada na urina sob a forma de GAMF.
A biodisponibilidade média do micofenolato mofetil oral, baseada no AUC de AMF, foi de 94% relativamente ao micofenolato mofetil intravenoso.
Os alimentos não tiveram efeito sobre a extensão da absorção (AUC de AMF) do micofenolato mofetil quando administrado em doses de 1,5 g b.i.d. a doentes com transplante renal. No entanto, a Cmax do AMF diminuiu 40% na presença de alimentos.
Imediatamente após transplante (< 40 dias), a AUC média de AMF e a Cmax são cerca de 50% mais baixos em doentes com transplante renal que os observados em voluntários saudaveis ou em doentes com transplante renal estável.
Num estudo de dose única (6 indivíduos por grupo) a AUC média de AMF no plasma observada em indivíduos com insuficiência renal crónica grave (índice de filtração glomerular <25 mL/min/1,73 m2) foi 28 - 75% superior do que as médias observadas em sujeitos saudáveis normais ou em sujeitos com menor grau de insuficiência renal. No entanto, a AUC média de GAMF da dose única era 3 - 6 vezes superior em sujeitos com insuficiência renal grave que em sujeitos com insuficiência renal ligeira ou sujeitos saudáveis e normais, de acordo com a eliminação renal conhecida do GAMF. A administração de doses múltiplas de micofenolato mofetil em doentes com insuficiência renal crónica grave não tem sido estudada.
Em doentes com função de enxerto tardia pós-transplante, a AUC0-12 media de AMF foi comparável ao observado em doentes pós-transplante sem função de enxerto tardia. A AUC0-12 média de GAMF no plasma foi 2 - 3 vezes superior em relação a doentes pós-transplante sem função de enxerto tardia.
Em voluntários com cirrose alcoólica, os processos de glucuronização hepática do AMF foram relativamente pouco afectados pela doença parenquimatosa hepática. Os efeitos da doença hepática neste processo dependem provavelmente da doença em particular. No entanto, a doença hepática com lesáo predominantemente biliar, tal como cirrose biliar primária, podem evidenciar um efeito diferente.
O comportamento farmacocinético de CellCept em idosos, não foi ainda formalmente avaliado.
5.3 Dados de Segurança Pré-clínicos
Em modelos experimentais o micofenolato mofetil não se revelou tumorígeno e não demonstrou actividade mutagénica. A dose mais elevada testada nos estudos de carcinogenicidade animal resultou em aproximadamente 2 a 3 vezes a exposição sistémica (AUC ou Cmax) observada nos doentes com tranplante renal, com a dose clínica recomendada de 2 g por dia.
O micofenolato de mofetil não teve qualquer efeito sobre a fertilidade de ratos machos em doses orais até 200 mg/kg/dia. A exposição sistémica a esta dose representa 2 a 3 vezes a exposição clínica à dose clínica recomendada de 2 g/dia. Num estudo sobre a fertilidade e reprodução em fêmeas realizado em ratos, as doses orais de 4,5 mg/kg/dia causaram malformações (incluindo anoftalmia, agnatia e hidrocefalia) nas crias da primeira geração, na ausência de toxicidade materna. A exposição sistémica a esta dose foi aproximadamente 0,5 vezes a exposição clínica à dose clínica recomendada de 2 g por dia. Não se verificam efeitos sobre os parâmetros de fertilidade e reprodução nas fêmeas com crias ou na geração subsequente.
Nos estudos teratológicos em ratos e coelhos ocorreu reabsorção fetal e malformações em ratos a 6 mg/kg/dia (incluindo anoftalmia, agnatia e hidrocefalia) e em coelhos a 90
mg/kg/dia (incluindo anomalias cardiovasculares e renais, tais como ectopia cordial, rins ectópicos, hérnia do diafragma e umbilical), na ausência de toxicidade materna. A exposição sistémica a estes níveis é aproximadamente equivalente a ou menor do que 0,5 vezes a exposição clínica à dose clínica recomendada de 2 g por dia.
Consulte a secção 4.6. Gravidez e Aleitamento.
Os sistemas hematopoiético e linfóide foram os primeiros orgãos afectados nos estudos toxicológicos com micofenolato mofetil, conduzidos em ratos, ratinhos, cães e macacos. Estes efeitos ocorreram a níveis de exposição sistémica que são equivalentes a ou menores do que a exposição clínica à dose clínica recomendada de 2 g por dia. Os efeitos gastrointestinais foram observados no cão a níveis de exposição sistémica equivalentes a ou menores do que a exposição clínica à dose recomendada. Os efeitos gastrointestinais e renais consistentes com a desidratação foram também observados no macaco com a dose mais elevada (níveis de exposição sistémica equivalente a ou superior à exposição clínica). O perfil de toxicidade não clínica do micofenolato mofetil parece ser consistente com os efeitos adversos observados nos ensaios clínicos humanos, que agora fornecem dados de maior relevância relativos à população de doentes (ver 4.8. Efeitos Indesejáveis).
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1 Lista de Excipientes
Os excipientes dos comprimidos CellCept são a celulose microcristalina, polividona (K-90), croscramelose sódica e estearato de mágnesio. O revestimento do comprimido consiste em hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropil celulose, dioxido de titanio (EP,E 171), polietileno glicol 400, revestimento brilhante de aluminío carmin indigo (E 132), oxido de ferro vermelho (FP,E 172), oxido de ferro negro (FP, E172) e laca para revestimento.
6.2 Incompatibilidades Inexistentes
6.3 Prazo de Validade
Os comprimidos de CellCept possuem um prazo de validade de dois anos quando armazenados em embalagens herméticas e opacas de cloreto de polivinilo a temperaturas que não excedam os 30°C.
6.4 Precauções Especiais de Armazenamento Armazenar a 30°C ou a temperaturas inferiores. Proteger os comprimidos CellCept da luz.
6.5 Natureza e Conteúdo do Recipiente
Comprimidos CellCept 500 mg: uma embalagem contém 50 comprimidos (blisters de 10).
Três embalagens, cada uma com 50 comprimidos, podem ser embaladas em conjunto, para formar unidades de venda, contendo 150 comprimidos.
6.6 Instruções de Utilização e Manuseamento.
Uma vez que o micofenolato mofetil demonstrou possuir efeitos teratogénicos em ratos e coelhos, os comprimidos CellCept não devem ser abertas nem esmagadas.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL 3AY, U.K.
8. NÚMERO DE REGISTO EU/1/96/005/002
9. DATA DE APROVAÇÃO / RENOVAÇÃO
ANEXO II
ANEXO III.B.
Folheto Informativo CellCept Micofenolato mofetil
Nome do medicamento
CellCept (Micofenolato mofetil) 250 mg, cápsulas
Composição
Cada cápsula contém 250 mg da substância activa micofenolato mofetil. As cápsulas contêm também amido de milho pré-gelatinizado, croscarmelose sódica, polividona, estearato de magnésio, gelatina, carmim indigo (E132), óxido de ferro amarelo, vermelho e preto (E 172), dióxido de titânio (E171), lauril sulfato de sódio, hidróxido de potássio, laca para revestimento e dióxido de silicone.
Forma farmacêutica
As cápsulas azuis/castanhas estão marcadas com “CellCept 250” de um dos lados. As cápsulas para administração oral estão disponíveis em embalagens de 100 cápsulas com blisters de 10 cápsulas. Podem estar embaladas em conjunto três embalagens cada uma com 100 cápsulas, formando unidades de 300 cápsulas.
Usos
Micofenolato mofetil pertence a um grupo de medicamentos que ajuda a parar os mecanismos de defesa naturais do seu corpo que atacam os transplantes.
Classificação farmacoterapêutica Imunossupressor
Titular de Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante
O Detentor de Autorização de Introdução no Mercado é Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL 7 3AY, U.K.. O fabricante é Hoffmann-La Roche AG, Grenzach-Wyhlen, Alemanha ou Roche Products Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertdfordshire AL 7 3AY, U.K.
Indicações
CellCept cápsulas é usado para prevenir que o seu corpo rejeite os rins transplantados. O CellCept é usado em conjunto com outros fármacos conhecidos como a ciclosporina e corticosteróides.
Contra-indicações
Não tome CellCept se for alérgico ao micofenolato mofetil, ácido micofenólico ou a qualquer um dos outros componentes acima mencionados.
Avisos e precauções especiais para uso
Se a resposta a qualquer uma das seguintes questões for “sim”, fale com o seu médico antes de começar a tomar CellCept:
Precauções:
• Sabe se tem, ou alguma vez teve algum problema com o seu aparelho digestivo, por exemplo, úlceras gástricas?
• Tem algum problema renal? Interacções:
• Está a tomar algum medicamento contendo: azatioprina ou outro agente imunossupressor (que às vezes é dado aos doentes após a operação de transplante), colestiramina, antiácidos, ou qualquer outro fármaco (incluindo medicamentos que pode comprar sem receita médica) que o seu médico não sabe?
Gravidez e lactação:
• Está grávida, amamenta ou planeia ficar grávida num futuro próximo? O seu médico deverá avisá-la acerca do uso de contracepção antes de tomar CellCept, enquanto toma CellCept, e durante 6 semanas após ter terminado o tratamento com CellCept. Isto porque CellCept pode prejudicar o feto. Se ficar grávida avise imediatamente o seu médico.
Como tomar o seu medicamento
Deve tomar as cápsulas exactamente como o seu médico lhe disse. O modo usual de tomar CellCept é o seguinte:
Dose
A primeira dose será dada durante as 72 horas após a operação de transplante. A dose diária recomendada é de 8 cápsulas (2 g de substância activa), ingerida em 2 tomas separadas. Isto significa tomar 4 cápsulas de manhã, e depois, 4 cápsulas à noite.
Modo e via de administração
Engula as cápsulas inteiras, em jejum, com o auxílio de um copo de água. Não parta ou esmague as cápsulas e não tome qualquer cápsula que esteja partida, aberta ou fendida. Evite o contacto com qualquer pó que esteja derramado de uma cápsula danificada. Se uma cápsula se abrir acidentalmente, lave com água e sabão as áreas da sua pele onde o
pó possa ter caído. Se algum pó da cápsula entrar nos seus olhos ou boca, lave abundantemente com água fresca.
Se em qualquer altura se tiver esquecido de tomar o seu medicamento, tome-o assim que se lembrar; depois continue a tomá-lo como habitual. Não páre de tomar o seu medicamento, a não ser que o seu médico lho indique.
Enquanto estiver a tomar CellCept o seu médico quererá fazer-lhe análises ao sangue com regularidade.
Sobredosagem
Se tomar mais cápsulas do que lhe disseram para tomar, ou se alguém acidentalmente tomar o seu medicamento, procure imediatamente um médico ou vá a um hospital.
Efeitos indesejáveis
Além dos efeitos benéficos de CellCept é possível que em alguns doentes ocorram efeitos indesejáveis, mesmo quando administrado como indicado. Alguns dos problemas mais comuns são diarreia, poucos glóbulos brancos no seu sangue, infecções e vómitos.
CellCept reduz os mecanismos de defesa próprios do seu corpo para evitar que rejeite o rim que foi transplantado. O seu corpo não estará por isso em tão boas condições como é normal para combater as infecções. As pessoas que estão a tomar CellCept, ficam por isso mais sujeitas do que habitualmente a contrair infecções tais como infecções da pele, boca, intestinos, pulmões, aparelho urinário. Como pode acontecer em doentes que tomam este tipo de medicamento, um número muito pequeno de doentes que tomam CellCept desenvolveu cancro do tecido linfóide e pele.
O seu médico fará testes ao sangue com regularidade para detectar quaisquer alterações no número de células sanguíneas ou alterações nos níveis de qualquer uma das substâncias que existem no seu sangue, como por exemplo, açúcar, gordura, colesterol.
Efeitos indesejáveis gerais que afectam o corpo como um todo foram febre, letargia, dificuldade em dormir, dores (tais como dores abdominais, dores nas costas, dores no peito, dores articulares/musculares, dor ao urinar). Hérnia, quistos, sintomas de gripe, inchaço e impotencia têm também sido observados com menos frequência.
Outros efeitos indesejáveis podem incluir:
Alterações da pele tais como acne, herpes. Menos frequentemente podem ocorrer: ferimentos cutâneos, zona, crescimento cutâneo, transpiração, crescimento ou queda de cabelo, exantema, comichão.
Alterações urinárias tais como problemas nos rins e sangue na urina. Menos frequentemente pode ocorrer: necessidade urgente de urinar.
Alterações do aparelho digestivo e boca tais como obstipação, náusea, indigestão. Ocorrendo
com menos frequência: alterações intestinais incluindo hemorragia, inflamação do estomago, esofagite, problemas do fígado, problemas com o recto, inflamação do cólon, perda de apetite,
flatulência, problemas com as suas gengivas e úlceras da boca.
Alterações do sistema nervoso e órgãos dos sentidos tais como dores de cabeça, tremor, tonturas. Ocorrendo com menos frequência: depressão, sonolência, dormencia, espasmos musculares, ansiedade, cataratas, inflamação das pálpebras, diminuição da visão.
Alterações vasculares, sanguíneas e metabólicas tais como desidratação, aumento de peso, diabetes, problemas com o coração ou tiróide, hemorragia, coágulos e nódoas negras, alterações da pressão sanguínea, batimentos cardíacos anormais e vasodilatação podem ser observadas.
Alterações dos pulmões tais como pneumonia, bronquite, inflamação da garganta, diminuição da respiração, tosse. Ocorrendo com menos frequência: líquido nos pulmões/cavidade peitoral, problemas de sinusite, asma.
Se tiver qualquer efeito secundário ou outros problemas enquanto está a tomar CellCept, por favor fale com o seu médico acerca deles. No entanto, não páre de tomar o seu medicamento sem ter falado primeiro com o seu médico.
Prazo de validade
Não tome as cápsulas após a data impressa na embalagem exterior de cartão.
Condições de armazenamento
As cápsulas devem ser mantidas a temperaturas iguais ou inferiores à temperatura ambiente (30ºC).
Manter fora do alcance das crianças.
Folheto Informativo CellCept Micofenolato mofetil
Nome do medicamento
CellCept (Micofenolato mofetil) 500 mg, comprimidos
Composição
Cada comprimido contém 500 mg da substância activa micofenolato mofetil. Os comprimidos contêm também celulose microcristalina, polividona, croscarmelose sódica e esterato de magnésio, hidróxipropil metilcelulose, hidróxipropil celulose, dióxido de titânio (E 171), polietilenoglicol 400, laca de alumínio carmim indigo (E132), óxido de ferro vermelho e negro e laca para revestimento.
Forma farmacêutica
Os comprimidos de cor lilás estão marcados com a inscrição “Cellcept 500” num dos lados.
Os comprimidos para administração oral estão disponíveis em caixas de 50 comprimidos com blisters de 10 comprimidos. Podem estar embaladas em conjunto três embalagens cada uma com 50 comprimidos, formando unidades de 150 comprimidos.
Usos
Micofenolato mofetil pertence a um grupo de medicamentos que ajuda a parar os mecanismos de defesa naturais do seu corpo que atacam os transplantes.
Classificação farmacoterapêutica Imunossupressor
Titular de Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante
O Detentor de Autorização de Introdução no Mercado é Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL 7 3AY, U.K.. O fabricante é Hoffmann-La Roche AG, Grenzach-Wyhlen, Alemanha ou Roche Products Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertdfordshire AL 7 3AY, U.K.
Indicações
CellCept comprimidos é usado para prevenir que o seu corpo rejeite os rins transplantados. O CellCept é usado em conjunto com outros fármacos conhecidos como a ciclosporina e corticosteróides.
Contra-indicações
Não tome CellCept se for alérgico ao micofenolato mofetil, ácido micofenólico ou a qualquer um dos outros componentes acima mencionados.
Avisos e precauções especiais para uso
Se a resposta a qualquer uma das seguintes questões for “sim”, fale com o seu médico antes de começar a tomar CellCept:
Precauções:
• Sabe se tem, ou alguma vez teve algum problema com o seu aparelho digestivo, por exemplo, úlceras gástricas?
• Tem algum problema renal? Interacções:
• Está a tomar algum medicamento contendo: azatioprina ou outro agente imunossupressor (que às vezes é dado aos doentes após a operação de transplante), colestiramina, antiácidos, ou qualquer outro fármaco (incluindo medicamentos que pode comprar sem receita médica) que o seu médico não sabe?
Gravidez e lactação:
• Está grávida, amamenta ou planeia ficar grávida num futuro próximo? O seu médico deverá avisá-la acerca do uso de contracepção antes de tomar CellCept, enquanto toma CellCept, e durante 6 semanas após ter terminado o tratamento com CellCept. Isto porque CellCept pode prejudicar o feto. Se ficar grávida avise imediatamente o seu médico.
Como tomar o seu medicamento
Deve tomar os comprimidos exactamente como o seu médico lhe disse. O modo usual de tomar CellCept é o seguinte:
Dose
A primeira dose será dada durante as 72 horas após a operação de transplante. A dose diária recomendada é de 4 comprimidos (2 g de substância activa), ingerida em 2 tomas separadas. Isto significa tomar 2 comprimidos de manhã, e depois, 2 comprimidos à noite.
