Publicado pela International Myeloma Foundation Latin America
© 2009 International Myeloma Foundation
da Doença e Opções
de Tratamento
Mieloma Múltiplo
Câncer da Medula Óssea
Revisão Concisa
International Myeloma Foundation Latin America
Preparado Por Brian G.M Durie, MD
Ed 2009
International Myeloma Foundation Latin America
Brasil
América Latina
Portugal
Estados Unidos Japão Fale Conosco:55 (11) 3726.5037
Rua José Jannarelli, 199 conj. 172/173 São Paulo / SP 05660-010 - Brasil
Fone:+ 55 11 3726.5037 e-mail: imf@myeloma.org.br
www.myeloma.org.br
www.myelomala.org
www.mielomala.org
www.mielomapt.org
www.myeloma.org 12650 Riverside Drive, Suíte 206 North Hollywood, CA 91607-3421 Fone: + 1 818 487.7455 e-mail: theimf@myeloma.org Higashicho 4-37-11 Koganei, Tokyo 184-0011 Fone: 81 (426) 24.9848 e-mail: okuboikumi@mifty.comÍNDICE
03
Sobre a IMF
Introdução
O Que é Mieloma?
Produção de Proteína Monoclonal pelas Células do Mieloma
Histórico
Epidemiologia
Fisiopatologia
Doença Óssea
Anemia
Disfunção Renal
Disfunção de Outros Órgãos
Tipos de Mieloma
Sintomas Clínicos
Estadiamento e Fatores Prognósticos
Definição de Resposta Clínica
Tratamento
Tratamento Sistêmico
Terapia Com Altas Doses e Transplante
Radioterapia
Terapia de Manutenção
Terapia de Suporte
Controle da Doença Refratária ou Recidivada
Tratamentos Novos e em estudo
Referências
39
4
4
5
7
10
10
11
11
11
12
13
14
14
15
17
18
25
28
29
29
31
33
34
INTRODUÇÃO
Esta Revisão Concisa do Mieloma e das Opções de Tratamento, preparada pela IMF, traz um resumo da história do mieloma e uma discussão da fisiopatologia, das características clínicas e das opções de tratamento. Foi escrito principalmente para profissionais de saúde que tratam de pacientes com mieloma, mas talvez não de forma rotineira. O enfoque é prático, fundamentado nos avanços de pesquisas mais recentes nessa área. Esperamos que as informações sejam úteis para médicos e pacientes.
O QUE É MIELOMA?
O mieloma múltiplo é uma doença maligna dos plasmócitos da medula óssea. É, portanto, uma neoplasia maligna hematológica muito parecida com a leucemia. Os plasmócitos malignos (vide Figura 1), também conhecidos como células do mieloma, acumulam-se na medula óssea e apenas raramente entram na corrente sangüínea como ocorre em uma leucemia verdadeira. As principais características do mieloma resultam desse acúmulo progressivo de células do mieloma na medula, que provoca:
?Comprometimento da função da medula óssea normal, que costuma ser refletido pela presença de anemia.
?Dano aos ossos adjacentes.
?Liberação da proteína monoclonal (Proteína M) pelo mieloma na corrente sangüínea e/ou na urina.
?Supressão da função imunológica normal, refletida por níveis mais baixos de imunoglobulinas normais e maior susceptibilidade a infecções.
As células do mieloma também podem crescer na forma de tumores localizados ou plasmocitomas. Esses plasmocitomas podem ser únicos ou múltiplos e podem ficar restritos à medula óssea e ao osso (medular) ou se desenvolver fora do osso em tecidos moles. Os plasmocitomas fora do osso são denominados extramedulares. Quando existem vários plasmocitomas dentro e fora do osso, a condição também é conhecida como mieloma múltiplo.
Figura 1: Plasmócitos (células do mieloma)
PRODUÇÃO DE PROTEÍNA MONOCLONAL PELAS
CÉLULAS DO MIELOMA
A propriedade característica das células do mieloma é produzir e liberar (ou secretar) proteína monoclonal no sangue e/ou na urina. A quantidade de proteína monoclonal produzida pelas células do mieloma varia consideravelmente de paciente para paciente. Quando se trata de mieloma é muito importante saber se as células do mieloma de um paciente secretam altas ou baixas quantidades de proteína, ou mesmo se são não-secretoras (sem proteína liberada no sangue ou na urina). Assim que a relação entre o nível de proteínas e a quantidade de mieloma na medula óssea é conhecida, é possível interpretar e entender a relação entre um nível de proteína específico e a quantidade de células do mieloma. A proteína monoclonal também é chamada de proteína-M, proteína do mieloma, paraproteína ou pico monoclonal. A denominação “pico” para a proteína monoclonal é devido à forma como aparece na eletroforese protéica, uma técnica laboratorial usada para separar e identificar proteínas (vide
Figura 2).
Figura 2: “pico” monoclonal
A proteína monoclonal é uma imunoglobulina ou um componente/fragmento de uma imunoglobulina. A Figura 3 ilustra a estrutura de uma molécula de imunoglobulina normal. Nas células do mieloma, houve uma ou mais mutações nos genes responsáveis pela produção de imunoglobulinas. Portanto, a seqüência de aminoácidos e a estrutura das proteínas do mieloma são anormais. Caracteristicamente, ocorre perda da função normal da imunoglobulina como anticorpo e a estrutura tridimensional da molécula pode ser anormal.
Essa alteração de função e estrutura tem várias conseqüências:
?O excesso de proteína-M aumenta na corrente sangüínea e/ou excretado na urina como um pico monoclonal.
?As moléculas monoclonais anormais podem se aderir umas às outras e/ou aos tecidos, tais como células sangüíneas, parede dos vasos sangüíneos e outros componentes do sangue. Com isso, a circulação e o fluxo do sangue diminuem, causando a síndrome da hiperviscosidade, que será discutida a seguir.
?Aproximadamente 30% do tempo, a produção de cadeias leves é maior do que a necessária para combinação com as cadeias pesadas e formação de uma molécula inteira de imunoglobulina. Essas cadeias leves em excesso são as proteínas de Bence Jones (vide Histórico). As proteínas de Bence Jones livres têm peso molecular de 22.000 Daltons e são pequenas o suficiente para passarem livremente para a urina, resultando em um nível elevado de proteínas urinárias em 24 horas que gera o pico monoclonal de Bence Jones.
?As proteínas monoclonais anormais também podem apresentar muitas outras propriedades, entre elas:
?Ligação a fatores de coagulação sangüíneos normais, acarretando aumento da tendência a sangramento ou da coagulação sangüínea ou flebite.
?Ligação a substâncias químicas ou hormônios circulantes, resultando em uma variedade de disfunções endócrinas ou metabólicas.
?As proteínas de Bence Jones livres também podem se aderir umas às outras e/ou a outros tecidos (da mesma forma que a imunoglobulina inteira). Nesse caso, o resultado final é:
Amiloidose - Doença em que ocorre ligação cruzada das cadeias leves de Bence Jones de forma ß-pregueada altamente simétrica e deposição dessas cadeias no tecido adjacente ao osso, como, por exemplo, no rim, nos nervos e no tecido cardíaco.
Doença da Deposição de Cadeias Leves - As cadeias leves depositam-se de forma mais desordenada, mas mais especificamente nos vasos sangüíneos de pequeno calibre dos olhos e dos rins.
É importante ressaltar que os resultados dos exames de sangue de rotina podem estar muito alterados em decorrência da hiperviscosidade das amostras de sangue com mieloma nos equipamentos de análise bioquímica automatizados e/ou da interferência em reações químicas necessárias para os exames de rotina.
Figura 3: Estrutura da molécula de imunoglobulina
1.
2.
06
Figura 4: Fases da Doença
07
HISTÓRICO
Como o Dr. Henry Bence Jones foi o primeiro a descobrir a proteína estranha (que hoje recebe o seu nome) na urina de um paciente com uma condição que se comprovou ser mieloma, é conveniente começar a revisão do histórico da doença a partir de suas observações. O que chamou a atenção do Dr. Bence Jones foi a presença de um sedimento na urina que se dissolvia ao ser aquecido, mas precipitava novamente ao ser resfriado. A seguir, um breve resumo comentado dos avanços na pesquisa e no tratamento de mieloma múltiplo e doenças relacionadas.
1844-1850
Primeiras descrições de casos de mieloma denominado "mollities e fragilitas ossium" (ossos moles e frágeis). O primeiro paciente, Thomas Alexander McBean, foi diagnosticado em 1845 pelo Dr. William Macintyre, um especialista da Harley Street em Londres. O problema urinário incomum por ele descoberto foi minuciosamente investigado pelo Dr. Henry Bence Jones, que publicou suas observações em 1848. Em 1846, o cirurgião John Dalrymple relatou que havia observado que os ossos que apresentavam a doença continham células que, posteriormente, foram identificadas como sendo plasmócitos. O Dr. Macintyre publicou um relato detalhado desse caso de mieloma de Bence Jones em 1850. Há relato de que o Dr. Samuel Solly publicou um caso de mieloma (Sarah Newbury) em 1844.
1873 Rustizky introduziu o termo "mieloma múltiplo" para designar a presença de múltiplas lesões com plasmócitos no osso. 1889 Otto Kahler publicou uma descrição clínica detalhada de mieloma múltiplo, "doença de Kahler".
Primeira descrição microscópica precisa das células plasmáticas por Ramon y Cajal.
1890
1900 Wright descobriu que as células do mieloma múltiplo são plasmócitos.
Weber observou que a doença óssea do mieloma (lesões líticas) aparece na radiografia.
1903
1909 Weber sugeriu que os plasmócitos da medula óssea, de fato, causavam a destruição óssea secundária ao mieloma.
O diagnóstico de rotina do mieloma era difícil até os anos 30, quando aspirados de medula óssea foram Usados pela primeira vez em escala maior. O desenvolvimento da ultracentrifugação e da eletroforese de proteína sérica/urinária melhorou a investigação e o diagnóstico.
Década de 30
1953 Introdução da imunoeletroforese, o que permitiu a identificação precisa das proteínas monoclonais do mieloma. (A imunofixação foi introduzida como um método mais sensível.) 1956
Korngold e Lipari observaram que as proteínas de Bence Jones (BJ) estão relacionadas a gamaglobulina sérica normal e proteínas séricas anormais. Em homenagem a eles, as proteínas de Bence Jones são denominadas Kappa (κ) e Lambda (λ).
Descoberta da sarcolisina na União Soviética. A partir dela, o melfalano (Alkeran) foi obtido. Pela primeira vez, foi possível tratar a doença.
1958
Waldenstrom enfatizou a importância da diferenciação entre gamopatias monoclonais e policlonais. Associou as proteínas monoclonais IgM à macroglobulinemia, como uma entidade diferente do mieloma.
1961
1962 Primeiro relato de sucesso no tratamento do mieloma com melfalano (Alkeran®) por Bergsagel. Primeiro relato de sucesso no tratamento do mieloma com ciclofosfamida (Cytoxan®) por Korst. Comprovou-se que os resultados com a ciclofosfamida eram semelhantes aos obtidos com o melfalano.
1964
1969 O melfalano combinado à prednisona, de acordo com Alexanian, proporciona melhores resultados do que o melfalano sozinho.
Introdução do sistema de estadiamento de Durie/Salmon para mieloma. Os pacientes são classificados para avaliar os benefícios da quimioterapia em diferentes estádios da doença (I, II, III, A ou B).
1975
Várias combinações de agentes quimioterápicos foram tentadas, inclusive os esquemas M2 (VBMCP), VMCP-VBAP e ABCM, com alguns indícios de superioridade em relação ao MP. Entretanto, em 1992, a metanálise comparativa (Gregory) apresentou resultados equivalentes para todas as combinações.
Introdução do índice de marcação (análise da fração de crescimento) como teste para mieloma e doenças relacionadas. Identificação da fase de platô ou remissão estável do mieloma. Trata-se do período em que a fração de crescimento (LI%) dos plasmócitos residuais na medula óssea é igual a zero %.
1979-1980
1982 Transplantes entre gêmeos realizados por Fefer e Osserman como tratamento para mieloma. ß-2 microglobulina sérica usada pela primeira vez como teste prognóstico (Bataille e Durie).
1983
Barlogie e Alexanian introduziram a quimioterapia VAD.
1984
Primeiros relatos de transplantes alogênicos em mieloma múltiplo por vários investigadores.
1984-1986
Grande número de estudos que avaliaram a terapia com altas doses e resgate com células-tronco ou medula óssea autóloga por vários investigadores. Introdução dos procedimentos de transplante único (McElwain) e duplo (Barlogie).
1986-1996
1996
Primeiro, e até aquela época o único, estudo randomizado que indicava possível benefício da terapia com altas doses e suporte com transplante de medula óssea versus quimioterapia padrão (Attal). Não foi realizada nenhuma metanálise nem outros estudos comparativos de porte maior.
?O estudo randomizado de Aredia® versus placebo indica redução dos problemas ósseos ("eventos relacionados ao esqueleto").
Evidências de que os vírus poderiam estar envolvidos no desencadeamento do mieloma. Mieloma é mais comum em pacientes com HIV e Hepatite C. O vírus do herpes (HHV-8) foi encontrado nas células dendríticas da medula óssea. Foi encontrado RNA no sangue que apresentava especificidade pelo vírus SV40 que causa câncer em macacos.
1997
1998
Pesquisa continuada sobre o papel da quimioterapia com altas doses e transplante autólogo e alogênico. Ainda permanece incerta a magnitude do benefício e a(s) população(ões) de pacientes que provavelmente serão beneficiados. Demonstrou-se que o transplante realizado como parte da terapia inicial (indução) produz resultados semelhantes aos do transplante realizado na primeira recidiva.
?Deleções do cromossomo 13 foram consideradas um fator prognóstico inadequado para transplante e outras terapias.
?Novo estudo confirma novamente que a prednisona é uma terapia de manutenção útil que prolonga o tempo de remissão. Também se demonstrou mais uma vez que o interferon alfa apresenta certo benefício no prolongamento da remissão.
1999
?Introdução do transplante "mini-alogênico" como método menos tóxico para obtenção do efeito "enxerto vs. mieloma".
?Estudo francês randomizado não mostra maior do transplante autólogo duplo em comparação ao único.
?O seguimento por tempo mais prolongado mostra que o tratamento com Aredia® por 2 anos é útil.
?Introdução de hólmio como forma de "radiação óssea direcionada", numa tentativa de melhorar as remissões completas com o transplante autólogo.
Pela primeira vez, existem várias abordagens novas promissoras para o tratamento do mieloma. Novas terapias começam a ser testadas em estudos clínicos, incluindo análogos da talidomida (p. ex., IMiD 501), análogos da adriamicina de longa duração (p. ex., Doxil), trióxido de arsênico (ATO), agentes antiangiogênicos (p. ex., um inibidor da tirosino-quinase, VEGF), agentes bloqueadores da adesão celular, betatina e inibidores do proteassoma (p. ex., PS-341).
2000
Proposta de novo sistema de classificação para mieloma e doenças relacionadas (vide Tabela 1).
?Proposta de novos sistemas de estadiamento ou fator prognóstico:
?SWOG (South Western Oncology Group) usa a separação em 3 grupos com base nos níveis séricos de â2-microglobulina e albumina.
?IFM (Grupo de Estudo Francês) usa a separação em 3 grupos com base no nível sérico de ß2-microglobulina e na presença/ausência de anormalidades no cromossomo 13 por análise de FISH.
2001
09
2002
?Evidências de eficácia dos agentes novos em estudos clínicos, incluindo VELCADE® (Fase III, Millennium) e o Revlimid (Fase III, Celgene).
?Talidomida combinada à dexametasona como terapia de primeira linha para mieloma com taxa de resposta de aproximadamente 70%.
?MRC no Reino Unido apresenta no ASH resultados do auto-transplante, benefícios observados especialmente para pacientes com B2M alto (> 7,5 mg/dL).
2003
?Aprovação do VELCADE® (bortezomibe; anteriormente PS-341) pelo F.D.A. como tratamento para pacientes que já foram submetidos a pelo menos duas terapias.
?Resultados do transplante autólogo do MRC fornece o segundo conjunto de dados randomizados indicando os benefícios do transplante autólogo vs quimioterapia padrão.
?Publicação dos resultados do estudo do grupo francês (IFM) comparando transplante simples vs transplante duplo demonstrando benefícios globais com o transplante duplo. No entanto nenhum benefício adicional aparente para pacientes que atingiram remissão completa com o primeiro transplante. Outras questões sobre o papel geral sobre o transplante duplo persistem.
?O grupo de Little Rock (Barlogie/Shaugnessy) demonstra que a doença óssea no mieloma é associada com a produção de uma proteína específica chamada DKK-1.
2004
?Resultados do estudo randomizado do ECOG comparando a talidomida associada à dexametasona vs dexametasona para mieloma não tratado previamente foram apresentados indicando uma taxa de resposta de 59% com a combinação vs 41% com dexametasona sozinha (Critério ECOG).
?Resultados do estudo randomizado multi-institucional comparando VELCADE® com dexametasona foram apresentados mostrando a superioridade do VELCADE® (detalhes discutidos no texto).
?Primeiros resultados do VELCADE® como primeira linha foram apresentados mostrando resultados excelentes: 83% de resposta para VELCADE® /dexametasona e 94% com VELCADE®/ adriamicina/dexametasona e a possibilidade de coleta de células precursoras hematopoéticas com sucesso no transplante. Acompanhamento posterior é necessário.
?Introdução do novo sistema de estadiamento, I. S. S. (International Staging System).
?Dois grandes estudos Fase III demonstram que Revlimid® (lenalidomida) mais dexametasona é superior à somente dexametasona em mieloma recidivado (tempo de progressão > 15 meses versus 5 meses). Em 2006 a aprovação pelo FDA é antecipada.
?Velcade® recebe completa aprovação do FDA para tratamento de pacientes com mieloma após uma terapia prévia.
?International Staging System (ISS), desenvolvido pelo International Myeloma Working Group da International Myeloma Foundation (IMF) é publicado. Novos critérios de resposta para acessar benefícios de respostas também são desenvolvidos e publicados no início de 2006.
?Vários novos agentes estão no início de desenvolvimento. Inibidores Heat Shock Protein-90 entram em estudos clínicos fase I e II.
?A adição de Talidomida ao regime padrão Melfalano/Prednisona demonstra benefícios adicionais significativos. Há vários estudos em andamento.
2005
2006
?Revlimid® recebe aprovação do FDA para tratamento de mieloma em combinação com dexametasona em pacientes que receberam pelo menos uma terapia anterior.
?Vários novos agentes continuam em desenvolvimento.
2007
?FDA aceita pedido para uso do Velcade® com Doxil® para o tratamento de mieloma refratário ou recidivado em pacientes que tenham recebido pelos menos uma terapia anterior.
?Novos agentes em desenvolvimento incluem: Inibidores de Heat Shock Protein-90, novos inibidores de proteassoma e novas formulações com arsênico. Surgem evidências de que algumas novas terapias podem superar alguns fatores de alto risco.
2008
?Talidomida aprovada pelo EMEA na Europa como parte do regime "MPT" (Melfalano, prednisona, talidomida para terapia de 1º linha.
?Velcade® aprovado pelo FDA nos Estados Unidos como parte do regime "VMP" (Velcade®, melfalano e prednisona) para terapia de 1º linha.
10
EPIDEMIOLOGIA
A incidência de mieloma nos EUA é de 3-4/100.000, o que representa aproximadamente 1% de todos os tipos de câncer. A American Cancer Society estima que este ano serão cerca de 20.000 novos casos de mieloma. O mieloma é mais comum em negros do que em brancos (p. ex., em Los Angeles, a incidência entre homens é de 9,8/100.000 negros versus 4,3/100.000 brancos). A incidência varia de país para país, sendo < 1/100.000 na China e cerca de 4/100.000 na maioria dos países industrializados ocidentais. A proporção entre homens e mulheres é de 3:2. A incidência aumenta com a idade. As melhores técnicas de diagnóstico e a idade média mais avançada da população em geral podem explicar em parte a incidência crescente nas últimas décadas. A tendência ao aumento da freqüência de mieloma em pacientes com menos de 55 anos está relacionada a importantes fatores causadores ambientais nos últimos 60 anos. Vários estudos recentes tem avaliado a causa ou pré-disposição ao Mieloma, GMSI e outras doenças relacionadas. Bombeiros e indivíduos em várias outras ocupações com exposição a agentes tóxicos bem como indivíduos com obesidade tem risco aumentado de desenvolver mieloma. A ingestão de frutos do mar e peixes contaminados com metais pesados e/ou produtos químicos pode ser um fator de risco para mieloma. Outras condições médicas incluindo doenças do sistema imunológico e infecções podem ser fatores desencadeantes. Vários estudos estão focando os fatores de risco genético para o mieloma.
FISIOPATOLOGIA
O crescimento descontrolado das células do mieloma tem muitas conseqüências, entre elas, destruição óssea, insuficiência da medula óssea, aumento do volume plasmático e da viscosidade, supressão da produção normal de imunoglobulina e insuficiência renal. No entanto, a doença pode permanecer assintomática por muitos anos, conforme mencionado na discussão sobre GMSI. Na fase sintomática, a queixa mais comum é dor óssea.
O nível de proteína M sérica e/ou urinária está elevado e, caracteristicamente, em elevação ao diagnóstico. (Deve-se observar que a letra M é usada para Monoclonal, Mieloma, Imunoglobulina Monoclonal e Componente M, apesar de não serem totalmente idênticos, são usados de certa forma como sinônimos). É importante notar que podem ocorrer vários períodos de remissão e recidiva. O curso geral da doença está ilustrado na Figura 4. A Tabela 2 resume a fisiopatologia do mieloma de forma esquemática.
Tabela 1: Definições de mieloma e gamopatias monoclonais relacionadas GMSI (Gamopatia
Monoclonal de Significado Indeterminado)
Nomenclatura Padrão Novo Nome Proposto Definição
GMSI (sem mudança do nome)
?Proteína monoclonal presente ?Nenhuma doença de base
Mieloma Indolente Mieloma assintomático
?Nível da doença mais alto que o GMSI, mas, ainda sem sintomas ou danos aos órgãos.
Mieloma Mieloma sintomático
?Proteína monoclonal presente e; ?Presença de um ou mais fatores do
"CRAB"*
*Os danos dos órgãos classificados como "CRAB": C - Elevação do Cálcio (> 10 mg/dL) R - Disfunção Renal (creatinina > 2 mg/dL) A - Anemia (hemoglobina < 10g/dL)
B - Doença Óssea (lesões líticas ou osteoporose)
11
DOENÇA ÓSSEA
Desde o reconhecimento do mieloma pela primeira vez em 1844, a presença da proteína anormal foi relacionada à destruição óssea. Apenas muito recentemente, os mecanismos envolvidos foram determinados. A primeira pista foi a presença de células do mieloma e de um número elevado de osteoclastos nos sítios de destruição óssea. A compreensão dos mecanismos evoluiu da observação de que as células do mieloma produzem fatores de ativação de osteoclastos (FAOs) para a caracterização das citoquinas locais, como IL-1â, IL-6 e TNF-á e â, das quimioquinas como a MIP-á e dos processos de adesão entre células que envolvem a áv â3-integrina, todos importantes para o aumento da produção e da atividade dos osteoclastos. Mais recentemente, uma substância denominada ligante RANK (RANK L) foi identificada como um mediador fundamental para a ativação dos osteoclastos. Estão sendo realizados estudos para avaliar a eficácia clínica dos inibidores específicos do RANK L (RANK. Fc e osteoprotegerina [OPG]), que demonstraram ser promissores em exames laboratoriais e testes clínicos preliminares. Uma descoberta completamente nova é a observação feita pelo grupo de Little Rock de que as lesões líticas ósseas estão associadas com uma produção local de uma proteína chamada DKK-1. Este poderá ser um novo alvo para novas estratégias terapêuticas.
Além da ativação dos osteoclastos, a outra característica importante da doença óssea do mieloma é a inibição dos osteoblastos. O “acoplamento” normal entre a função de osteoclastos e osteoblastos é responsável pelo reparo e remodelamento ósseos normais. Os mecanismos responsáveis pelo “desacoplamento” no mieloma estão sendo investigados. Uma nova observação importante é que as estatinas (isto é, Lipitor, Mevacor, etc.), que são agentes hipocolesterolêmicos, podem intensificar a atividade dos osteoblastos e promover a cicatrização do osso. Além disso, VELCADE® demonstrou promover regeneração óssea além de ser um importante agente anti-mieloma Já estão em andamento estudos para investigar os benefícios desses medicamentos sobre o mieloma.
ANEMIA
A anemia é uma característica típica do mieloma. Apesar de o simples deslocamento físico dos precursores de eritrócitos da medula ser indubitavelmente uma causa, a inibição específica da eritropoese pela citoquina do microambiente e os efeitos de adesão molecular são uma explicação mais funcional. O TNF-a foi identificado como um inibidor importante da eritropoese; no entanto, o mieloma ativo resulta em uma interação complexa de fatores que podem causar não só anemia, mas também neutropenia, e freqüentemente, contagens plaquetárias elevadas relacionadas a níveis elevados de IL-6 na medula. Também pode ocorrer aumento de basófilos, eosinófilos e monócitos. A melhora da anemia ocorre com o sucesso do tratamento do mieloma e isso pode ser intensificado pelo uso da eritropoetina recombinante (Epogen® ou Procrit®).
DISFUNÇÃO RENAL
O comprometimento da função renal é uma complicação comum observada em pacientes com mieloma. Isso não quer dizer que todo paciente terá este problema. Em alguns pacientes as proteínas de mieloma, especialmente as cadeias leves de Bence Jones, provocam dano renal por meio de uma série de mecanismos que vão do dano tubular por grande acumulo de proteínas e cadeias leves precipitadas até os efeitos das proteínas do mieloma depositadas como amilóide, ou dano tubular seletivo que resultando nos efeitos metabólicos na Síndrome de Fanconi. A Síndrome de Fanconi é um defeito tubular renal seletivo com extravasamento de aminoácidos e fosfatos na
DISFUNÇÃO DE OUTROS ÓRGÃOS
As células do mieloma podem acumular-se na medula óssea e/ou em vários tecidos, causando uma grande diversidade de complicações possíveis.
?Efeitos Neurológicos - em pacientes com mieloma, o tecido nervoso costuma ser comprometido tanto pelos efeitos diretos exercidos pelas proteínas do mieloma como anticorpos contra os nervos (p. ex., bainhas de mielina) como pela deposição de fibrilas amilóides nos nervos, prejudicando dessa forma a função. Esses efeitos resultam em neuropatias periféricas que devem ser diferenciadas de outras causas de neuropatia, como, por exemplo, o diabetes mellitus. Devido à susceptibilidade a infecções, é bastante comum ocorrerem infecções virais no tecido nervoso, mais particularmente varicela zoster (cobreiro) e paralisia de Bell.
?Plasmocitomas - podem causar compressão ou deslocamento dos nervos, da medula espinhal ou até mesmo do tecido cerebral tanto nos ossos como nos tecidos moles. Esses efeitos de compressão normalmente representam uma emergência médica e requerem tratamento imediato com doses elevadas de corticosteróides, radioterapia ou neurocirurgia.
?Infecções - a predisposição a infecções talvez seja a característica mais comum nos pacientes com mieloma, além da predominância de doença óssea. Os mecanismos ainda não são totalmente compreendidos. A presença de mieloma ativo na medula óssea resulta em inibição das funções imunológicas normais, inclusive da produção normal de anticorpos (manifestada pela hipogamaglobulinemia), comprometimento da função dos linfócitos T e função de monócitos/macrófagos ativada, porém anômala. Alguns estudos indicam que um fator proveniente dos macrófagos ativados intensifica a atividade do mieloma, mas em contrapartida inibe a função dos linfócitos T e a produção de imunoglobulinas normais.
Tabela 2: Esquema da fisiopatologia ALTERAÇÕES ÓSSEAS ?Lesões osteolíticas solitárias ou múltiplas.
?Osteoporose difusa (osteopenia).
EFEITOS ASSOCIADOS A DESTRUIÇÃO ÓSSEA
?Cálcio sérico elevado.
?Hipercalciúria (aumento do cálcio na urina). ?Fraturas ósseas.
?Diminuição da estatura (colapso vertebral). MIELOMA
EXTRA-MEDULAR
?Envolvimento de tecido mole, mais freqüentemente na região da cabeça/pescoço (p. ex., nasofaringe); também no fígado, nos rins em outros locais em tecidos moles.
urina que pode causar doença óssea metabólica.
Outros fatores importantes relacionados a disfunção renal em pacientes com mieloma múltiplo são níveis elevados de cálcio e/ou ácido úrico, infecção e efeitos tóxicos dos medicamentos, como antibióticos nefrotóxicos, antiinflamatórios não-esteróides (NSAIDS) ou contrastes usados nos exames diagnósticos, podem comprometer ainda mais a função renal. Uma nova e importante observação é o efeito tóxico em potencial do agente de contraste Gadolinium usado em exames de ressonância magnética. A ingestão contínua de líquidos é particularmente importante para pacientes com mieloma, pois ajuda a prevenir os possíveis efeitos prejudiciais desses fatores diversos.
?Anemia.
?Coagulação anormal. ?Leucopenia.
?Trombocitopenia. ?Leucemia de plasmócitos.
?Linfócitos B monoclonais circulantes (precursores das células do mieloma).
?Hiperproteinemia (proteína elevada). ?Hipervolemia (expansão do volume).
?Imunoglobulinas monoclonais (IgG, IgD, IgA, IgM, IgE, cadeias leves).
?Diminuição do gap aniônico (nível baixo de sódio sérico). ?ß2-microglobulina sérica elevada.
?Albumina sérica baixa.
?Nível sérico elevado de IL-6 e Proteína C- Reativa. ?Proteinúria, cilindros sem leucócitos ou eritrócitos. ?Disfunção tubular com acidose.
?Uremia (insuficiência renal). ?Amiloidose (disfunção renal).
Tabela 2: Esquema da fisiopatologia (continuação)
Os pacientes com mieloma são particularmente susceptíveis a infecções virais e infecções por bactérias “encapsuladas” como os pneumococos. Contudo, devido à neutropenia e aos efeitos da quimioterapia com altas doses, além dos efeitos locais dos cateteres implantáveis (p. ex., cateter de Hickman), os pacientes com mieloma submetidos a terapia podem apresentar uma ampla variedade de infecções bacterianas, fúngicas e oportunistas.
TIPOS DE MIELOMA
O tipo de proteína monoclonal produzida varia de paciente para paciente. A mais comum é a IgG e a mais rara é a IgE. A Tabela 3 mostra a porcentagem dos diferentes tipos de mieloma. Cada tipo está associado a padrões de doença ligeiramente diferentes. Por exemplo, o mieloma IgA costuma estar mais associado a doença fora do osso (doença extra-medular), e o mieloma IgD à leucemia de plasmócitos e ao dano renal.
Tabela 3: Tipos de proteína monoclonal (%)
1 Soro % Totais IgG IgA IgD IgE <0,01 52 21 2 75%
2 Urina (apenas cadeias de Bence Jones ou leves) tipos κ e λ 11%
3
Duas ou mais paraproteínas monoclonais Apenas cadeias pesadas (G ou A) Ausência de paraproteína monoclonal
<1 <1 1 2% SANGUE PERIFÉRICO ALTERAÇÕES DE PROTEÍNAS PLASMÁTICAS ANORMALIDADES RENAIS
14
Tabela 3: Tipos de proteína monoclonal (% - Continuação) IgM (raramente mieloma, caracteristicamente associada à
Macroglobulinemia de Waldenstrom)
4 12%
100% Totais
Fonte: Dados de 1.827 pacientes com MM coletados e analisados por Pruzanski e Ogryzlo, 1970.
SINTOMAS CLÍNICOS
Cerca de 70% dos pacientes com mieloma apresentam dor de intensidade variada, freqüentemente na região lombar ou nos arcos costais. A dor intensa repentina pode ser um sinal de fratura ou colapso de um corpo vertebral. Mal-estar geral e queixas indefinidas são freqüentes. Perda de peso significativa é rara.
Tanto a neutropenia como a hipogamaglobulinemia aumentam a probabilidade de infecções. Embora a pneumonia pneumocócica seja a infecção clássica associada ao mieloma no diagnóstico, outras bactérias, como os estreptococos e os estafilococos, são freqüentemente isoladas hoje em dia. Também ocorrem herpes zóster e infecções por Haemophilus.
A hipercalcemia, presente em 30% dos pacientes no diagnóstico, causa cansaço, sede e náusea. A precipitação dos sais de cálcio pode levar a uma piora da função renal. É importante destacar que nos últimos anos nos EUA a incidência de hipercalcemia em pacientes recém diagnosticados caiu para 10-15% provavelmente devido a diagnóstico precoce. A hiperviscosidade, devido aos níveis elevados de proteína do mieloma, pode provocar problemas como hematoma, sangramento nasal, visão turva, cefaléia, sangramento gastrintestinal, sonolência e uma variedade de sintomas neurológicos isquêmicos causados pela redução do suprimento de sangue e oxigênio ao tecido nervoso. Ocorre hiperviscosidade em < 10% dos pacientes com mieloma. A hiperviscosidade está presente em cerca de 50% dos pacientes com Macroglobulinemia de Waldenstrom (paraproteína IgM ou componente M). O aumento do sangramento é normalmente acentuado pela Trombocitopenia, além da ligação das proteínas monoclonais a fatores de coagulação e/ou plaquetas.
O envolvimento neurológico pode resultar em problemas específicos, dependendo da localização. Compressão da medula espinal, meningite e síndrome do túnel do carpo são problemas particularmente comuns. Embora os dois primeiros eventos sejam decorrentes da não-filtração ou da formação de tumor de plasmócitos, a síndrome do túnel do carpo normalmente é causada pela deposição de substância amilóide.
ESTADIAMENTO E FATORES PROGNÓSTICOS
O prognóstico do mieloma é determinado pelo número e pelas propriedades específicas das células do mieloma em um determinado paciente. Essas propriedades específicas incluem taxa de crescimento (fração), taxa de produção de proteínas monoclonais e produção ou não-produção de várias citoquinas e substâncias químicas que danificam ou comprometem significativamente outros tecidos, órgãos ou funções orgânicas. Em 1975, o sistema de estadiamento de Durie/Salmon foi desenvolvido (vide Tabela 4). Esse sistema reúne os principais parâmetros clínicos correlacionados à massa celular de mieloma medida (número total de células do mieloma no organismo).
15
O sistema de estadiamento de Durie/Salmon continua a ser usado no mundo todo. Entretanto, vários grupos propuseram novos sistemas para estadiar e/ou classificar de modo mais preciso e simples os pacientes com mieloma em categorias prognosticas.
Em 2005 um novo sistema de estadiamento foi desenvolvido pelo International Myeloma Working Group, patrocinado pela IMF. Dados clínicos e laboratoriais foram coletados de 10.750 pacientes com mieloma sintomático ao diagnóstico, de 17 instituições localizadas na América do Norte, Europa e Ásia. Fatores prognósticos potenciais foram avaliados usando várias técnicas estatísticas. â2-microglobulina sérica (Sâ2M), albumina sérica, número de plaquetas, creatinina sérica e idade surgiram como fatores prognósticos importantes e foram analisados detalhadamente.
Com a combinação de â2-microglobulina sérica (Sâ2M) e albumina sérica foi possível desenvolver um sistema de estadiamento simples e confiável, possibilitando uma estratificação em três estádios. Este novo Sistema de Estadiamento, International Staging System (ISS) foi validado e é demonstrado na tabela 5. O ISS demonstrou a sua eficiência em pacientes na América do Norte, Europa e Ásia, com mais e menos de 65 anos de idade; com terapia padrão ou transplante autólogo em comparação com Sistema Durie/Salmon o novo International Staging System (ISS) é simples, baseado em variáveis fáceis de serem usadas (â2-microglobulina sérica e albumina sérica) agora esta sendo considerada para uso mais abrangente.
O mieloma pode ainda ser classificado em categoria de alto risco genético e risco padrão usando-se a técnica de hidridização in situ fluorescência (FISH) e citogênetica combinada com o nível de beta2-microglobulina (2M) desidrogenase láctea (DHL) - e albumina. Tal classificação pode ter implicação importante para o tratamento. A doença de alto risco genético é definida a partir de qualquer uma das seguintes: t(4;14), t(14;16), t(14:20), deleção do 17p por FISH, ou deleção do cromossomo 13 ou hipodiploide por citogenetica convencional. Um alto nível de DHL (2 vezes o limite superior) ou â2M (5.5 mg/L) também pode ser considerado um fator de alto risco. Essa classificação identifica 25% dos pacientes com mieloma múltiplo que tem alto risco genético para progressão mais rápida após terapias convencionais. Devido ao fato dos pacientes com alto risco freqüentemente recidivarem mais cedo após terapia convencional, mas poderão responder favoravelmente a bortezomibe e/ou lenalidomida pode ser desenvolvido um algoritmo de tomada de decisões, baseado nos resultados dos testes de diagnostico molecular.
DEFINIÇÃO DE RESPOSTA CLÍNICA
Os novos conceitos de resposta uniforme do International Myeloma Working Group (IMWG) são recomendados para classificar resposta (veja tabela 7). As melhores nos componentes devem ser associados as evidências, as melhoras clinicas (diminuição da dor óssea, melhora da anemia etc.). É importante ter em mente que uma regressão percentual maior não significa uma sobrevida melhor quando há doença residual, as características das células do mieloma resistentes ao medicamento irão determinar a evolução. A fração de células do mieloma resistentes depende principalmente do estadio ou da carga do tumor antes do tratamento. Os pacientes que respondem ao tratamento vão do alto risco para um risco mais baixo até que idealmente não apresentem mais nenhum sinal de MM ou atinjam fase de platô estável, mas apresentem doença residual mensurável. O tempo necessário para atingir a fase de platô é variável, podendo ser de 3-6 meses (resposta rápida) a 12-18 meses (resposta lenta).
Como os tratamentos melhoram, se tornou possível acessar a resposta ao tratamento da forma mais precisa. Além da profundidade da resposta que é indicada pela RP (melhora de >50%) ou RPMB (Resposta Parcial Muito Boa) (>90%) precisa-se considerar a duração da resposta.
Dois importantes termos são:
?TTP - Time to Progression - (Tempo para Progressão): é o tempo do início do tratamento até recidiva.
?PFS Progression Free Survival - (Sobrevida Livre da Progressão da Doença): a duração da sobrevida na qual o paciente ainda está em remissão*.
* A remissão é geralmente considerada uma resposta ( ao mesmos remissão parcial) que dura no mínimo 6 meses.
Tabela 4: Sistema de Estadiamento de Durie e Salmon Massa de células do mieloma medida (células do mieloma em bilhões/m²)* Critérios
ESTADIO I (massa celular baixa) Todos os itens seguintes:
Valor de hemoglobina > 10 g/dL
Valor de cálcio sérico normal ou < 10,5 mg/dL
?Raio X ósseo, estrutura óssea normal (escala 0) ou apenas plasmocitoma ósseo solitário
?Taxa baixa de produção do componente M: ?Valor de IgG < 5,0 g/dL
?Valor de IgA < 3,0 g/dL
?Componente M de cadeia leve na urina por eletroforese < 4 g/24h
600 bilhões*
ESTADIO II (massa celular intermediária)
Não se enquadra nem no estádio I nem no III. 600 a 1.200 bilhões* ESTADIO III (massa celular elevada)
Um ou mais dos seguintes itens: ?Valor de hemoglobina < 8,5 g/dL ?Valor de cálcio sérico > 12 mg/dL ?Lesões ósseas líticas avançadas (escala 3) ?Taxa elevada de produção do componente M:
?Valor de IgG > 7,0 g/dL ?Valor de IgA > 5,0 g/dL
?Componente M de cadeia leve na urina por eletroforese > 12 g/24h
> 1.200 bilhões*
SUBCLASSIFICAÇÃO (A ou B)
?A: função renal relativamente normal valor de creatinina sérica < 2,0 mg/dL ?B: função renal anormal
valor de creatinina sérica > 2,0 mg/dL
Exemplos: Estadio IA (massa celular baixa com função renal normal)
Estadio IIIB (massa celular elevada com função renal anormal)
*células do mieloma no corpo todo
Tabela 5: International Staging System
ESTADIO CRITÉRIO I III β-2 microglobulina sérica < 3,5 mg/dL Albumina sérica > 3,5 g/dL II Nem I ou III β-2 microglobulina sérica > 5,5 mg/dL
*Existem duas categorias para o estadio II
?β-2 microglobulina sérica < 3,5 mg/L, mas albumina sérica < 3,5 g/dL ou
?β-2 microglobulina 3,5 - 5,5 mg/L independente da albumina sérica
TRATAMENTO
Consulte o item Histórico para um resumo da evolução dos tratamentos usados atualmente. Desde a introdução do melfalano em 1962, vários esquemas quimioterápicos combinados tem sido utilizados e diversas tentativas têm sido feitas para melhorar os resultados, usando esquemas quimioterápicos com altas doses com transplante de medula óssea (TMO) ou transplante de células-tronco periféricas (TCTP). No tipo padrão de TMO ou TCTP, o “transplante” é um “resgate” com células-tronco de medula óssea normal após a destruição das células-tronco do organismo pela quimioterapia com altas doses (geralmente melfalano). Até o momento não há consenso sobre a melhor forma de tratar o mieloma. Contudo, algumas orientações são apresentadas a seguir.
A primeira e mais importante decisão é certificar-se de que a terapia é necessária. Os pacientes com GMSI e mieloma assintomático não devem ser tratados, devem ser atentamente observados. Atualmente, não existem terapias capazes de intensificar a regulação imunológica do mieloma inicial ou reduzir a probabilidade de ativação da doença. Entretanto, existem opções disponíveis em fase de pesquisa (p. ex., vacinas antiidiotípicas). A terapia com bisfosfonato pode ser usada para pacientes com a doença óssea no estagio inicial. Eritropoetina pode ser considerada para tratamento da anemia isolada.
Tratamento anti mieloma específico é recomendado quando mieloma evolui para sintomático sendo refletido por um aumento no componente M e/ou problemas clínicos iminentes ou emergentes ou fatores CRAB (tabela 1). Os problemas que justificam o tratamento incluem destruição óssea (lesões líticas e/ou osteoporose), insuficiência renal, contagens sangüíneas reduzidas (p. ex., anemia, neutropenia), cálcio sangüíneo elevado, dano neural ou outro dano significativo a tecido ou órgão causado pelo mieloma ou pela proteína do mieloma. Os objetivos gerais do tratamento são resolver problemas específicos e controlar a doença de um modo geral. O resumo dos tipos de tratamento pode ser encontrado na Tabela 6 e as drogas quimioterápicas mais usadas aparecem na Tabela 8
Tabela 6: Opções de Tratamento para Mieloma 1. Quimioterapia
2. Terapia com altas doses e transplante. 3. Radiação
18
Tabela 6: Opções de Tratamento para Mieloma (continuação) 5. Terapia de suporte:
Eritropoetina Analgésicos
Bisfosfonatos Fatores de crescimento Antibióticos Ortose/colete
Exercícios
Tratamento de emergência (p. ex., diálise, plasmaferese, cirurgia). 6. Controle de doença refratária ou resistente a medicamento.
7. Tratamentos novos e emergentes: ?Talidomida e Revlimid® (IMiDs).
?Velcade® (inibidores de proteassoma) e a próxima geração de inibidores de proteassoma em esteróides clínicos.
?Doxil® (doxorubicina lipossomal peguilada) para substituir a adriamicina injetável. ?Trisenox® (trioxido de arsênico) e ZI)-101 (arsênico orgânico) em estudos clínicos. ?Mini-alo (não mieloablativo).
?Inibidores de Heat Shock Protein-90 em estudos clínicos. ?Agentes tendo como alvo a IL-6 e VEGF em estudos clínicos.
TRATAMENTO SISTÊMICO
IntroduçãoO primeiro tipo de tratamento para o mieloma surgiu quando o melfalano foi introduzido em 1962. Embora o uso da simples combinação oral do melfalano com prednisona ainda seja uma abordagem válida, vários fatores agora influenciam a escolha deste tipo de terapia.
?Melfalano pode danificar as células precursoras hematopoéticas da medula óssea, portanto, é evitada em pacientes que planejam coletar estas células.
?Como idade avançada (> 70 anos) não é um empecilho absoluto para o transplante, a opção do transplante autólogo deve ser considerada para cada paciente individualmente. RECOMENDAÇÕES ATUAIS PARA QUIMIOTERAPIA PADRÃO SE A COLETA DE CÉLULAS TRONCO NÃO É UMA OPÇÃO PLANEJADA
A abordagem do tratamento mudou substancialmente com a introdução dos novos agentes talidomida, bortezomibe (Velcade®), lenalidomida (Revlimid®). Embora melfalano/prednisona (MP) ainda seja uma opção para pacientes mais idosos, duas novas combinações (tabela 9) emergiram e são superiores a MP para pacientes que não são elegíveis para transplante: melfalano/prednisona/talidomida (MPT) e bortezomibe (Velcade®)/melfalano/prednisona (VMP). Além dessas, tanto talidomida com dexametasona (tal/dex), bem como lenalidomida (Revlimid®) com baixas doses de dexametasona (RevloDex) podem ser usadas quando o transplante não é uma opção planejada.
Melfalano/Prednisona/Talidomida (MPT) - três estudos randomizados comparam MP com MPT. Os estudos demonstraram uma taxa de resposta mais alta, remissão mais longa e sobrevida livre de progressão da doença.
19
Bortezomibe (Velcade®)/Melfalano/Prednisona (VMP) - um recente grande estudo randomizado (Estudo VISTA) envolvendo 682 pacientes com idade média de 71 anos, demonstrou resultados superiores com VMP versus MP. A duração da resposta da remissão e a sobrevida geral foram superiores com VMP. É importante ressaltar que 13% dos pacientes que receberam VMP tiveram neuropatia severa (grau 3 ou 4) com a combinação com (Velcade®). Embora a neuropatia foi reversível na maioria dos pacientes essa é uma preocupação importante.
Talidomida/dexametasona (Tal/Dex) e lenalidomida (Revlimid®)/baixas doses de dexametasona (RevloDex) Tal/Dex e RevloDex não foram testadas exclusivamente para pacientes que o transplante não está planejado. Tal/Dex e RevloDex podem ser opções àqueles que não queiram proceder ao transplante imediatamente bem para aqueles que são elegíveis ao transplante. Tal/Dex é o regime mais comumente usado para mieloma recém diagnosticado nos Estados Unidos. Ele substitui o regime VAD e MO (veja abaixo). Resultados comparando Tal/Dex com dexametasona demonstram que Tal/Dex é claramente superior mas apresenta um risco mais alto de trombose venosa profunda (TVP): 17% com Tal/Dex versus 3% com dexametasona como agente único.
Tabela 7 - Critérios de Resposta Uniforme do International Myeloma Working Group: RC e Outras Categorias de Resposta
RC definida conforme os critérios abaixo, mais: ?Free Light Chain Ratio normal
B
?Ausência de células clonais na medula , avaliado por C imunohistoquímica ou imunoflorescência .
RS (Resposta Completa Estrita)
RC (Resposta Completa)
?Proteína M* não é mais identificada no sangue ou na urina, avalisado por imunofixação;
B
?Medula óssea mostra evidência de mieloma residual 5% ; ?Desaparecimento de plasmocitomas de partes moles.
A
Critério de Resposta Subcategoria de resposta
RPMB (Resposta Parcial Muito Boa)
?Proteína M no soro e na urina não mais mensuráveis pela eletroforese, mais ainda encontradas na imunofixação; ?Redução de 90% ou mais do nível de Proteína-M no soro
mais nível de Proteína M na urina < 100mg por 24h.
RP (Resposta Parcial)
?Redução de > 50% na proteína M no soro e redução da Proteína M na urina de 24h > 90% ou para < 200mg por 24h;
?Se a proteína M for imensurável no soro e na urina, uma diminuição > 50% na diferença entre os níveis de Free Light Chain envolvidos e não envolvidos é necessário no lugar do critério de Proteína M.
?Se a Proteína M foi imensurável no soro e na urina, e a cadeia leve no soro também não é mensurável, uma redução dos plasmócitos > 50% é requerida no lugar da Proteína N, desde que o percentual de base de
plasmócitos na medula óssea fosse >30%.
Além dos critérios acima listados, se presente ao diagnostico, uma redução > 50% no tamanho de plasmocitomas de partes moles também é necessária.
20
Não recomendada para uso como indicador de resposta, a estabilidade da doença é melhor descrita por fornecer estimativa para a progressão da doença. Não se adéqua aos critérios de RC, RPMB, RP ou doença em progressão. DE (Doença Estável)
a - Todas as categorias de resposta requerem duas checagens consecutivas feitas em qualquer momento antes da instituição de qualquer nova terapia; todas as categorias também necessitam da comprovação de não progressão ou novas lesões ósseas caso tenham sido feitos estudos radiográficos. Estudos radiográficos não são necessários para satisfazer estes critérios de resposta.
b - Confirmação com repetição de biópsia de medula não é necessária.
c - Presença/ausência de células clonais é baseado na Ratio ê/ë. Um ratio anormal por imunohistoquímica e/ou imunofluorescência requer um mínimo de 100 plasmócitos para análise. Um ratio normal refletindo a presença de um clone anormal é um ratio ê/ë de >4:1 ou <1:2.
ê/ë
Tabela 7 - Critérios de Resposta Uniforme do International
Myeloma Working Group: RC e Outras Categorias de Resposta (continuação)
Com a aprovação da lenalidomida (Revlimid®)/dexametasona (Ver/Dex) na recidiva e com estudos muito promissores em andamento no tratamento de 1º linha, a combinação RevloDex tem se tornado outra opção de terapia de indução. Um importante estudo (ECOG) demonstra resultados excelentes de Revlimid® com baixas doses (semanais) de dexametasona versus Revlimid® com doses convencionais de dexametasona/pulso de 4 dias. Os primeiros efeitos colaterais que surgiram não foram significativos bem como a chance de mortalidade precoce que também foi somente de 5% (nos quatro primeiros meses). Portanto RevloDex se torna uma excelente opção alternativa para indução. Um cuidado maior deve ser observado aqueles pacientes que desejam manter a opção de coleta de células tronco. A equipe da Clinica Mayo percebeu um rendimento mais baixo na coleta de células tronco pós indução Revl/Dex com pequeno percentual de pacientes não coletando adequadamente células tronco.usando-se o fator de crescimento para coleta Neupogen®.
Tabela 8 - Medicamentos Quimioterápicos Mais Utilizados
Nome do Medicamento
(Substancia ativa) Nome Comercial Comentários
Melfalano Alkeran®**(VO ou IV) Melhor agente para tratamento em Monoterapia
Ciclofosfamida (VO ou IV)Cytoxan®
Eficácia semelhante à do M, mas com (C ou CY)** maior toxicidade GI e GU e menor dano a células-tronco da medula óssea.
Semelhante ao M e à C, porém menos (B)** eficaz e mais tóxico, sobretudo à medula óssea e ao pulmão.
BCNU Nitrosurea® (IV)
Bis-Chloro-Diretamente ativo, funciona bem com (P)** M, C e B. Não causa supressão da medula óssea. Prednisona
Prednisolona® (semelhante) (normalmente VO)
Dexametasona Decadron®(VO ou IV) Semelhante à prednisona, porém mais (D)** potente. Mais efeitos colaterais graves.
Vincristina (apenas IV)Oncovin® Atividade moderada, costuma ser (V ou O)** usada em esquemas combinados (p. ex., VAD).
Doxorrubicina Adriamicina® (apenas IV)
Atividade moderada, usada em (A)**
combinações (p. ex., VAD, ABCM, (VMCP-VBAP).
Bussulfano (VO ou IV)Myleran®
Atividade semelhante à do M e da C, (B ou BU)** geralmente faz parte do tratamento com altas doses e transplante (p. ex., esquema BU/CY).
VP-16 Etoposide®(IV) Atividade moderada, usado em (E)** monoterapia ou terapia combinada. Cisplatina Platiran® (IV) Atividade mínima; uso ocasional. (CP)** Novos Agentes Doxorrubicina Lipossomal Peguilada Doxil® (IV)
Em combinações atividade promissora menos toxicidade do que A.
Bortezomibe (B,V ou P)**
Velcade®
(IV) Ativo diretamente usado sozinho ou combinações.
Talidomida (T)
(VO) - Ativo diretamente aprovado para uso em combinação com dexametasona, utilizada em outras combinações.
Lenalidomida (R ou L)
Revlimid® (VO)
Ativo diretamente aprovado para uso em combinação com dexametasona, utilizada em outras combinações.
*Agentes Alquilantes **Abreviaturas comuns
Tabela 8 - Medicamentos Quimioterápicos Mais Utilizados (continuação)
Tabela 9 - Combinações Freqüentemente Utilizadas Combinação padrão para terapia inicial.
MP
Alternativa a MP. CP
VBMCP (M2)
Combinação freqüentemente usada no leste dos EUA. Os defensores desse esquema sugerem que a resposta e a sobrevida são melhores do que com MP.
VMCP/VBAP
Combinação desenvolvida pelo SWOG e freqüentemente usada no oeste dos EUA. Mais tóxica, benefícios adicionais mínimos como ocorre com M2.
ABCM Combinação usada na Europa, particularmente no Reino Unido. Poucos benefícios adicionais em comparação a MP.
VAD
Alternativa mais usada ao MP, sobretudo em: ?Mieloma agressivo.
?Insuficiência renal.
?Intenção de uso de terapia com altas doses e transplante.
D ou MD ou CD D sozinha ou combinada a M ou C pode ser usada como alternativa ao VAD. Torna desnecessária a infusão por 4 dias.
TD (Tal/Dexa) - combinação cada vez mais popular para terapia de primeira linha especialmente se o paciente é elegível ao transplante. MPT (MP + Tal) - aprovado para uso em primeira linha.
RD ou Rd
(Rev/Dexa) - combinação cada vez mais popular para terapia de primeira linha, especialmente se o paciente é elegível ao transplante. D = dose completa de Dexa.
d = baixas doses de Dexa, um dia por semana. MPR (MP + Rev) - para aumentar a eficácia de MP.
(Velcade/Dexa) - aprovado para terapia de primeira linha. BD ou VD
22
RECOMENDAÇÕES PARA TERAPIA INICIAL PARA PACIENTES NÃO ELEGIVEIS AO TRANSPLANTE
MPT e VMP são opções recomendadas e apoiadas por excelentes resultados de Estudo Fase III. Um acompanhamento mais longo é necessário para avaliar os resultados a longo prazo com MOT e VMP. Dados iniciais sugerem que VMP possa ultrapassar o impacto negativo dos fatores de mal prognóstico de cromossomos. O risco de TVP é uma preocupação com MPT, mas não com VMP. MPT é um esquema oral enquanto VMP incorpora Velcade® I.V.. A neuropatia dolorosa com VMP possivelmente seja uma preocupação maior.
As opções alternadas de simplesmente MP ou Tal/Dex ou RevloDex podem ser consideradas dependendo da situação clinica.
SE A COLETA DE CELULAS TRONCO É PLANEJADA
A abordagem para terapia inicial de indução evoluiu e mudou consideravelmente nas duas últimas décadas.
Quimioterapia com VAD
O protocolo VAD, introduzido em 1984, tornou-se uma alternativa popular à indução com MP ou CP. A principal razão é a capacidade de produzir uma resposta sem prejudicar as células-tronco normais da medula óssea. Entretanto surgiram desvantagens significativas, incluindo possíveis problemas com infecções e coagulação do sangue. Além disso, a dexametasona em alta dose, que é parte do VAD, pode ser muito útil em pacientes com doença agressiva inicial e/ou insuficiência renal que precisam de um controle rápido da doença para melhorar os problemas médicos urgentes. Uma alternativa simples é a dexametasona em monoterapia. Esse tratamento pode melhorar drasticamente o quadro clínico sem diminuir o nível das contagens sangüíneas e sem necessitar a implantação de um cateter intravenoso seguido de uma infusão de 4 dias. Talidomida/dexametasona, Revlimid®/dexametasona e bortezomibe com ou sem dexametasona produzem melhores resultados em comparação ao VAD. Claramente existem alternativas ao VAD, mas ainda se precisa definir qual a melhor.
Talidomida/dexametasona (Tal/Dex)
Devido ao sucesso da Tal/Dex na recidiva vários grupos incluíram a talidomida na terapia de primeira linha. Um estudo da Clinica Mayo combinando dexametasona em pulso com talidomida produziu uma taxa de resposta de 64%. Um estudo randomizado fase III de talidomida com dexametasona versus dexametasona sozinha do ECOG produziu uma taxa de resposta de 68% para Tal/Dex versus 46% para dexametasona sozinha. Como o resultado de 68% é muito similar ao obtido com VAD, e devido as desvantagens do VAD mencionadas acima, a combinação talidomida/dexametasona surgiu rapidamente como uma opção de terapia de primeira linha aceitável. Vários estudos estão em andamento. No estudo MM003 com 470 pacientes recém diagnosticados recebendo Tal/Dex ou somente dexametasona, a combinação resultou num tempo maior de progressão da doença e taxas de resposta mais altas. Taxa de TVP foram de 17% com a combinação versus 3% com dexametasona sozinha. Vários aspectos ainda não foram resolvidos, incluindo a dose da talidomida, dose e freqüência da dexametasona e terapia de apoio concomitante, por exemplo, medicação anti-coagulante profilática. Atualmente recomenda-se 200 mg de talidomida por dia, embora doses mais baixas de 50-100 mg podem ser igualmente eficientes e menos tóxicas. Portanto a talidomida/dexametasona pode ser considerada uma opção de terapia de primeira linha. Os estudos da Clinica Mayo e do ECOG com talidomida/dexametasona em primeira linha, incorporaram a coleta de células tronco e subseqüente consolidação com altas doses de quimioterapia.
23
VELCADE®
Em junho de 2008 Velcade ® foi aprovado nos Estados Unidos para uso em terapia de primeira linha. Embora seja um agente único eficaz, espera-se que ele seja usado principalmente em terapias de combinações, acrescentando ao arsenal de opções disponíveis para pacientes recém diagnosticado bem como para mieloma recidivado ou refratário. Várias combinações com bortezomibe (Velcade®) estão disponíveis:
?Bortezomibe/talidomida/dexametasona (VTD) - Cav et AL recentemente comparou talidomida/dexametasona ao VTD em um estudo controlado randomizado envolvendo 256 pacientes. A resposta completa (RC) mais a resposta parcial muito boa (RPMB) depois de 3 ciclos de 21 dias foi significativamente mais alta para VTD (60%) comparado com talidomida/dexametasona (27%).
?Bortezomibe/dexametasona versus VAD - vários estudos demonstraram taxas de respostas globais iniciais (ORR) de 70%-90% com bortezomibe/dexametasona (VEL/dex) como terapia inicial. Em um estudo recentemente apresentado, Harousseau et AL comparou VAD com VEL/dex como indução pré transplante. As taxas de RC + RPMB foram: Vel/dex 47% versus VAD 19% pré transplante e VEL/dex 62% versus VAD 42% pos transplante autólogo - ambas as diferenças significativas.
?Outras combinações: Várias combinações com bortezomibe (Velcade®) estão sendo avaliadas. Muitas têm apresentado resultados promissores em estudo Fase II-III, incluindo: VCD (VELCADE®/Cytoxan®/Dex); VDoxil®±Dex; VRd (VELCADE®/RevloDex); VCRd (VELCADE®/Cytoxan®/RevloDex) entre outros. Levará um tempo até que se verifique qual combinação tem a melhor eficácia e tolerabilidade.
Além disso, bortezomibe é parte de várias combinações com novas drogas e se prevê sinergia (vide a sessão Recidiva/Novas Drogas).
Combinações de Revlimid® no pré transplante - Os resultados com a lenalidomida (Revlimid®)/ dexametasona já foram mencionados. Na essência Rev/Dex pode ser usado para indução quando há intenção de se prosseguir para a coleta e transplante de células tronco, embora não tenha sido a prioridade nos estudos conduzidos até agora. Os resultados da indução são excelentes e comparáveis aos das combinações com bortezomibe. Para a coleta de células tronco pode ser necessária a administração de fator de crescimento mais ciclofosfamida ou Plerixafor ao invés do crescimento sozinho. (ex Neupogen®). Mais estudos são necessários para explorar o uso de Revlimid® no pré transplante.
Recomendações de terapia de indução para candidatos ao transplante. As opções apoiadas por estudos randomizados Fase III são:
?Tal/dex (TD)
?VELCADE®/Dex (VD)
?VELCADE®/talidomida/Dex (VTD)
?Revlimid®/baixas doses de Dex (RevloDex - Rd)
Todos os quatros regimes podem produzir respostas rápidas . TD e Rd são esquemas exclusivamente orais; VTD e VD tem o componente Velcade® I.V.. TD e Rd apresentam risco aumentado de TVP e requerem tratamento com acido acetil salicílico ou anticoagulante. A neuropatia é uma das preocupações do regime com Velcade®.
Tabela 10 - Testes Necessários para Monitorar a Resposta à Terapia EXAME DE SANGUE
?Contagens sangüíneas de rotina. ?Exames bioquímicos.
?Provas da função hepática.
?Determinação da proteína do mieloma (eletroforese de proteína sérica + imunoglobulinas quantitativas).
?β2-microglobulina sérica. ?Proteína C reativa.
?Índice de marcação da proliferação de plamóscitos no sangue periférico. ?Nível sérico de eritropoetina.
URINA
?Exame de urina Tipo I.
?Urina de 24 horas para determinação de proteínas totais, eletroforese e imunoeletroforese.
?Urina de 24 horas para clearance de creatinina se a creatinina sérica estiver elevada. AVALIAÇÃO ÓSSEA
?Mapeamento por raio X.
?RNM/TC para problemas especiais.
?FDG/PET de corpo inteiro, se o status da doença não estiver claro.
?Determinação da densidade óssea (DEXA) como valor inicial e para avaliar o benefício dos bisfosfonatos.
MEDULA ÓSSEA
?Aspiração e biópsia para diagnóstico e monitoramento periódico.
?Testes especiais para avaliar prognóstico buscando vários cariótipos potenciais e anormalidade FISH (nº de cromossomos, translocações, deleções (ex: FISH 13q-, t[4:14], 1q21, etc.)).
?Exames especiais para avaliar o prognóstico (p. ex., pesquisa de anormalidades no cromossomo 13, imunofenotipagem, LI%).
OUTROS EXAMES
?Amiloidose (circunstâncias especiais). ?Neuropatia.
?Complicações renais ou infecciosas.
Um desafio é selecionar o melhor tratamento para cada paciente. É preciso considerar os primeiros risco do tratamento, respostas e duração da remissão, riscos de TVP e neuropatia, conveniência e custos. A presença de fatores de alto risco genético e/ou comprometimento renal podem direcionar a escolha para as combinações com VELCADE®. É crucial que haja um dialogo aberto para descobrir os pós e contras.
25
TERAPIA COM ALTAS DOSES E TRANSPLANTE
Terapia com altas doses com resgate com células precursoras hematopoéticas (transplante autólogo)
?O papel do transplante autólogo tem sido extensamente revisto.
?Quimioterapia com altas doses tem demonstrado melhorar as taxas de resposta e sobrevida em pacientes com mieloma. Entretanto esta abordagem não é curativa. Infelizmente acima de 90% dos pacientes recidivam.
?Taxa de remissão completa com altas doses de quimioterapia como terapia de primeira linha variam de 24-75%.
?Taxas de remissão parcial com altas doses de quimioterapia como terapia de primeira linha variam de 75-90%.
?O tempo para progressão (primeira progressão ou recidiva) é de 18-24 meses. ?A sobrevida global mediana com altas doses de quimioterapia é de 4-5 anos.
?É estatisticamente superior no estudo randomizado Attal (1996) e no estudo MRC (2003) bem como no histórico estudo Nordic Myeloma Study (2000).
?Morbidade e mortalidade - Com os atuais fatores de crescimento, antibióticos e outras terapias de suporte a mortalidade relacionada a altas doses de quimioterapia é muito baixa: < 5%. A maioria dos centros usa altas doses de melfalano intravenoso na dosagem de 200
2
mg/m como indução. Como o uso da radiação no corpo inteiro (TBI) é muito tóxica, sem benefícios a sobrevida, poucos centros recomendam TBI como parte do esquema de condicionamento.
?Análises de qualidade de vida e custo/benefício têm sido conduzidas comparando altas doses de quimioterapia com quimioterapia padrão. O Nordic Myeloma Study demonstrou melhorias na qualidade de vida e aumento de sobrevida (sobrevida mediana de 62 meses versus 44).
Recomendações atuais
Altas doses de quimioterapia com transplante autólogo de células tronco deve ser fortemente considerado como parte da terapia de primeira linha para pacientes recém diagnosticados com mieloma sintomático.
2
a) O regime de condicionamento padrão é melfalano 200 mg/m . Radiação no corpo inteiro não é recomendada.
b) Purging de células tronco não é recomendado devido a custos adicionais sem aumento benefícios clínicos.
c) Células tronco-periféricas são recomendadas ao invés da medula óssea tanto pela facilidade de coleta como pela pega mais rápida.
d) Os regimes pré-transplantes incluindo VAD, dexametasona, talidomida/dexametasona e Cytoxan são discutidos acima.
26
Tabela 11 - Terapia om Altas Dosesc
Tipo Vantagens Desvantagens
Transplante Autólogo Único
?50% de remissões excelentes. ?Pelo menos tão boa quanto a terapia
padrão em relação à sobrevida global e provavelmente melhor para pacientes com â2M elevada.
?Base para estratégias para obtenção de remissão verdadeira ou cura a longo prazo. ?Novos esquemas de condicionamento
podem produzir remissão completa verdadeira.
?Risco de mortalidade inicial de aproximadamente 17%.
?Padrão de recidiva similar ao da quimioterapia padrão. ?Mais tóxico e mais caro. ?Ainda não são claramente
identificados os pacientes que decisivamente se beneficiam do transplante. ?Terapia de manutenção ainda necessária. Transplante Autólogo Duplo
?Mesma do transplante único.
?Avaliação em 2002 dos dados franceses indicam benefícios de sobrevida para subgrupo de pacientes.
?Até o momento não há benefício claro em
comparação ao transplante único.
?Muito mais tóxico em comparação ao transplante único.
Transplante Alogênico Tradicional
?Sem risco de contaminação da medula/células tronco com mieloma. ?Possível efeito enxerto versus mieloma
prolonga a remissão.
?Mesmo para irmãos com HLA idênticos, há risco significativo de complicações iniciais e mesmo óbito (25-30%).
?O risco de complicações é imprevisível.
?Restrito a pacientes com idade 55 anos.
?Mais tóxico e caro em comparação ao autólogo.
?Sem efeito enxerto versus hospedeiro.
?Necessidade de gêmeo idêntico.
Transplante Mini-Alo
?Forma de Alo menos tóxica.
?Quimioterapia preparatória geralmente bem tolerada.
?Resultados em enxerto imune anti-mieloma.
?Nenhuma quimioterapia anti-mieloma é
administrada. ?Ainda produz doença
enxerto versus hospedeiro. ?Os benefícios totais ainda
não são claros.
?Transplante entre gêmeos.
Transplante entre gêmeos
?Sem risco de contaminação de mieloma nas células transplantadas.
?Muito menos arriscado do que o transplante alogênico.
27
O papel do transplante autólogo na primeira recidiva
Parte do processo de decisão para o transplante autólogo envolve o conhecimento do impacto da espera, com a perspectiva de transplantar na recidiva. Dados de dois estudos randomizados franceses não indicaram redução na sobrevida global quando o transplante é realizado aguardando-se a primeira recidiva. A qualidade de vida se torna um fator importante a ser considerado. Por outro lado, se o transplante não for feito conforme inicialmente planejado, é necessário terapia adicional incluindo manutenção, com a respectiva toxicidade e efeitos colaterais. Em contrapartida, o maior impacto do transplante é adiado, que para alguns pacientes é a melhor opção.
Coletando e armazenando células tronco para uso futuro
Em vários centros a coleta de células tronco tem sido feita para uso imediato, e há forte relutância em coletá-las sem um plano definido para o transplante. Essa relutância surge devido a prioridades do protocolo, limitações de custos/utilização de coleta e armazenamento, bem como vários outros fatores.
No entanto vários pacientes solicitam e querem que suas células tronco sejam coletadas, mesmo que eles não estejam pensando em terapia com altas doses imediatamente.
Recomendações Atuais:
a) Coleta com armazenagem para uso futuro é recomendada, analisando caso a caso; b) Existe base médica e científica para armazenar células tronco para utilização posterior; c) O transplante não imediato é uma opção de tratamento viável. Um segundo transplante
em um paciente é uma opção viável, especialmente se a primeira remissão tiver a duração acima de dois anos. (veja discussão abaixo sobre o duplo transplante).
O papel do transplante duplo ou Tandem
?Até o momento o benefício adicional do transplante duplo ou Tandem comparado ao transplante autólogo único não é conhecido.
?Os resultados com o duplo transplante planejado (total therapy I, II e III da Universidade de Arkansas) tem sido bom. A sobrevida global mediana é de 68 meses com alguns grupos tendo sobrevida ainda mais longa. Total Therapy III, que incorpora o uso de Velcade®, parece oferecer taxas de resposta mais rápidas e maiores, embora pacientes com certos fatores de risco,incluindo idade mais avançada, DHL elevada, citogenetica anormal ou doença avançada tem probabilidade de não responder.
?Todavia estudos comparativos recentes, incluindo os estudos randomizados franceses, tem demonstrado benefícios predominantemente para um sub-grupo de pacientes (aqueles que não atingiram RC no primeiro transplante). É possível que um acompanhamento mais longo venha demonstrar benefícios adicionais.
Recomendações atuais:
a) No momento duplos transplantes planejados continuam a ser uma opção em estudos clínicos é deve ser feito em centros especializados.
b) Um segundo transplante em um paciente que tenha respondido bem com o primeiro transplante e recidivado após mais de dois anos, é uma opção útil e viável (Sirohi[2001]).
