Influência da Resposta do Hospedeiro e sua Modulação na Patogênese e Terapia Periodontal

Influência da Resposta do Hospedeiro e sua

Modulação na Patogênese e Terapia Periodontal

Influence of Host Response and its Modulation on Pathogenesis and

Periodontal Therapy

Bruno César de Vasconcelos Gurgel* Érica Del Peloso Ribeiro**

Enilson Antônio Sallum***

Antônio Wilson Sallum**** Sérgio de Toledo**** Márcio Zaffalon Casati*****

Gurgel BC de V, Ribeiro EDP, Sallum EA, Sallum AW, Toledo S de, Casati MZ. Infl uência da resposta do hospedeiro e sua modulação na patogênese e terapia periodontal. Rev Int Periodontia Clin 2005; 2(4):38-44.

A doença periodontal tem etiologia microbiana, mas sua patogênese também envolve a resposta do hospedeiro aos microrganismos do biofilme. Trata-se, portanto, de um processo dinâmico, que ainda sofre influência de fatores ambientais. Esse entendimento permite explicar a ampla variação individual da resposta inflamatória, que é a grande responsável pela destruição das estruturas de suporte do dente. Assim, compreendendo o potencial destrutivo da resposta imune-inflamatória, passou-se a estudar terapias que permitissem modular a resposta do hospedeiro frente ao desafio microbiano. As áreas investigadas incluem a regulação da resposta imune-inflamatória, da produção de metaloproteinases da matriz, produtos do ácido araquidônico e do metabolismo ósseo. Esse avanço na busca por alternativas para o tratamento da doença periodontal tem sido possível pelo estudo minucioso da resposta celular e vascular do hospedeiro. Nesse contexto, o presente trabalho tem o objetivo de apresentar, por meio de uma revisão de literatura, os mecanismos da resposta do hospedeiro, enfatizando a sua aplicação em novas abordagens terapêuticas na modulação da doença periodontal e futuras pesquisas.

PALAVRAS-CHAVE: Periodontia; Sistema imune; Drogas.

* Doutorando em Clínicas Odontológicas – Área de Periodontia – FOP-Unicamp; Av. Limeira 901, Caixa Postal 052 – CEP 13414-903, Piracicaba, SP; e-mail: bcgurgel@fop.unicamp.br

** Mestranda em Clínicas Odontológicas – Área de Periodontia – FOP-Unicamp *** Professor Associado da Disciplina de Periodontia – FOP-Unicamp

**** Professores Titulares da Disciplina de Periodontia – FOP-Unicamp ***** Professor Doutor da Disciplina de Periodontia – FOP-Unicamp

INTRODUÇÃO

A patogênese da doença periodontal é deter-minada pela interação entre o desafio microbiano e a resposta do hospedeiro. Essa interação determina as características da doença, seu aparecimento, progressão, manifestações clínicas e resposta à terapia.

O entendimento dinâmico da patogênese da doença periodontal surgiu porque apenas a

microbiologia tão estudada, desde a afirmação da natureza infecciosa da doença, não explicava a in-cidência e prevalência da doença periodontal. Em função disso, houve uma mudança de paradigma e, a partir dos anos 90, maior ênfase foi dada aos fatores relacionados ao hospedeiro. Estes podem ser intrínsecos (padrão genético da resposta imune) ou extrínsecos (fumo).

Neste novo cenário, ficou claro que as bactérias são essenciais para o desenvolvimento da doença periodontal, mas sua simples presença não significa doença. Além disso, grande parte da destruição tecidu-al causada pelas bactérias ocorre de maneira indireta (ativação dos mecanismos de defesa do hospedeiro), ou seja, os mecanismos envolvidos no sistema de proteção são também responsáveis pela destruição. O balanço entre defesa e destruição parece ter como regulador a intensidade da resposta.

Apesar desse conhecimento, o tratamento perio-dontal ainda está centrado, basicamente, na redução bacteriana, o que explica os casos em que essa abordagem é insuficiente. Em função disso, esse trabalho pretende apresentar uma revisão de literatura a respeito dos meca-nismos da resposta do hospedeiro e discutir a utilização de agentes terapêuticos, com o intuito de modular essa resposta frente ao desafio bacteriano e seus produtos.

RESPOSTA DO HOSPEDEIRO

A melhor compreensão do papel do hospedeiro na patogênese da doença periodontal foi possível de-vido a avanços do conhecimento na área molecular. Isso permitiu o preenchimento de lacunas deixadas no trabalho de Page, Schroeder (1976), que descreveram a histopatogênese da progressão da doença periodontal em cães, dividindo-a em quatro estágios: inicial, pre-coce, estabelecido e avançado.

A lesão inicial é caracterizada por inflamação gen-gival (vasodilatação) não evidente clinicamente. A lesão precoce ocorre no período de 4 a 14 dias, em que sinais clínicos de eritema e sangramento à sondagem são obser-vados, havendo destruição de colágeno e a presença de linfócitos e neutrófilos. Em seguida, o quadro inflamatório se agrava e a lesão estabelecida acontece, porém sem perda óssea ainda, a qual pode progredir ou não para a lesão seguinte. Na última fase, observa-se a migração apical do epitélio juncional acompanhada de reabsorção óssea, em que há predomínio de células plasmocitárias. Entretanto, a razão pela qual não ocorre esta progressão ainda permanece desconhecida.

Kinane, Lappin (2001) sugeriram que a formação de um infiltrado extenso de plasmócitos pode indicar incapacidade de defesa, caracterizando uma predispo-sição ao desenvolvimento da periodontite. Liljemberg

et al. (1994) também demonstraram que a densidade

de plasmócitos era maior nas áreas com periodontite progressiva (51,3%), quando comparadas às áreas de

bolsas profundas sem perda de inserção (31%). O que permeia todas as fases da gengivite e perio-dontite e constitui o papel do hospedeiro na patogênese da doença é a resposta imune, a qual pode ser dividida em inata e adaptativa. A primeira envolve basicamente as reações inflamatórias caracterizadas por fenômenos celulares (mastócitos, neutrófilos e macrófagos) e vas-culares (vasodilatação, aumento do fluxo sangüíneo e da permeabilidade do endotélio).

Os mastócitos são células envolvidas mais ati-vamente na reação de hipersensibilidade imediata, as quais liberam substância como histamina, bradicinina e substância de reação lenta de anafilaxia, o que leva ao aumento da permeabilidade vascular (Nisengard et

al., 1996).

Os neutrófilos constituem a primeira linha de defesa do hospedeiro, predominando nos estágios ini-ciais da inflamação. Eles são atraídos para a região do sulco gengival por meio de um gradiente quimiotático, com finalidade de fagocitose. Nesse processo, produtos biologicamente ativos (enzimas lisossomais, metabólitos ativos derivados do oxigênio e produtos do metabolismo do ácido araquidônico) são liberados, contribuindo para a morte extracelular de microrganismos e também para a destruição das estruturas teciduais adjacentes (Page, Schroeder, 1981).

A migração de neutrófilos e outros leucócitos dos vasos para o tecido conjuntivo é controlada por molécu-las de adesão, principalmente a ELAM-1(molécula-1 de adesão endotelial do leucócito), a ICAM-1 (molécula-1 de adesão intercelular) e a VCAM-1 (molécula-1 de adesão da célula vascular). As moléculas de adesão são específicas para cada tipo celular e por isso a resposta imune inata não é, como se acreditava, totalmente inespecífica (Robbins et al., 1996). Deficiências neu-trofílicas, como a neutropenia cíclica, a deficiência de adesão leucocitária e a síndrome de Chédiak-Higashi, demonstram a importância dos polimorfonucleares na defesa do hospedeiro (Kinane, Lindhe, 1997).

Os macrófagos são derivados dos monócitos e também fagocitam microrganismos, PMNs mortos e tecido necrótico, apresentando uma função de “var-redura”, importante na redução da inflamação. Essas células também promovem a interação entre resposta imune inata e adaptativa, por meio da apresentação de antígenos (Roitt et al., 1999), por ligar-se a fragmentos peptídicos de proteínas estranhas e apresentá-los às células T antígeno-específicas (Robbins et al., 1996).

A resposta imune adaptativa é dividida em celular e humoral. A primeira envolve os processos relaciona-dos ao linfócito T. Estas células, quando estimuladas pelo antígeno, proliferam e liberam citocinas, que são proteínas que atuam transmitindo sinais de uma célula para outra. Isso torna as citocinas responsáveis pelo controle de toda resposta do hospedeiro. Muitas têm um largo espectro de efeitos e são produzidas por tipos celulares diferentes (van Dyke et al., 1993).

Devido à importância desses mediadores, o macró-fago é considerado uma figura central na patogênese da doença periodontal. Possui um receptor de membrana (CD14) que se liga aos lipopolissacarídeos bacterianos (LPS), causando a liberação de citocinas (IL-1β e TNF-α), prostaglandinas (PGE2) e metaloproteinases da matriz (MMPs). A IL-1β e o TNF-α estimulam os fibroblastos a secretarem PGE2 e MMPs. A PGE2 é responsável pela reabsorção óssea e as MMPs são mediadoras da destruição da matriz extracelular (Page et al., 1997).

Os linfócitos T podem ser do tipo CD4 (helper) ou CD8 (citotóxicos/supressores). O linfócito T-helper 1 libera, principalmente, IL-2 e IFN-γ, que são citoci-nas relacionadas ao aumento da atividade celular de fagocitose. Já o linfócito T-helper 2 produz citocinas estimuladoras da resposta imune humoral (IL-4,IL-5 e IL-6) (Kinane, Lindhe, 1997).

Os anticorpos produzidos pelos plasmócitos na resposta imune humoral têm a função de neutralizar as toxinas bacterianas, aumentar a eficácia da fagocitose (opsonização) e ativar o sistema complemento. Este consiste de 20 proteínas, ativadas em cascata, cujos produtos promovem ações de quimiotaxia de neutró-filos e opsonização. Esta última função permite que o hospedeiro tenha a capacidade de discriminar o próprio do não-próprio (Genco, 1992).

Ainda não se conhece completamente a função da resposta imune humoral no periodonto, até mesmo porque as imunoglobulinas possuem subclasses com propriedades ligeiramente diferentes. Entretanto, Moo-ney et al. (1995) observaram que a terapia periodontal afeta a magnitude e a qualidade da resposta imune humoral e que este efeito é dependente da condição sorológica inicial e pode ter influência sobre os resul-tados do tratamento.

Diante disso, tem-se discutido uma nova abordagem de tratamento que se baseia na modulação da resposta do hospedeiro e não apenas na redução do número de perio-dontopatógenos na região do sulco/bolsa periodontal.

MODULAÇÃO DA RESPOSTA DO HOSPEDEIRO

Dentre as terapias de modulação da resposta do hospedeiro, a imunização e terapia anti-citocina, a regu-lação da produção de metaloproteinases da matriz, dos metabólitos do ácido araquidônico e do metabolismo ósseo, têm sido discutidas.

Regulação das Respostas Imunes e Inflamatórias

Em razão da etiologia microbiana na iniciação e progressão da doença periodontal, e visto que a resposta imune também exerce papel fundamental, é que a imunização por meio da geração de anticorpos protetores contra estes agentes microbianos vem sendo investigada como um método de prevenção da doença periodontal.

Estudos realizando imunização em animais com doença periodontal induzida por meio da inoculação de Porphyromonas gingivalis (Ebersole et al., 1991) ou fatores de virulência de P. gingivalis (Moritz et al., 1998) demonstraram redução parcial da reabsorção óssea alveolar. Entretanto, a utilização de vacinas contra a periodontite ainda tem sido discutida em razão da natureza polimicrobiana das doenças periodontais e da complexidade do biofilme dental. O desenvolvimento futuro destas vacinas vai depender da identificação das espécies microbianas essenciais para a iniciação e progressão da doença periodontal (Grossi et al., 1995) ou ainda de uma vacina que reconheça diferentes an-tígenos microbianos (Vasel et al., 1996).

A liberação excessiva de mediadores como os produtos reativos do oxigênio pelas células inflama-tórias do hospedeiro também exerce papel no quadro inflamatório da doença periodontal. O óxido nítrico pode ser tóxico aos tecidos e possui ampla atividade inflamatória e a sua inibição por meio de um inibidor específico (mercaptometilguanidina) foi capaz de reduzir a reabsorção óssea alveolar em periodontite experimental em ratos (Lohinai et al., 1998).

A regulação de outros mediadores como a inter-leucina-1(IL-1) e o fator de necrose tumoral (FNT) tam-bém vem sendo estudada. A atividade destas citocinas é controlada pela presença de inibidores endógenos que compreendem os receptores antagonistas da IL-1 e do FNT-α. A utilização de antagonistas exógenos com fina-lidade terapêutica pode reduzir a inflamação (Mullarkey

et al., 1994) e a progressão da doença periodontal em

modelos de periodontite induzida em animais (Delima

ou codificadoras de genes por meio da substituição de citocinas e/ou receptores defeituosos ou diminuídos poderia reconstituir um sistema imune possivelmente suprimido na doença periodontal e também contribuir para uma modulação da progressão da doença perio-dontal (Gemmell et al., 1997).

A identificação de um método ideal para manter ou inibir as citocinas por longos períodos e a compre-ensão das implicações sistêmicas associadas com a alteração dos níveis destes mediadores decorrentes da terapia anti-citocina (Gemmell et al., 1997) precisam ser elucidados para se prover a sua utilização em humanos com segurança e eficácia. Ainda assim, a determinação destes mediadores inflamatórios como auxiliares no diagnóstico da doença periodontal e como possíveis preditores da progressão da doença ainda merece atenção dentro do contexto de mo-dulação da resposta do hospedeiro, o qual poderá modificar a abordagem de tratamento da doença periodontal.

Regulação da Produção de Metaloproteinases da Matriz

As metaloproteinases (MMPs) são uma família de enzimas proteolíticas produzidas tanto pelas células do infiltrado inflamatório como pelas células do tecido conjuntivo. A produção é estimulada por citocinas (IL-1, TNF-α) ou fatores de crescimento (Bikerdal-Hensen, 1993), encontrando-se em níveis elevados nos tecidos e fluidos gengivais na doença periodontal.

Estas enzimas desempenham papel tanto em eventos fisiológicos (desenvolvimento embriológico, remodelação tecidual e erupção dentária) como pato-lógicos (doença periodontal, osteoporose, câncer), por utilizarem constituintes da matriz extracelular (coláge-no, fibronectina, laminina, proteoglicanos) como seus substratos (Bikerdal-Hansen, 1993; Ryan et al., 1996).

Em razão do desequilíbrio existente entre meta-loproteinases ativadas e seus inibidores endógenos na doença periodontal (por exemplo, α-2-macroglobulinas e inibidores teciduais de metaloproteinases) é que se tem discutido a utilização de inibidores das metalo-proteinases. Estudos preliminares, avaliando o impacto das tetraciclinas na doença periodontal associadas a marcadores de microrganismos selecionados, observa-ram uma grande redução de enzimas do hospedeiro, como a colagenase, elastase e β-glicuronidase, sem alterações na microbiota subgengival (Golub et al.,

1990; Thomas et al., 2000). Dentre as tetraciclinas, a doxiciclina é considerada o mais potente inibidor da atividade das metaloproteinases (Golub et al., 1990) e sua propriedade anti-colagenolítica é obtida no homem em doses abaixo daquelas utilizadas rotineiramente na terapia antimicrobiana.

A dose sub-antimicrobiana de doxiciclina (20mg) foi recentemente aprovada pela FDA americana (Food

and Drugs Administration) como um agente modulador

da resposta do hospedeiro. Nesta dosagem não foram observados surgimento de microrganismos resistentes (Thomas et al., 2000), efeitos gastrintestinais e sensibi-lidade à luz solar (Lowenguth et al., 1995). Em função disso, foi lançado o Periostat® _(Collagenex

Pharmaceu-ticals, Inc., Newtown, PA), uma doxiciclina em subdose que, quando administrada adjunto à raspagem e alisa-mento radicular, tem melhorado os parâmetros clínicos periodontais, como profundidade de sondagem e nível clínico de inserção (Ciancio, Ashley, 1998), principal-mente naqueles dentes com doença periodontal crônica severa (Caton et al., 2000).

Apesar da quantidade limitada de estudos pro-curando avaliar a utilização de inibidores das metalo-proteinases no tratamento da doença periodontal, os resultados têm demonstrado que a sua utilização parece melhorar a resposta clínica à terapia. Entretanto, há ne-cessidade de estudos clínicos controlados longitudinais avaliando sua utilização em pacientes que apresentam áreas com perda de inserção freqüente, que não respon-dem bem à terapia convencional e ainda em indivíduos com periodontite agressiva.

Regulação da Produção de Metabólitos do Ácido Araquidônico

Antiinflamatórios Não-esteroidais

Os metabólitos do ácido araquidônico, dentre eles as prostaglandinas, são considerados como sendo o principal mediador bioquímico da destruição perio-dontal em humanos, estando esta associada à reabsor-ção óssea e à perda de inserreabsor-ção clínica (Offenbacher

et al., 1986).

Após a observação de que o tecido gengival infla-mado produzia quantidades significantes de prostaglan-dinas e que a inibição desta síntese estava associada à redução considerável da reabsorção óssea (Goldhaber

et al., 1973) é que se tem procurado bloquear a sua

síntese com a utilização dos antiinflamatórios em associação com outras modalidades terapêuticas no

tratamento da doença periodontal. Os antiinflamatórios não-esteroidais (AINES) interferem na via cicloxigenase, suprimindo a síntese dos produtos do metabolismo do ácido araquidônico (prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos) (Kuehl, Egan, 1980). Em razão disto, a utilização de antiinflamatórios não-esteroidais como um modulador da resposta do hospedeiro poderia diminuir a progressão da perda óssea na doença periodontal.

Os efeitos da terapia com antiinflamatórios não-esteroidais sobre a inibição da perda óssea alveolar na periodontite têm sido investigados tanto em modelos experimentais em animais (Nyman et al., 1979; Jeffco-at et al., 1986; Williams et al., 1991; Offenbacher et

al., 1992) quanto em humanos (Williams et al., 1989;

Jeffcoat et al., 1991;1995).

Os resultados mostram que a utilização dos AI-NES reduz a profundidade de sondagem, promove um aumento do ganho clínico de inserção, redução dos ín-dices gengival e de sangramento à sondagem, menores concentrações de mediadores inflamatórios no fluido gengival e menores taxas de perda óssea (Williams et

al., 1989; Offenbacher et al., 1992; Heasman et al.,

1993; Jeffcoat et al., 1991;1995).

Após a descoberta de duas isoenzimas da ci-cloxigenase, COX-1 e COX-2 (Kujubu, Herschman, 1992), observou-se que apresentavam propriedades farmacológicas distintas. A COX-1, denominada fisio-lógica, estando presente em quase todas as células, regula a sua atividade normal, enquanto que a COX-2, denominada induzida, é rapidamente produzida em resposta a estímulos pró-inflamatórios, como as citocinas, fatores de crescimento e lipolissacarídeos bacterianos (Gierse et al., 1995). Em razão da ex-pressão aumentada da COX-2 em tecidos inflamados (Morton, Dongari-Bagtzoglou, 2001), estudos têm buscado avaliar os efeitos de inibidores seletivos de COX-2 sobre a progressão da doença periodontal, demonstrando uma diminuição da perda óssea em periodontite experimental em ratos (Bezerra et al., 2000; Holzhausen et al., 2002; Gurgel, 2003).

A utilização de antiinflamatórios não-esteroidais aplicados localmente na forma de gel, dentifrício, boche-cho e como dispositivo de liberação lenta, também tem sido descrita (Yewey et al., 1991; Offenbacher et al., 1992; Heasman et al., 1993;Jeffcoat et al., 1995) e tem mostrado melhora dos parâmetros clínicos, reduzindo inflamação e a perda óssea alveolar. A sua utilização poderia dimi-nuir os efeitos colaterais normalmente associados com

a utilização de drogas sistêmicas, como o desconforto gastrintestinal e a insuficiência renal, bem como poderia alcançar uma concentração mais elevada no local do que a administração sistêmica (Pauletto et al., 1997).

Tais resultados são animadores quando se pensa em bloquear ou interromper a resposta exacerbada do hospedeiro frente às bactérias. Entretanto, a presença de outros mediadores inflamatórios como as interleu-cinas (1, 6, FNTα e β), óxido nítrico, leucotoxinas e quimiocinas e derivados do metabolismo do ácido araquidônico pela via lipoxigenase, como os leuco-trienos, ácido eicosatetraenóico e lipoxinas (Pouliot

et al., 2000), também podem estar envolvidos. Sendo

assim, o bloqueio das prostaglandinas ainda merece atenção, visto os resultados positivos dos estudos já realizados na diminuição da progressão da doença periodontal.

Regulação do Metabolismo Ósseo

Os bisfosfonatos têm sido utilizados amplamente no manejo de doenças que envolvem o metabolismo ósseo, como a osteoporose e osteopenia, em razão da sua capacidade de inibir a reabsorção óssea. São aná-logos não-biodegradáveis do pirofosfato, que tem uma alta afinidade pelo fosfato de cálcio (Fleisch, 1991). Por apresentarem alta afinidade pelo osso e devido à sua habilidade em aumentar a diferenciação osteoblástica e inibir a quimiotaxia e a atividade osteoclástica, tem-se buscado a utilização dos bisfosfonatos no tratamento da doença periodontal, na tentativa de inibir a perda óssea (Tenenbaum et al., 2002).

Estudos epidemiológicos têm procurado de-monstrar se a terapia de reposição hormonal pode reduzir o número de dentes perdidos em mulheres na menopausa, entretanto, estes estudos têm apresen-tado resulapresen-tados controversos (Grodstein et al., 1996; Paganini-Hill, 1995).

Estudos em modelos de periodontite experimental em animais demonstraram que drogas como o alen-dronato (Reddy et al., 1995) e o cloalen-dronato (Alencar

et al., 2002) inibem a perda de densidade óssea nestes

animais. Em humanos (Jeffcoat, 1998), o alendronato demonstrou eficácia em diminuir radiograficamente a taxa de perda óssea associada com a periodontite. Entretanto, a necessidade de estudos clínicos contro-lados longitudinais em humanos é fundamental para se avaliar a efetividade do tratamento associado à terapia mecânica sobre a doença periodontal.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Atualmente, muitas das dúvidas e incertezas a respeito do desenvolvimento e progressão da do-ença periodontal vêm sendo elucidadas, com maior compreensão da patogênese da doença em níveis celulares e moleculares. Diante disso, modular ou regular, a resposta do hospedeiro frente ao desafio microbiano pode ser uma alternativa nos casos em

que a resposta clínica ao tratamento convencional não seja satisfatória, bem como naqueles em que possíveis fatores de risco estejam envolvidos. Desta forma, a realização de estudos que demonstrem a real efetividade desta terapia é necessária para que ela se consolide como parte da abordagem terapêutica da doença periodontal.

Gurgel BC de V, Ribeiro EDP, Sallum EA, Sallum AW, Toledo S de, Casati MZ. Infl uence of host response and its modulation on pathogenesis and periodontal therapy. Rev Int Periodontia Clin 2005; 2(4):38-44.

The periodontal disease has a microbial etiology, but its pathogenesis also involves the host response to microorganisms from biofilm. It is, therefore, a dynamic process, that still suffers an influence from environmental factors. This knowledge explains the large individual variation of the inflammatory response, which is the great responsible for the destruction of periodontal structures. Thus, by knowing the destructive potential of the immune-inflammatory response, researchers started to study the modulation of host response in periodontal therapy. Some aspects investigated include regulation of immune and inflammatory responses, excessive production of matrix metalloproteinases and arachidonic acid metabolites, and regulation of bone metabolism. The search for alternatives of treatment for periodontal disease has been possible because of the progress in some areas of cellular and vascular response. In this context, this study aims to present a literature review on the mechanisms of host response, emphasizing its application in new therapeutic approaches for periodontal disease and future researches.

KEYWORDS: Periodontics; Immune system; Drugs.

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Recebido para publicação em: 17/12/03 Enviado para análise em: 15/01/04 Aceito para publicação em: 02/04/04