REVISÃO RESUMIDA MIELOMA MÚLTIPLO INTERNATIONAL MYELOMA FOUNDATION. Câncer da Medula Óssea DO MIELOMA E DAS OPÇÕES DE TRATAMENTO

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ÚLTIPLO

Câncer da

Medula Óssea

EDIÇÃO DE 2003 • PREPARADA PELO DR. BRIAN G. M. DURIE International Myeloma Foundation

12650 Riverside Drive, Suite 206 North Hollywood, CA 91607-3421 EUA Hotline (EUA e Canadá): (800) 452-CURE Tel.: (818) 487-7455

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A IMF dedica-se à melhora da qualidade de vida dos pacientes com mieloma trabalhando em busca da prevenção e da cura da doença.

ÍNDICE

INTRODUÇÃO 1

O QUE É MIELOMA? 1

PRODUÇÃO DE PROTEÍNA MONOCLONAL PELAS CÉLULAS DO MIELOMA 2

HISTÓRICO COMENTADO 4 EPIDEMIOLOGIA 6 FISIOPATOLOGIA 7 DOENÇA ÓSSEA 7 ANEMIA 8 DISFUNÇÃO RENAL 8

DISFUNÇÃO DE OUTROS ÓRGÃOS 9

TIPOS DE MIELOMA 10

SINTOMAS CLÍNICOS 11

ESTADIAMENTO E FATORES PROGNÓSTICOS 11

DEFINIÇÃO DE RESPOSTA CLÍNICA 12

TRATAMENTO 14

Quimioterapia 15

Terapia com Altas Doses e Transplante 18

Radiação 19

Terapia de Manutenção 20

Terapia de suporte 21

Controle da Doença Refratária ou Resistente a Medicamentos 22

Tratamentos Novos e em Estudo 23

INTRODUÇÃO

Esta Revisão Resumida do Mieloma e das Opções de Tratamento, preparada pela IMF, traz um resumo da história do mieloma e uma discussão da fisiopatologia, das características clínicas e das opções de tratamento. Foi escrito principalmente para profissionais de saúde que tratam de pacientes com mieloma, mas talvez não de forma rotineira. O enfoque é prático, fundamentado nos avanços de pesquisa mais recentes nessa área. Esperamos que as informações sejam úteis para médicos e pacientes.

O QUE É MIELOMA?

O mieloma múltiplo (sinônimo de mieloma e mieloma de células plasmáticas) é uma doença maligna das células plasmáticas da medula óssea. É, portanto, uma neoplasia maligna hematológica muito parecida com a leucemia. As células plasmáticas malignas (vide Figura 1), também conhecidas como células do mieloma, acumulam-se na medula óssea e apenas raramente entram na corrente sangüínea como ocorre em uma leucemia verdadeira. As principais características do mieloma resultam desse acúmulo progressivo de células do mieloma na medula, que provoca:

• Comprometimento da função da medula óssea normal, que costuma ser refletido pela presença de anemia.

• Dano aos ossos adjacentes.

• Liberação da proteína monoclonal (Proteína M) pelo mieloma na corrente sangüínea.

• Supressão da função imunológica normal, refletida por níveis mais baixos de imunoglobulinas normais e maior susceptibilidade a infecções.

As células do mieloma também podem crescer na forma de tumores localizados ou plasmocitomas. Esses plasmocitomas podem ser únicos ou múltiplos e podem ficar restritos à medula óssea e ao osso (medular) ou se desenvolver fora do osso em tecidos moles. Os plasmocitomas fora do osso são denominados extramedulares. Quando existem vários plasmocitomas dentro e fora do osso, a condição também é conhecida como mieloma múltiplo.

PRODUÇÃO DE PROTEÍNA MONOCLONAL PELAS CÉLULAS

DO MIELOMA

A propriedade característica das células do mieloma é produzir e liberar (ou secretar) proteína monoclonal no sangue e/ou na urina. A proteína monoclonal também é chamada de proteína M, proteína do mieloma, paraproteína ou pico monoclonal. A denominação “pico” para a proteína monoclonal é devido à forma como aparece na eletroforese protéica, uma técnica laboratorial usada para separar e identificar proteínas (vide

Figura 2).

FIGURA 2:

A proteína monoclonal é uma imunoglobulina ou um componente/fragmento de uma imunoglobulina. A

Figura 3 ilustra a estrutura de uma molécula de imunoglobulina normal. Nas células do mieloma, houve uma

ou mais mutações nos genes responsáveis pela produção de imunoglobulinas. Portanto, a seqüência de aminoácidos e a estrutura das proteínas do mieloma são anormais. Caracteristicamente, ocorre perda da função normal da imunoglobulina como anticorpo e a estrutura tridimensional da molécula torna-se anormal. Essa alteração de função e estrutura tem várias conseqüências:

• Como a imunoglobulina monoclonal não desempenha mais sua função de anticorpo, há aumento da produção em virtude da síntese desregulada.

• As moléculas monoclonais anormais podem se aderir umas às outras e/ou aos tecidos, tais como células sangüíneas, parede dos vasos sangüíneos e outros componentes do sangue. Com isso, a circulação e o fluxo do sangue diminuem, causando a síndrome da hiperviscosidade, que será discutida a seguir.

• Aproximadamente 30% do tempo, a produção de cadeias leves é maior do que a necessária para combinação com as cadeias pesadas e formação de uma molécula inteira de imunoglobulina. Essas cadeias leves em excesso são as proteínas de Bence Jones (vide Histórico). As proteínas de Bence Jones livres têm peso molecular de 22.000 Daltons e são pequenas o suficiente para passarem livremente para a urina, resultando em um nível elevado de proteínas urinárias em 24 horas que gera o pico monoclonal de Bence Jones.

• As proteínas de Bence Jones livres também podem se aderir umas às outras e/ou a outros tecidos (da mesma forma que a imunoglobulina inteira). Nesse caso, o resultado final é:

1. Amiloidose - Doença em que ocorre ligação cruzada das cadeias leves de Bence Jones de forma β-pregueada altamente simétrica e deposição dessas cadeias no tecido adjacente ao osso, como, por exemplo, no rim, nos nervos e no tecido cardíaco, ou 2. Doença da Deposição de Cadeias Leves - As cadeias leves depositam-se de forma mais

desordenada, mas mais especificamente nos vasos sangüíneos de pequeno calibre dos olhos e dos rins.

• As proteínas monoclonais anormais também podem apresentar muitas outras propriedades, entre elas:

FIGURA 3:

Mesmo na ausência de disfunções orgânicas, os resultados dos exames de sangue de rotina podem estar muito alterados em decorrência da hiperviscosidade das amostras de sangue com mieloma nos equipamentos de análise bioquímica automáticos e/ou da interferência em reações químicas necessárias para os exames de rotina. Região variável Região constante Ligações de dissulfeto intercadeias Cadeia leve Cadeia pesada Região de ligação ao complemento Ligação ao receptor Fc Região da dobradiça Mediação da atividade biológica Fc Fab Ligação ao antígeno P rot eínas M g/l

FIGURA 4:

HISTÓRICO

Como o Dr. Henry Bence Jones foi o primeiro a descobrir a proteína estranha (que hoje recebe o seu nome) na urina de um paciente com uma condição que se comprovou ser mieloma, é conveniente começar a revisão do histórico da doença a partir de suas observações. O que chamou a atenção do Dr. Bence Jones foi a presença de um sedimento na urina que se dissolvia ao ser aquecido, mas precipitava novamente ao ser resfriado. A seguir, um breve resumo comentado dos avanços na pesquisa e no tratamento de mieloma múltiplo e doenças relacionadas.

1844-1850 Primeiras descrições de casos de mieloma denominado “mollities e fragilitas ossium” (ossos moles e frágeis). O primeiro paciente, Thomas Alexander McBean, foi diagnosticado em 1845 pelo Dr. William Macintyre, um especialista da Harley Street em Londres. O problema urinário incomum por ele descoberto foi minuciosamente investigado pelo Dr. Henry Bence Jones, que publicou suas observações em 1848. Em 1846, o cirurgião John Dalrymple relatou que havia observado que os ossos que apresentavam a doença continham células que, posteriormente, foram identificadas como sendo células do plasma. O Dr. Macintyre publicou um relato detalhado desse caso de mieloma de Bence Jones em 1850. Há relato de que o Dr. Samuel Solly publicou um caso de mieloma (Sarah Newbury) em 1844.

1873 Rustizky introduziu o termo “mieloma múltiplo” para designar a presença de múltiplas lesões com células plasmáticas no osso.

1889 Otto Kahler publicou uma descrição clínica detalhada de mieloma múltiplo, “doença de Kahler”.

1890 Primeira descrição microscópica precisa das células plasmáticas por Ramon y Cajal. 1900 Wright descobriu que as células do mieloma múltiplo são células plasmáticas.

1903 Weber observou que a doença óssea do mieloma (lesões líticas) aparece na radiografia. 1909 Weber sugeriu que as células plasmáticas na medula óssea, de fato, causavam a destruição

óssea secundária ao mieloma.

Década de 30 O diagnóstico de rotina do mieloma era difícil até os anos 30, quando aspirados de medula óssea foram usados pela primeira vez em escala maior. O desenvolvimento da ultracentrifugação e da eletroforese de proteína sérica/urinária melhorou a investigação e o diagnóstico.

1953 Introdução da imunoeletroforese, o que permitiu a identificação precisa das proteínas monoclonais do mieloma. (A imunofixação foi introduzida como um método mais sensível.) 1956 Korngold e Lipari observaram que as proteínas de Bence Jones (BJ) estão relacionadas a

gamaglobulina sérica normal e proteínas séricas anormais. Em homenagem a eles, as proteínas de Bence Jones são denominadas Kappa (κ) e Lambda (λ).

1958 Descoberta da sarcolisina na União Soviética. A partir dela, o melfalano (Alkeran) foi obtido. Pela primeira vez, foi possível tratar a doença.

1961 Waldenstrom enfatizou a importância da diferenciação entre gamopatias monoclonais e policlonais. Associou as proteínas monoclonais IgM à macroglobulinemia, como uma

1962 Primeiro relato de sucesso no tratamento do mieloma com melfalano (Alkeran®) por Bergsagel.

1964 Primeiro relato de sucesso no tratamento do mieloma com ciclofosfamida (Cytoxan®) por Korst. Comprovou-se que os resultados com a ciclofosfamida eram semelhantes aos obtidos com o melfalano.

1969 O melfalano combinado à prednisona, de acordo com Alexanian, proporciona melhores resultados do que o melfalano sozinho.

1975 Introdução do sistema de estadiamento de Durie/Salmon para mieloma. Os pacientes são classificados para avaliar os benefícios da quimioterapia em diferentes estádios da doença (I, II, III, A ou B).

1976-1992 Várias combinações de agentes quimioterápicos foram tentadas, inclusive os esquemas M2 (VBMCP), VMCP-VBAP e ABCM, com alguns indícios de superioridade em relação ao MP. Entretanto, em 1992, a metanálise comparativa (Gregory) apresentou resultados equivalentes para todas as combinações.

1979-1980 Introdução do índice de marcação (análise da fração de crescimento) como teste para mieloma e doenças relacionadas. Identificação da fase de platô ou remissão estável do mieloma. Trata-se do período em que a fração de crescimento (IM%) das células plasmáticas residuais na medula óssea é igual a zero %.

1982 Transplantes entre gêmeos realizados por Fefer e Osserman como tratamento para mieloma. 1983 β-2 microglobulina sérica usada pela primeira vez como teste prognóstico (Bataille e Durie). 1984 Barlogie e Alexanian introduziram a quimioterapia VAD.

1984-1986 Primeiros relatos de transplantes alogênicos em mieloma múltiplo por vários investigadores. 1986-1996 Grande número de estudos que avaliaram a terapia com altas doses e resgate com

células-tronco ou medula óssea autóloga por vários investigadores. Introdução dos procedimentos de transplante único (McElwain) e duplo (Barlogie).

1996 Primeiro, e até aquela época o único, estudo randomizado que indicava possível benefício da terapia com altas doses e suporte de transplante de medula óssea versus quimioterapia padrão (Attal). Não foi realizada nenhuma metanálise nem outros estudos comparativos de porte maior.

• O estudo randomizado de Aredia®

versus placebo indica redução dos problemas ósseos (“eventos relacionados ao esqueleto”).

1997 Evidências de que os vírus poderiam estar envolvidos no desencadeamento do mieloma. Mieloma é mais comum em pacientes com HIV e Hepatite C. O vírus do herpes (HHV-8) foi encontrado nas células dendríticas da medula óssea. Foi encontrado RNA no sangue que apresentava especificidade pelo vírus SV40 que causa câncer em macacos.

1998 Pesquisa continuada sobre o papel da quimioterapia com altas doses e transplante autólogo e alogênico. Ainda permanece incerta a magnitude do benefício e a(s) população(ões) de pacientes que provavelmente serão beneficiados. Demonstrou-se que o transplante realizado como parte da terapia inicial (indução) produz resultados semelhantes aos do transplante realizado na primeira recidiva.

• Deleções do cromossomo 13 foram consideradas um fator prognóstico inadequado para transplante e outras terapias.

que prolonga o tempo de remissão. Também se demonstrou mais uma vez que o interferon alfa apresenta certo benefício no prolongamento da remissão.

1999 Demonstrou-se que a talidomida é uma terapia antimieloma eficaz em pacientes com doença recidivante/refratária.

• Introdução do transplante “mini-alogênico” como método menos tóxico para obtenção do efeito “enxerto vs. mieloma”.

• Estudo francês randomizado mostra a inexistência de benefício adicional do transplante autólogo duplo em comparação ao único.

• O seguimento por tempo mais prolongado mostra que o tratamento com Aredia®

por 2 anos é útil.

• Introdução de hólmio como forma de “radiação óssea direcionada”, numa tentativa de melhorar as remissões completas com o transplante autólogo.

2000 Pela primeira vez, existem várias abordagens novas promissoras para o tratamento do mieloma. Novas terapias começam a ser testadas em estudos clínicos, incluindo análogos da talidomida (p. ex., IMiD 501), análogos da adriamicina de longa duração (p. ex., Doxil), trióxido de arsênico (ATO), agentes antiangiogênicos (p. ex., um inibidor da tirosino-quinase VEGF), agentes bloqueadores da adesão celular, betatina e inibidores do proteassoma (p. ex., PS-341).

2001 • Proposta de novo sistema de classificação para mieloma e doenças relacionadas (vide

Tabela 1).

• Proposta de novos sistemas de estadiamento ou fator prognóstico:

° SWOG (South Western Oncology Group) usa a separação em 3 grupos com base nos níveis séricos de β2-microglobulina e albumina.

° IFM (Grupo de Estudo Francês) usa a separação em 3 grupos com base no nível sérico de β2-microglobulina e na presença/ausência de anormalidades no cromossomo 13 por análise de FISH.

2002 • Evidências de eficácia dos agentes novos em estudos clínicos, incluindo o PS-341 (Fase II, Millennium) e o IMiD 501 (Fase I, Celgene).

• Talidomida combinada à dexametasona como terapia de primeira linha para mieloma com taxa de resposta de aproximadamente 70%.

• MRC no Reino Unido para relatar resultados do auto-transplante.

2003 Estão sendo aguardados resultados do estudo de grande porte de transplante intergrupos realizado nos EUA, que compara a quimioterapia convencional ao transplante.

EPIDEMIOLOGIA

A incidência de mieloma nos EUA é de 3-4/100.000, o que representa aproximadamente 1% de todos os tipos de câncer. Ocorrem cerca de 14.500 novos casos de mieloma nos EUA a cada ano. O mieloma é mais comum em negros do que em brancos (p. ex., em Los Angeles, a incidência entre homens é de 9,8/100.000 negros

versus 4,3/100.000 brancos). A incidência varia de país para país, sendo < 1/100.000 na China e cerca de

4/100.000 na maioria dos países industrializados ocidentais. A proporção entre homens e mulheres é de 3:2. A incidência aumenta com a idade. As melhores técnicas de diagnóstico e a idade média mais avançada da população em geral podem explicar em parte a incidência crescente nas últimas décadas. A tendência ao aumento da freqüência de mieloma em pacientes com menos de 55 anos está relacionada a importantes fatores causadores ambientais nos últimos 60 anos.

TABELA 1

DEFINIÇÕES DE MIELOMA E GAMOPATIAS MONOCLONAIS RELACIONADAS NOME PADRÃO NOVO NOME PROPOSTO* DEFINIÇÃO

GMSI Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado GMSI ou GM (Gamopatia Monoclonal) • presença de proteína monoclonal • ausência de estado de doença subjacente associado MIELOMA SMOLDERING ou INDOLENTE MIELOMA ASSINTOMÁTICO

GMSI, mas com evidências de nível crescente do componente M e/ou doença óssea inicial assintomática

MIELOMA MIELOMA SINTOMÁTICO • presença de proteína monoclonal e • comprometimento de tecido ou órgão relacionado ao mieloma (CTOR)**

* Apresentado pelo Dr. Philip Greipp no 8o Workshop Internacional de Mieloma em nome do Grupo de Estudo de Fator Prognóstico.

** Anemia (nível baixo de hemoglobina); doença óssea nova evidente na radiografia e/ou na cintilografia; insuficiência renal (creatinina sérica elevada); complicações importantes do mieloma (p. ex., problema diretamente decorrente da progressão do mieloma que requer intervenção médica).

FISIOPATOLOGIA

O crescimento descontrolado das células do mieloma tem muitas conseqüências, entre elas, destruição óssea, insuficiência da medula óssea, aumento do volume plasmático e da viscosidade, supressão da produção normal de imunoglobulina e insuficiência renal. No entanto, a doença pode permanecer assintomática por muitos anos, conforme mencionado na discussão sobre GMSI. Na fase sintomática, a queixa mais comum é dor óssea.

O nível de proteína M sérica e/ou urinária está elevado e, caracteristicamente, em elevação no diagnóstico. Deve-se observar que a letra M é usada para Monoclonal, Mieloma, Imunoglobulina Monoclonal, Componente M (apesar de não serem totalmente idênticos, são usados de certa forma como sinônimos). O tratamento melhora a condição clínica de cerca de 75% dos pacientes. É importante enfatizar que podem ocorrer vários períodos de remissão e recidiva. O curso geral da doença está ilustrado na Figura 4. A Tabela 2 resume a fisiopatologia do mieloma de forma esquemática.

DOENÇA ÓSSEA

Desde o reconhecimento do mieloma pela primeira vez em 1844, a presença da proteína anormal foi relacionada à destruição óssea. Apenas muito recentemente, os mecanismos envolvidos foram determinados. A primeira pista foi a presença de células do mieloma e de um número elevado de osteoclastos nos sítios de

destruição óssea. A compreensão dos mecanismos evoluiu da observação de que as células do mieloma produzem fatores de ativação de osteoclastos (FAOs) para a caracterização das citocinas locais, como IL-1β, IL-6 e TNF-α e β, das quimiocinas como a MIP-α e dos processos de adesão entre células que envolvem a αv β3-integrina, todos importantes para o aumento da produção e da atividade dos osteoclastos. Mais recentemente, uma substância denominada ligante RANK (RANK L) foi identificada como um mediador fundamental para a ativação dos osteoclastos. Estão sendo realizados estudos para avaliar a eficácia clínica dos inibidores específicos do RANK L (RANK.Fc e osteoprotegrina [OPG]), que demonstraram ser promissores em exames laboratoriais e testes clínicos preliminares.

Além da ativação dos osteoclastos, a outra característica importante da doença óssea do mieloma é a inibição

dos osteoblastos. O “acoplamento” normal entre a função de osteoclastos e osteoblastos é responsável pelo reparo e remodelamento ósseos normais. Os mecanismos responsáveis pelo “desacoplamento” no mieloma estão sendo investigados. Uma nova observação importante é que as estatinas (isto é, Lipitor®, Mevacor®, Baycol®, etc.), que são agentes hipocolesterolêmicos, podem intensificar a atividade dos osteoblastos e promover a cicatrização do osso. Já estão em andamento estudos para investigar os benefícios desses medicamentos sobre o mieloma.

ANEMIA

A anemia é uma característica típica do mieloma. Apesar de o simples deslocamento físico dos precursores de eritrócitos da medula ser indubitavelmente uma causa, a inibição específica da eritropoiese pela citocina do microambiente e os efeitos de adesão molecular são uma explicação mais funcional. O TNF-α foi identificado como um inibidor importante da eritropoiese; no entanto, o mieloma ativo resulta em uma interação complexa de fatores que pode causar não só anemia, mas também neutropenia e, freqüentemente, contagens plaquetárias elevadas relacionadas a níveis elevados de IL-6 na medula. Também pode ocorrer aumento de basófilos, eosinófilos e monócitos. A anemia aumenta o sucesso do tratamento do mieloma e isso pode ser intensificado pelo uso da eritropoetina recombinante (Epogen® ou Procrit®).

DISFUNÇÃO RENAL

O comprometimento da função renal é uma complicação comum observada em pacientes com mieloma. Conforme mencionado anteriormente, as proteínas do mieloma provocam dano renal por meio de uma série de mecanismos, que vão do dano tubular por grande acúmulo de proteínas anormais a efeitos das proteínas do mieloma depositadas como amilóide, ou dano tubular seletivo que resulta nos efeitos metabólicos na Síndrome de Fanconi. A Síndrome de Fanconi é um defeito tubular renal seletivo com extravasamento de aminoácidos e fosfatos na urina que pode causar doença óssea metabólica. Níveis elevados de cálcio e/ou ácido úrico, infecção e efeitos tóxicos dos medicamentos, como antibióticos nefrotóxicos, antiinflamatórios não-esteroidais ou contrastes usados nos exames diagnósticos, podem comprometer ainda mais a função renal. A ingestão contínua de líquidos é particularmente importante para pacientes com mieloma, pois ajuda a prevenir os possíveis efeitos prejudiciais desses fatores diversos.

TABELA 2

ESQUEMA DA FISIOPATOLOGIA

OBSERVAÇÕES NOS OSSOS • Lesões osteolíticas solitárias ou múltiplas

• Osteoporose difusa (osteopenia) EFEITOS ASSOCIADOS DA

DESTRUIÇÃO ÓSSEA

• Cálcio sérico elevado

• Hipercalciúria (aumento do cálcio na urina)

• Fraturas ósseas

• Diminuição da estatura (colapso vertebral)

MIELOMA EXTRA-ESQUELÉTICO • _{Envolvimento de tecido mole, mais freqüentemente na região da} cabeça/pescoço (p. ex., nasofaringe); também no fígado, nos rins em outros sítios em tecidos moles

SANGUE PERIFÉRICO • Anemia

• Coagulação anormal

• Leucopenia

• Trombocitopenia

• Leucemia de células plasmáticas

• Linfócitos B monoclonais circulantes (precursores das células do mieloma)

ALTERAÇÕES DE PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

• Hiperproteinemia (proteína elevada)

• Hipervolemia (expansão do volume)

• Imunoglobulinas monoclonais (IgG, IgD, IgA, IgM, IgD, cadeias leves)

• Diminuição do gap aniônico (nível baixo de sódio sérico)

• ß2-microglobulina sérica elevada

• Albumina sérica baixa

• Nível sérico elevado de IL-6 e proteína C reativa ANORMALIDADES RENAIS • Proteinúria, cilindros sem leucócitos ou eritrócitos

• Disfunção tubular com acidose

• Uremia (insuficiência renal)

• Amiloidose

DISFUNÇÃO DE OUTROS ÓRGÃOS

As células do mieloma podem acumular-se na medula óssea e/ou em vários tecidos, causando uma grande diversidade de complicações possíveis.

• Efeitos Neurológicos − em pacientes com mieloma, o tecido nervoso costuma ser comprometido tanto pelos efeitos diretos exercidos pelas proteínas do mieloma como anticorpos contra os nervos (p. ex., bainhas de mielina) como pela deposição de fibrilas amilóides nos nervos, prejudicando dessa forma a função. Esses efeitos resultam em neuropatias periféricas que devem ser diferenciadas de

outras causas de neuropatia, como, por exemplo, o diabetes mellitus. Devido à susceptibilidade a infecções, é bastante comum ocorrerem infecções virais no tecido nervoso, mais particularmente varicela zóster (cobreiro) e paralisia de Bell.

• Plasmocitomas − podem causar compressão ou deslocamento dos nervos, da medula espinal ou até mesmo do tecido cerebral tanto nos ossos como nos tecidos moles. Esses efeitos de pressão normalmente representam uma emergência médica e requerem tratamento imediato com doses elevadas de corticosteróides e/ou radioterapia.

• Infecções − a predisposição a infecções talvez seja a característica mais comum nos pacientes com mieloma, além da predominância de doença óssea. Os mecanismos ainda não são totalmente compreendidos. A presença de mieloma ativo na medula óssea resulta em inibição das funções imunológicas normais, inclusive da produção normal de anticorpos (manifestada pela hipogamaglobulinemia), comprometimento da função dos linfócitos T e função de monócitos/macrófagos ativada, porém anômala. Alguns estudos indicam que um fator proveniente dos macrófagos ativados intensifica a atividade do mieloma, mas em contrapartida inibe a função dos linfócitos T e a produção de imunoglobulinas normais.

Os pacientes com mieloma são particularmente susceptíveis a infecções virais e infecções por bactérias “encapsuladas” como os pneumococos. Contudo, devido à neutropenia e aos efeitos da quimioterapia com altas doses, além dos efeitos locais dos cateteres implantáveis (p. ex., cateter de Hickman), os pacientes com mieloma submetidos a terapia podem apresentar uma ampla variedade de infecções bacterianas, fúngicas e oportunistas.

TIPOS DE MIELOMA

O tipo de proteína monoclonal produzida varia de paciente para paciente. A mais comum é a IgG e a mais rara é a IgE. A Tabela 3 mostra a porcentagem dos diferentes tipos de mieloma. Cada tipo está associado a padrões de doença ligeiramente diferentes. Por exemplo, o mieloma IgA costuma estar mais associado a doença fora do osso (doença extra-esquelética), e o mieloma IgD à leucemia de células plasmáticas e ao dano renal.

TABELA 3

TIPOS DE PROTEÍNA MONOCLONAL (%) 1. SORO IgG IgA IgD IgE % 52 21 2 < 0,01 Total 75%

2. Urina (apenas cadeias de Bence Jones ou leves)

tipos κ e λ 11%

3. Duas ou mais paraproteínas monoclonais Apenas cadeias pesadas (G ou A) Ausência de paraproteína monoclonal

< 1 < 1 1

2%

4. IgM (raramente mieloma, caracteristicamente associada à

SINTOMAS CLÍNICOS

Cerca de 70% dos pacientes com mieloma apresentam dor de intensidade variada, freqüentemente na região lombar ou nos arcos costais. A dor intensa repentina pode ser um sinal de fratura ou colapso de um corpo vertebral. Mal-estar geral e queixas indefinidas são freqüentes e é raro ocorrer perda de peso significativa. Tanto a neutropenia como a hipogamaglobulinemia aumentam a probabilidade de infecções. Embora a pneumonia pneumocócica seja a infecção clássica associada ao mieloma no diagnóstico, outras bactérias, como os estreptococos e os estafilococos, são freqüentemente isoladas hoje em dia. Também ocorrem herpes zóster e infecções por Haemophilus.

A hipercalcemia, presente em 30% dos pacientes no diagnóstico, causa cansaço, sede e náusea. A precipitação dos sais de cálcio pode levar a uma piora da função renal. A hiperviscosidade, devido aos níveis elevados de proteína do mieloma, pode provocar problemas como hematoma, sangramento nasal, visão turva, cefaléia, sangramento gastrintestinal, sonolência e uma variedade de sintomas neurológicos isquêmicos causados pela redução do suprimento de sangue e oxigênio ao tecido nervoso. Ocorre hiperviscosidade em < 10% dos pacientes com mieloma. A hiperviscosidade está presente em cerca de 50% dos pacientes com Macroglobulinemia de Waldenstrom (paraproteína IgM ou componente M). O aumento do sangramento é normalmente acentuado pela trombocitopenia, além da ligação das proteínas monoclonais a fatores de coagulação e/ou plaquetas.

O envolvimento neurológico pode resultar em problemas específicos, dependendo da localização. Compressão da medula espinal, meningite e síndrome do túnel do carpo são problemas particularmente comuns. Embora os dois primeiros eventos sejam decorrentes da não-filtração ou da formação de tumor de células plasmáticas, a síndrome do túnel do carpo normalmente é causada pela deposição de substância amilóide.

ESTADIAMENTO E FATORES PROGNÓSTICOS

O prognóstico em mieloma é determinado pelo número e pelas propriedades específicas das células do mieloma em um determinado paciente. Essas propriedades específicas incluem taxa de crescimento (fração), taxa de produção de proteínas monoclonais e produção ou não-produção de várias citocinas e substâncias químicas que danificam ou comprometem significativamente outros tecidos, órgãos ou funções orgânicas. Em 1975, o sistema de estadiamento de Durie/Salmon foi desenvolvido (vide Tabela 4). Esse sistema reúne os principais parâmetros clínicos correlacionados à massa celular de mieloma medida (número total de células do mieloma no organismo).

O sistema de estadiamento de Durie/Salmon continua a ser usado no mundo todo. Entretanto, vários grupos propuseram novos sistemas para estadiar e/ou classificar de modo mais preciso e simples os pacientes com mieloma em categorias prognósticas. Até hoje, nenhum outro sistema é aceito universalmente. No último ano, 2 sistemas novos foram propostos e estão em fase de discussão no momento. Em primeiro lugar, o grupo IFM da França propôs um sistema com base na β2-microglobulina e na análise cromossômica pela técnica de FISH.

O nível sérico de β2-microglobulina (Sβ2M) antes do tratamento é o melhor fator prognóstico isolado para prever a sobrevida de pacientes com mieloma. Utilizando um valor limite de 2,5 mg/l, o grupo IFM reafirmou a utilidade do nível de Sβ2M. O grupo também pesquisou outro fator que poderia melhorar a diferenciação e estabelecer 3 grupos que variam entre favorável e desfavorável. A deleção ou uma anormalidade do cromossomo 13 observada na análise cromossômica pela técnica de hibridização in situ por fluorescência (FISH) mostrou ser o fator adicional mais útil (∆13). Portanto, propôs-se o uso desses 2 fatores para exame

prognóstico de rotina. No entanto, o grupo reconheceu que seria necessária uma alternativa no caso de falta de dados ou teste de ∆13. O fato é que, ao usar as informações costumeiramente disponíveis de idade, sexo e subtipo de proteína do mieloma, é possível chegar a uma diferenciação muito semelhante, quando combinadas a Sβ2M. Obviamente, o procedimento é mais simples e menos oneroso. A questão então passa a ser: Por que os pacientes com ∆13 apresentam uma evolução pior? Isso está sendo investigado por vários grupos.

A outra questão discutida pelo SWOG é se existe algum outro fator isolado que possa ser acrescentado à Sβ2M como fator prognóstico. Os dados desse grupo confirmam os obtidos em meados da década de 80 que afirmam que a albumina sérica é um fator prognóstico muito bom e que poderia ser associada à Sβ2M para criar um sistema prognóstico muito simples e confiável. É muito importante a confirmação das observações anteriores pelo enorme banco de dados do SWOG, que inclui dados de acompanhamento da sobrevida a longo prazo. Portanto, existem 2 sistemas simples atualmente disponíveis para a classificação do prognóstico como uma base para a revisão das opções de tratamento possíveis e para orientar individualmente cada paciente com mieloma.

DEFINIÇÃO DE RESPOSTA CLÍNICA

Existem vários métodos para classificar a resposta ao tratamento (vide Tabela 6). Muitas variações dessa classificação estão sendo usadas. As melhoras no componente M também devem ser associadas a evidências de melhora clínica (diminuição da dor óssea, melhora da anemia, etc.). Com a possível exceção de Resposta Completa Verdadeira, é importante ter em mente que uma regressão percentual maior necessariamente não significa uma sobrevida melhor. Quando há doença residual, as características das células do mieloma resistentes a medicamentos que restarem irão determinar a evolução. A fração de células do mieloma resistentes depende principalmente do estádio ou da carga do tumor antes do tratamento. Os pacientes que respondem ao tratamento podem ser os com risco elevado a mais baixo até, idealmente, os que não apresentam mais nenhum sinal de MM ou atingiram fase de platô estável, mas apresentam doença residual mensurável. O tempo necessário para atingir a fase de platô é variável, podendo ser de 3-6 meses (resposta rápida) a 12-18 meses (resposta lenta). Vide Figura 4 na página 3.

TABELA 4

SISTEMA DE ESTADIAMENTO DE DURIE E SALMON

Critérios Massa de células do mieloma medida

(células do mieloma em bilhões/m2)* ESTÁDIO I (massa celular baixa)

Todos os itens seguintes:

• Valor de hemoglobina < 10 g/dl

• Valor de cálcio sérico normal ou < 10,5 mg/dl

• Raio X ósseo, estrutura óssea normal (escala 0) ou apenas plasmocitoma ósseo solitário

• Taxa baixa de produção do componente M Valor de IgG < 5,0 g/dl

Valor de IgA < 3,0 g/dl

Componente M de cadeia leve na urina por eletroforese < 4 g/24h

600 bilhões*

ESTÁDIO II (massa celular intermediária)

Não se enquadra nem no estádio I nem no III.

600 a 1.200 bilhões* ESTÁDIO III (massa celular elevada)

Um ou mais dos seguintes itens:

• Valor de hemoglobina < 8,5 g/dl • Valor de cálcio sérico > 12 mg/dl • Lesões ósseas líticas avançadas (escala 3) • Taxa elevada de produção do componente M

Valor de IgG > 7,0 g/dl Valor de IgA > 5,0 g/dl

Componente M de cadeia leve na urina por eletroforese > 12 g/24h

> 1.200 bilhões*

SUBCLASSIFICAÇÃO (A ou B)

• A: função renal relativamente normal (valor de creatinina sérica) < 2,0 mg/dl • B: função renal anormal

(valor de creatinina sérica) > 2,0 mg/dl

Exemplos: Estádio IA (massa celular baixa com função renal normal) Estádio IIIB (massa celular elevada com função renal anormal)

TABELA 5

OPÇÕES DE TATAMENTO PARA MIELOMA 1. Quimioterapia

2. Terapia com altas doses e transplante 3. Radiação

4. Terapia de manutenção (p. ex., interferon alfa, prednisona) 5. Terapia de suporte:

• Eritropoetina • Analgésicos

• Bisfosfonatos • Fatores de crescimento • Antibióticos • Ortose/colete

• Dieta • Exercícios

• Tratamento de emergência (p. ex., diálise, plasmaferese, cirurgia) 6. Controle de doença refratária ou resistente a medicamento

7. Tratamentos novos e em estudo:

• Estratégias antiangiogênicas (p. ex., Talidomida)

• Reversão da resistência a múltiplos fármacos (p. ex., PSC-833) • Novas citocinas (p. ex., IL-6, 2, 12)

• Novas vacinas (p. ex., antiidiotípicas) • Novos quimioterápicos (p. ex., Navelbine®

)

TABELA 6

RESPOSTA AO TRATAMENTO

RESPOSTA COMPLETA (RC) Definição Padrão:*

= redução de 75% do nível sérico de proteína do mieloma (> 90% na urina).

RESPOSTA COMPLETA VERDADEIRA Definição Mais Rigorosa:

Eliminação do componente M do soro e da urina e ausência de evidências de mieloma na medula óssea.

RESPOSTA PARCIAL (RP) Regressão > 50% e < 75%

RESPOSTA OBJETIVA (RO) Doença Estável

Regressão > 25% e < 50%

AUSÊNCIA DE RESPOSTA (AR) Doença Progressiva

Regressão < 25%

*

Definição usada há muito tempo pelo SWOG.

TRATAMENTO

Consulte o item Histórico para um resumo da evolução dos tratamentos usados atualmente. Desde a introdução do melfalano em 1962, vários esquemas quimioterápicos combinados foram usados e diversas

das células-tronco do organismo pela quimioterapia com altas doses. Até o momento, não há consenso sobre a melhor forma de tratar o mieloma. Contudo, algumas orientações são apresentadas a seguir.

Como não existe cura para mieloma, a primeira e mais importante decisão é certificar-se de que a terapia é necessária. Os pacientes com GMSI e mieloma smoldering devem ser atentamente observados e não tratados. Atualmente, não existem terapias capazes de intensificar a regulação imunológica do mieloma inicial ou reduzir a probabilidade de ativação da doença. Entretanto, existem opções disponíveis em fase de pesquisa (p. ex., vacinas antiidiotípicas). Recomenda-se tratamento quando o componente M está aumentando e/ou problemas clínicos apareceram ou são iminentes. Os problemas que justificam o tratamento incluem destruição óssea (lesões líticas e/ou osteoporose), insuficiência renal, contagens sangüíneas reduzidas (p. ex., anemia, neutropenia), cálcio sangüíneo elevado, dano neural ou outro dano significativo a tecido ou órgão causado pelo mieloma ou pela proteína do mieloma. Os objetivos gerais do tratamento são resolver problemas específicos e controlar a doença de um modo geral. O resumo dos tipos de tratamento pode ser encontrado na

Tabela 5.

1. QUIMIOTERAPIA: Entre as opções de tratamento estão quimioterapia de indução, quimioterapia com altas doses e terapia de suporte. Os medicamentos mais freqüentemente utilizados estão relacionados na

Tabela 7. Desde a introdução em 1962, o melfalano continua sendo o melhor agente em monoterapia para o

tratamento do MM. A maioria dos pacientes responde ao tratamento com esse agente particularmente quando combinado à prednisona.

• Melfalano/Prednisona (MP), Cytoxan/Prednisona (CP) − A combinação MP é a mais usada. Sessenta por cento dos pacientes apresentam resposta objetiva refletida pela melhora de 50% do nível de proteína M e melhora da contagem sangüínea e outros resultados do exame de sangue, além da melhora de vários sintomas da doença, por exemplo, dor óssea e fadiga. O Cytoxan pode substituir o melfalano, uma vez que possui uma atividade antimieloma semelhante. O Cytoxan é menos tóxico para as células-tronco normais da medula óssea e seu uso pode ser considerado em possíveis candidatos a um futuro transplante de células-tronco. Seus efeitos colaterais são mais imediatos do que os do melfalano, incluindo toxicidade gastrintestinal como náusea.

TABELA 7

MEDICAMENTOS QUIMIOTERÁPICOS MAIS UTILIZADOS

NOME DO MEDICAMENTO NOME COMERCIAL COMENTÁRIOS

Melfalano* Alkeran®

(M)** (VO ou IV)

Melhor agente para tratamento em monoterapia

Ciclofosfamida* Cytoxan®

(C ou CY)** (VO ou IV)

Eficácia semelhante à do M, mas com maior toxicidade GI e GU e menor dano a células-tronco da medula óssea

BCNU* Bis-Chloro-Nitrosurea®

(B)** (apenas IV)

Semelhante ao M e à C, porém menos eficaz e mais tóxico, sobretudo à medula óssea e ao pulmão

Prednisona Prednisolona® (semelhante)

(P)** (normalmente VO)

Diretamente ativo, funciona bem com M, C e B. Não causa supressão da medula óssea.

Dexametasona Decadron®

(D)** (VO ou IV)

Semelhante à prednisona, porém mais potente. Mais efeitos colaterais graves.

Vincristina Oncovin®

(V ou O)** (apenas IV)

Atividade moderada, costuma ser usada em esquemas combinados (p. ex., VAD).

Doxorrubicina Adriamicina®

(A)** (apenas IV)

Atividade moderada, usada em combinações (p. ex., VAD, ABCM, VMCP-VBAP).

Bussulfano* Myleran®

(B ou BU)** (VO ou IV)

Atividade semelhante à do M e da C, geralmente faz parte do tratamento com altas doses e transplante (p. ex., esquema BU/CY).

VP-16 Etoposide® (IV)

(E)**

Atividade moderada, usado em monoterapia ou terapia combinada.

Cisplatina Platiran®

(CP)** (IV)

Atividade mínima; uso ocasional.

*

Agentes alquilantes ** Abreviaturas comuns

• Esquemas Combinados mais Complexos − Desde meados da década de 60, muitas combinações e trocas dos medicamentos mais usados foram testadas. A Tabela 8 mostra as combinações com possível benefício adicional em comparação a MP ou CP. O protocolo M2 foi desenvolvido no

Memorial Sloan-Kettering Cancer Center em Nova York. Alguns estudos sugerem que a taxa de

resposta é mais alta e a evolução global é melhor com o protocolo M2 do que com o MP. Por exemplo, em uma análise recente do ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), a sobrevida global dos pacientes tratados com M2 foi a mesma dos que receberam MP. No entanto, a sobrevida em 5 anos foi maior no grupo que recebeu o protocolo M2. A toxicidade e os custos são significativamente maiores com o esquema combinado do M2. Foram reunidas informações semelhantes nos protocolos VMCP/VBAP e ABCM. Esses protocolos demonstraram algumas indicações de superioridade em relação a MP, porém são mais tóxicos e mais caros. Os que

ligeiramente melhor. A tendência atual é usar MP ou CP como primeira escolha e reservar as combinações mais complexas como uma alternativa para pacientes que não apresentam uma resposta satisfatória.

Um aspecto confuso do tratamento para mieloma é a descoberta de que reduções mais acentuadas da quantidade de mieloma, refletidas pelo nível de proteína do mieloma no soro e/ou na urina, não necessariamente resultam em remissões mais prolongadas ou maior sobrevida global. O principal fator que determina o resultado é a resistência ou sensibilidade intrínseca ao fármaco apresentado pelo mieloma. Como nenhuma terapia atual erradica todas as células do mieloma, as características das células remanescentes após a quimioterapia inicial são particularmente importantes. Algumas células do mieloma residual agressivas podem causar mais problemas do que uma grande quantidade de células inativas.

• Quimioterapia com VAD − O protocolo VAD, introduzido em 1984, tornou-se uma alternativa popular à indução com MP ou CP. A principal razão não é que resulta em melhor resultado global, mas sim que é capaz de produzir uma resposta sem prejudicar as células-tronco normais da medula óssea. Trata-se de uma vantagem particular para pacientes que devem receber terapia com altas doses e transplante. Além disso, a dexametasona em altas doses, que faz parte do protocolo VAD, pode ser muito útil em pacientes com doença agressiva inicial e/ou insuficiência renal que precisam de um controle rápido da doença para melhorar os problemas médicos urgentes. Uma alternativa simples é a dexametasona em monoterapia. Esse tratamento pode melhorar drasticamente o quadro clínico sem diminuir o nível das contagens sangüíneas e sem necessitar a implantação de um cateter intravenoso seguido de uma infusão de 4 dias.

TABELA 8

COMBINAÇÕES FREQÜENTEMENTE UTILIZADAS

MP Combinação padrão para terapia inicial.

CP Alternativa a MP.

VBMCP (M2) Combinação freqüentemente usada no leste dos EUA.

Os defensores desse esquema sugerem que a resposta e a sobrevida são melhores do que com MP.

VMCP/VBAP Combinação desenvolvida pelo SWOG e freqüentemente usada

no oeste dos EUA. Mais tóxica, benefícios adicionais mínimos como ocorre com M2.

ABCM Combinação usada na Europa, particularmente no Reino Unido.

Poucos benefícios adicionais em comparação a MP

VAD Alternativa mais usada ao MP, sobretudo em:

• Mieloma agressivo • Insuficiência renal

• Intenção de uso de terapia com altas doses e transplante

D ou MD ou CD D sozinha ou combinada a M ou C pode ser usada como

alternativa ao VAD. Torna desnecessária a infusão por 4 dias.

• Monitoração da Resposta − O aspecto mais importante é saber se houve melhora dos sintomas observados na apresentação. Os níveis da contagem sangüínea, os resultados bioquímicos e, particularmente, os níveis da proteína do mieloma no soro e na urina devem ser avaliados. A β2-microglobulina sérica, a proteína C reativa e o índice de marcação no sangue periférico e na medula óssea são importantes marcadores da atividade do mieloma. É importante realizar um exame de urina

de 24 horas periódico para excluir a possibilidade de escape de Bence Jones, situação em que a proteína urinária pode aumentar, mesmo com a melhora do nível sérico de proteínas. As radiografias ósseas para acompanhamento da doença são importantes para excluir um possível novo envolvimento ósseo. Outros exames de imagem, inclusive RNM e TC, podem ser necessários para uma avaliação mais precisa da condição em que os ossos se encontram. A DEXA (densitometria duo-energética) pode ser usada para quantificar a densidade óssea no início e durante o acompanhamento.

2. TERAPIA COM ALTAS DOSES E TRANSPLANTE: Nos últimos 15 anos, uma opção

importante tem sido a aplicação de terapia com altas doses de agentes alquilantes como melfalano, Cytoxan® ou bussulfano, tanto em monoterapia como em terapia combinada. Após doses elevadas desses agentes alquilantes, faz-se necessário usar resgate com fatores de crescimento no caso de doses intermediárias ou com células-tronco se foram usadas doses elevadas. O resgate pode ser na forma de um transplante autólogo (em que são utilizadas células-tronco normais do próprio paciente) ou alogênico/singênico (em que são utilizadas células-tronco de doador gêmeo ou HLA-idêntico). As possíveis vantagens e desvantagens desses 3 tipos de transplantes estão resumidas na Tabela 10. O benefício de todas as estratégias é que, com a administração da quimioterapia com altas doses, é possível obter remissão e morte mais acentuadas das células do mieloma na maioria dos pacientes. Atualmente, 50% dos pacientes conseguem obter resposta completa com a terapia com altas doses (vide Tabela 10). As características mais imediatas do mieloma são revertidas e o paciente fica sem sintomas da doença. Uma excelente remissão clínica é a principal vantagem. Uma desvantagem crucial é que a doença ainda não é curada. Ocorre recidiva, com um padrão de tempo semelhante ao observado após a quimioterapia padrão. A recidiva pode ser adiada usando interferon como manutenção após o tratamento com altas doses. O benefício é maior em pacientes que obtiveram remissão completa com o tratamento com altas doses. Quanto ao benefício global com a terapia com altas doses em comparação a MP, há apenas um estudo randomizado que comparou o tratamento com altas doses e a terapia convencional. Nesse estudo, há uma vantagem significativa em termos de remissão e uma tendência ao aumento da sobrevida com altas doses. Esse estudo limitou-se principalmente a pacientes com doença agressiva avançada com menos de 60 anos. A principal preocupação quanto à terapia com altas doses é que apenas uma parte dos pacientes pode precisar e beneficiar-se da estratégia com altas doses. Ainda não se sabe qual população de pacientes necessita desse tratamento. Uma análise recente da Itália sugere que a principal subpopulação que precisa e pode se beneficiar da terapia com altas doses é o grupo de pacientes com menos de 60 anos que apresentam doença em Estádio III, muito agressiva, determinada por um índice de marcação da medula óssea elevado antes do tratamento. A questão imediata é se os pacientes em Estádios I, II ou III com características menos agressivas precisam ou podem se beneficiar dos tratamentos com altas doses.

• Transplantes Alogênico e Entre Gêmeos − As vantagens e as desvantagens relativas dos transplantes alogênicos ou entre gêmeos são apresentadas na Tabela 10. Transplantes desse tipo limitam-se a pacientes que possuem um irmão(ã) gêmeo(a) ou HLA-idêntico(a). O paciente também deve ter menos de 55 anos. Com o transplante alogênico, os riscos são desencorajadores, pois, no mínimo, 25%-30% dos pacientes correm risco de morrer precocemente devido às complicações relacionadas ao transplante. Por algum motivo, em pacientes com mieloma, os riscos de complicações continuam sendo altos apesar da terapia de suporte intensivo mesmo nos centros mais experientes. Os riscos com transplantes entre gêmeos são muito menores, o que torna o procedimento recomendado para pacientes jovens com irmão gêmeo idêntico. Nenhum desses procedimentos é curativo. Ocorre recidiva em praticamente todos os casos, com raras exceções.

TABELA 9

TESTES NECESSÁRIOS PARA MONITORAR A RESPOSTA À TERAPIA

EXAMES DE SANGUE • Contagens sangüíneas de rotina

• Exames bioquímicos • Provas da função hepática

• Determinação da proteína do mieloma

(eletroforese de proteína sérica + imunoglobulinas quantitativas) • β2-microglobulina sérica

• Proteína C reativa

• Índice de marcação no sangue periférico • Nível sérico de eritropoetina

URINA • Exame de urina Tipo I

• Urina de 24 horas para determinação de proteínas totais, eletroforese e imunoeletroforese

• Urina de 24 horas para clearance de creatinina se a creatinina sérica estiver elevada

AVALIAÇÃO ÓSSEA • Mapeamento por raio X

• RNM/TC para problemas especiais

• FDG/PET de corpo inteiro, se o status da doença não estiver claro • Determinação da densidade óssea (DEXA) como valor inicial e

para avaliar o benefício dos bisfosfonatos

MEDULA ÓSSEA • Aspiração e biópsia para diagnóstico e monitoramento periódico • Exames especiais para avaliar o prognóstico (p. ex., pesquisa de

anormalidades no cromossomo 13, imunotipagem, IM%) OUTROS EXAMES

(circunstâncias especiais)

• Amiloidose • Neuropatia

• Complicações renais ou infecciosas

3. RADIAÇÃO: A radioterapia é uma modalidade importante para o tratamento do mieloma. Em pacientes com problemas locais graves como destruição óssea, dor grave e/ou pressão sobre os nervos ou a medula espinal, o uso de radiação local pode ser bastante eficaz. A principal desvantagem é que a radioterapia danifica permanentemente as células-tronco da medula óssea normal na região tratada. A radiação com campo amplo que abrange uma boa parte da medula óssea normal deve ser evitada. Uma estratégia geral é contar com a quimioterapia sistêmica para controlar a doença de um modo geral, limitando o uso da radioterapia local a áreas com problemas particulares.

• Radiação no Corpo Inteiro (TBI) − A radiação no corpo inteiro ou seqüencial de metade do corpo pode ser usada como parte de uma estratégia global de terapia com altas doses e transplante e/ou no controle de doença refratária recidivante. Embora tenha sido usada no passado como um esquema preparatório para o transplante, estudos recentes demonstraram que não há benefícios adicionais e, infelizmente, a toxicidade é maior. Portanto, a TBI não é mais recomendada como parte de esquemas preparatórios. Em pacientes com doença refratária, a radiação seqüencial em metade do corpo pode ser usada para controlar temporariamente a doença. O sucesso desse procedimento raramente dura muito tempo, particularmente em pacientes com mieloma ativo e agressivo. Também há a desvantagem de a radiação com campo amplo destruir a medula óssea normal e dificultar, quando não impossibilitar, o uso de outras opções de tratamento após o seu uso.

4. TERAPIA DE MANUTENÇÃO:

• Interferon Alfa − Nos últimos 15 anos, muitos investigadores avaliaram a eficácia do interferon, um agente que mostrou prolongar a remissão obtida com terapia padrão ou altas doses. Os resultados obtidos foram conflitantes, mas foi observado um pequeno benefício no prolongamento da remissão. O benefício é de apenas 10%-15% em termos de prolongamento da remissão e da sobrevida. Diferenças de 10%-15% (p. ex., 6-9 meses) são difíceis de serem comprovadas nos estudos clínicos. Os estudos em andamento incluem a avaliação do interferon com quimioterapia inicial e a combinação do interferon alfa com diversos agentes, como a dexametasona ou o IL-2, para manutenção. O uso do interferon alfa deve ser individualizado, ponderando os possíveis benefícios com os possíveis efeitos colaterais, o custo e os inconvenientes. A maioria dos investigadores acredita que o papel do interferon alfa seja definitivo (embora pequeno) no tratamento do mieloma. • Prednisona como Manutenção − Tem sido difícil encontrar uma terapia capaz de prolongar as

remissões e a sobrevida em mieloma sem comprometer a qualidade de vida, como é o caso do interferon alfa. No entanto, novos estudos confirmaram as observações iniciais da década de 80 de que a prednisona é um agente de manutenção eficaz e, provavelmente, melhor do que o interferon alfa. A prednisona administrada 3 vezes por semana (p. ex., dose inicial de 50 mg) apresenta toxicidade aceitável e pode prolongar tanto a remissão como a sobrevida. Uma vantagem particular é que os pacientes podem tomar prednisona por muitos anos sem desenvolver resistência. No entanto, é necessário ter cuidado devido aos efeitos colaterais que ocorrem após um período de tratamento mais prolongado e costuma ser necessário reduzir a dose.

TABELA 10

TERAPIA COM ALTAS DOSES

TIPO VANTAGENS DESVANTAGENS

Transplante Autólogo Único

• 50% de remissões excelentes • No mínimo, tão bom quanto a

terapia padrão em termos de sobrevida global e provavelmente melhor em alguns casos

• Base para estratégias que visam obter remissão verdadeira ou cura a longo prazo

• Novos esquemas preparatórios podem resultar em remissão completa verdadeira

• Padrão de recidiva semelhante à quimioterapia padrão

• Mais tóxico e mais caro

• Pacientes que decididamente irão se beneficiar do transplante não são facilmente identificados

• Terapia de manutenção ainda é necessária (p. ex., interferon, prednisona, vacina)

Transplante Autólogo Duplo

• Iguais às do transplante autólogo único

• Ainda não foi determinado nenhum benefício evidente em relação ao transplante único

• Muito mais tóxico e caro do que o único Transplante

Alogênico Tradicional

• Não há risco de contaminação de células-tronco/medula por mieloma • Possível efeito enxerto versus

mieloma que pode prolongar a remissão

• Mesmo em irmãos HLA-idênticos, há risco significativo de complicações iniciais e até mesmo óbito (25%-30%)

• Risco de complicações imprevisíveis • Restrito a idade < 55 anos

• Mais tóxico e mais caro do que o autólogo Transplante

Mini-Alogênico

• Forma menos tóxica de transplante alogênico

• Quimioterapia preparatória normalmente bem-tolerada

• Resultados em enxerto imunológico antimieloma

• Baixo risco de mortalidade inicial (1-3%)

• Não se administra quimioterapia antimieloma

• Ainda causa doença enxerto-vs-hospedeiro • Todos os benefícios ainda são incertos

Transplante Entre Gêmeos

• Não há risco de contaminação das células transplantadas por mieloma

• Não há efeito enxerto-vs-mieloma • É necessário que o gêmeo idêntico tenha <

55 anos de idade • Risco muito menor do que no transplante alogênico

5. TERAPIA DE SUPORTE:

• Eritropoetina − A eritropoetina (p. ex., Procrit®

) é um hormônio natural obtido atualmente por engenharia genética. A eritropoetina é administrada para melhorar o nível de hemoglobina em pacientes com anemia persistente. As injeções de eritropoetina (p. ex., 40.000 unidades SC por semana) podem ser muito importantes para o nível de hemoglobina e o performance status. Seu uso deve levar em consideração os pacientes com anemia persistente. A eritropoetina só deve ser mantida em pacientes que demonstrarem um beneficio claro. Pode ser necessário suplementação com ferro para obter o benefício máximo.

• Bisfosfonatos − Os bisfosfonatos são uma classe de substâncias químicas que se ligam à superfície dos ossos danificados em pacientes com mieloma. Essa ligação inibe a destruição óssea em progressão e pode melhorar as chances de cicatrização óssea e recuperação da força e da densidade óssea. Um estudo randomizado com o bisfosfonato pamidronato (Aredia®) mostrou benefício particular em pacientes que respondiam à quimioterapia administrada na ocasião. Hoje se recomenda que a terapia com bisfosfonatos seja uma medida adjuvante em pacientes com mieloma que apresentam problemas ósseos (vide Figura 5). Outros bisfosfonatos estão disponíveis atualmente, entre eles, o clodronato, em formulação oral usado na Europa para o tratamento de mieloma, e o ácido zoledrônico (Zometa®), recentemente aprovado nos EUA e na Europa para tratamento de hipercalcemia e doença óssea. Vários bisfosfonatos novos estão sendo testados em estudos clínicos.

FIGURA 5:

O PAMIDRONATO REVESTE A SUPERFÍCIE, INIBINDO A REABSORÇÃO ÓSSEA

• Antibióticos − As infecções são um problema comum e recorrente em pacientes com mieloma. É necessário manter uma conduta rigorosa no controle das infecções. A antibioticoterapia deve ser imediatamente instituída se houver suspeita de infecção ativa. O uso de antibióticos preventivos ou profiláticos com infecção recorrente é controverso. A manutenção do tratamento profilático com antibióticos pode aumentar as chances de resistência a esses fármacos, mas também pode diminuir o risco de complicações infecciosas recorrentes. Um estudo comparativo recente mostrou benefícios com antibióticos profiláticos usados nos 2 primeiros meses de quimioterapia de indução. O uso de gamaglobulina com altas doses pode ser necessário em pacientes com infecções recorrentes agudas e graves. O GM-CSF pode ser útil para melhorar os níveis de leucócitos como tentativa para vencer as complicações infecciosas. O uso de G ou GM-CSF é útil na fase de recuperação após o transplante de medula óssea ou células-tronco. G e GM-CSF também são usados na coleta de células-tronco.

6. CONTROLE DA DOENÇA REFRATÁRIA OU RESISTENTE A MEDICAMENTOS:

Conforme ilustrado no item de fisiopatologia, um problema freqüente em mieloma é a recidiva que ocorre após uma remissão de 1 a 3 anos. Embora a manutenção com interferon alfa ou prednisona seja útil no prolongamento da remissão inicial, a recidiva, que ocorre inevitavelmente, requer uma quimioterapia de reindução. A seguir, apresentamos a estratégia geral para o controle da doença recidivante.

Se ocorrer recidiva após uma remissão de, no mínimo, 6 meses a 1 ano, a primeira estratégia é reutilizar a terapia que produziu a remissão. Cerca de 50% dos pacientes apresentarão uma segunda remissão com a mesma terapia que causou a primeira. Isso é particularmente verdadeiro nos pacientes em remissão por mais de 1 ano após a tentativa inicial de indução. Por exemplo, um paciente que recebeu MP e apresentou remissão por 2 anos pode novamente receber indução com MP. Se a remissão durou menos de 6 meses, normalmente

CÉLULAS PLASMÁTICAS ESTIMULAM OS OSTEOCLASTOS MEDULA

OSSO QUE ESTÁ SENDO REABSORVIDO LIBERA FATORES DE CESCIMENTO

SUPERFÍCIE DO OSSO QUE ESTÁ SENDO REABSORVIDO REABSORÇÃO

VAD não resultar em sucesso imediato, pode ser adequado combiná-lo a um outro agente, como o PSC 833 (para contornar a resistência a múltiplos medicamentos) ou o Doxil® (adriamicina de longa duração). Vide

Figura 6.

FIGURA 6:

É importante ter em mente que diversos protocolos de quimioterapia em monoterapia e em combinação estão disponíveis para o tratamento da doença recidivante e refratária. Dependendo do problema específico, podem ser possíveis várias intervenções. Por exemplo, se a recidiva estiver associada ao desenvolvimento de uma ou duas lesões ósseas, a radiação no(s) sítio(s) de envolvimento ósseo pode ser uma forma satisfatória de tratar a recidiva. Se ocorre recidiva geral, o uso da dexametasona sozinha pode ser muito útil para o controle global da doença. O uso da dexametasona é bastante interessante porque pode ser administrada por via oral e não causa efeitos colaterais significativos, como queda de cabelo ou redução dos valores da contagem sangüínea no sangue periférico.

Outro ponto importante é que a recidiva após terapia com altas doses e transplante apresenta, em muitos casos, um padrão semelhante à recidiva após abordagens mais padronizadas. Após recidiva depois do transplante de medula óssea, é possível atingir uma segunda e, às vezes, uma terceira remissão. Atualmente, não está claro se uma segunda terapia com altas doses e transplante seria a estratégia mais adequada em comparação a alguns outros esquemas quimioterápicos com dose mais baixa. O grupo do Royal Marsden

Hospital de Londres obteve resultados excelentes com segundo e terceiro cursos de tratamento com melfalano

em altas doses em pacientes tratados no início e na metade da década de 80. É importante observar que nessa mesma população de pacientes, o grupo demonstrou que a manutenção do interferon alfa após a terapia com altas doses prolonga a qualidade e a duração da remissão.

Todos os aspectos da terapia de suporte são cruciais para o tratamento do MM. No diagnóstico, vários procedimentos de emergência podem ser necessários, entre eles, diálise, plasmaferese, cirurgia e radiação para diminuir a pressão sobre um nervo, medula espinal ou outro órgão crítico. O controle da dor é fundamental para o tratamento inicial dos pacientes com MM. Esse controle pode ser difícil até que se obtenha o controle inicial da doença. Não há motivos para os pacientes com MM sofrerem dor intensa persistente já que existe uma ampla variedade de novos medicamentos e estratégias disponíveis. Pode haver certa relutância por parte do paciente e/ou do médico em implementar procedimentos de controle total da dor em virtude da preocupação com a dependência. O controle da dor deve sempre ser a prioridade no 1. A ortose ou colete pode ajudar a estabilizar a coluna vertebral ou outra região, reduzindo o movimento e a dor. Exercícios moderados também são importantes para recuperar a força óssea e a mobilidade e podem ajudar na redução global da dor.

7. TRATAMENTOS NOVOS E EM ESTUDO:

A maioria dos tratamentos novos está disponível em estudos clínicos. As fases dos estudos clínicos estão relacionadas na Tabela 11. Uma grande variedade de agentes está sendo avaliada em estudos clínicos, a gama vai de produtos quimioterápicos convencionais (p. ex., Doxil) a citocinas (p. ex., IL-12), agentes biológicos

Glicoproteínas P revestem a superfície das células do mieloma Adriamicina penetra na célula do mieloma Glicoproteínas P bombeiam

adriamicina para fora das células do mieloma, protegendo-as

(p. ex., Betathine), agentes inéditos (p. ex., trióxido de arsênico [ATO]), além de geneterapia e uso de vacinas. Os pacientes podem entrar em contato com a IMF por telefone ou Internet (www.myeloma.org) e perguntar a seus médicos sobre a disponibilidade de novos estudos clínicos na sua região dos EUA.

• Talidomida e análogos − Em 1999, ficou claro que a talidomida é um agente antimieloma ativo. Os estudos iniciais no Centro de Pesquisa do Câncer de Arkansas em Little Rock mostraram uma taxa de resposta de 25% (regressão > 50%) em pacientes com mieloma recidivante/refratário principalmente após transplante duplo. O problema foi a toxicidade considerável com um protocolo de escalonamento rápido da dose, passando de 200 mg/dia para 800 mg/dia ou mais em 6 semanas. Vários outros grupos confirmaram a eficácia em pacientes com recidiva. Durie e cols. no Centro de Câncer de Cedars-Sinai em Los Angeles mostraram que doses de 50 mg-400 mg (mediana de 200 mg) apresentaram a mesma eficácia com toxicidade bastante reduzida. Novos estudos encontram-se em andamento no momento para avaliar o uso combinado (p. ex., com dexametasona e/ou Biaxin®) como terapia de primeira linha e de manutenção. Novos análogos (IMiDs), assim como agentes anti-angiogênicos específicos (p. ex., inibidores da tirosino-quinase VEGF), estão começando a ser testados em estudos clínicos. Levará algum tempo para avaliar o papel da talidomida e dos compostos relacionados. Para obter o resumo dos resultados básicos, entre em contato com a IMF e solicite uma cópia do The Comprehensive Guide to Banff: Undestanding the VIIIth International Myeloma Workshop).

• Novos Tratamentos para Doença Óssea − Como o dano ósseo é a principal causa da incapacitação dos pacientes com mieloma, a perspectiva de novos medicamentos é particularmente animadora. Os bisfosfonatos atuais funcionam muito bem, mas já existem novos bisfosfonatos potentes para os pacientes com mieloma. Obviamente, a esperança é de que esses medicamentos não só melhorarem a cicatrização óssea, mas também contribuam para a diminuição da velocidade de crescimento do mieloma na medula óssea (isto é, efeito antimieloma significativo). Uma nova tecnologia denominada vertebroplastia também está sendo introduzida e pode ser útil para pacientes com mieloma. Esse procedimento envolve a injeção de cimento plástico na vértebra colapsada como tentativa de recuperar a força normal e a estrutura em pacientes incapacitados pela diminuição da estatura e curvatura da coluna vertebral. Os resultados iniciais são animadores. Existem estudos em andamento para avaliar se as estatinas (medicamentos anticolesterolêmicos) melhorariam a cicatrização óssea.

• Quimioterápicos Novos − Vários quimioterápicos novos foram introduzidos para o tratamento do mieloma. Em um estudo recente na Espanha, a Vinorelbina (Navelbine®, Glaxo Wellcome) combinada à dexametasona mostrou ser consideravelmente promissora para pacientes que buscam a remissão após não apresentarem nenhum resultado com a terapia com altas doses e/ou padrão. Da mesma forma, Taxol® e Taxotere® (dois “Taxanos” originalmente derivados da árvore do teixo), assim como o Topotecano, um medicamento que bloqueia o metabolismo em células resistentes a medicamentos, mostraram certa atividade em mieloma recidivante ou refratário. Vários estudos continuam sendo realizados com o PSC 833, um fármaco que ajuda a reverter a resistência observada com os protocolos VAD ou VAMP. Observou-se resposta em pacientes resistentes a VAD e VAMP, embora o impacto global desse tratamento ainda tenha de ser explorado. Doxil®, uma formulação lipossomal da adriamicina, também está sendo testado nesse tipo de paciente.

• Agentes Biológicos − A betatina e as interleucinas 2 e 12 são agentes biológicos promissores que estão começando a ser testados em estudos clínicos e que demonstraram benefícios em estudos pré-clínicos e testes iniciais em pacientes.

• Transplante − Vários estudos estão em andamento para melhorar o resultado com a terapia em altas doses e o resgate com células-tronco de medula óssea/periféricas. As estratégias incluem medicamentos novos, posologias diferentes e reforço com células imunológicas com infusões de linfócitos.

• Vacinas − Há muito interesse no potencial de reforço da imunidade natural contra o mieloma usando vacinas. Um tipo que utiliza as células do próprio paciente (células dendríticas), estimula o sistema imunológico contra a especificidade precisa (“idiotípica”) do mieloma. Outro tipo sendo desenvolvido, usa DNA combinado a um estimulante imunológico para reforçar especificamente a resposta imunológica contra o mieloma. O tempo dirá se essas vacinas ajudarão a retardar o retorno do crescimento do mieloma.

• Outros − Uma abordagem completamente nova são as estratégias específicas contra as possíveis causas do mieloma (possível tratamento ou prevenção). Embora a causa ou as causas do mieloma ainda não sejam totalmente definidas, os possíveis fatores incluem vírus, exposição tóxica e estresse. O tratamento “antiviral” pode vir a ser útil na redução do desencadeamento do mieloma, assim como as tentativas de diminuir o estresse. A redução e/ou a eliminação da possível exposição tóxica (p. ex., pesticidas) é obviamente uma estratégia de prevenção mais a longo prazo.

TABELA 11

FASES DOS ESTUDOS CLÍNICOS

I Testes iniciais para avaliar a tolerabilidade e a toxicidade em pacientes.

II Novos testes para avaliar a eficácia do tratamento na dose e no esquema selecionados.

III Comparação do novo tratamento com tratamento(s) anterior(es) para determinar se o novo tratamento é melhor.

IV Normalmente conduzido após a aprovação do FDA para avaliar a custo-eficácia, o impacto sobre a qualidade de vida e outras questões comparativas.

REFERÊNCIAS

Dunitz M. Myeloma (Mehta J, Singhal S, eds). Taylor and Francis Croup, 2002: 1-901865-50-9.

• HISTÓRICO:

Kyle RA. History of multiple myeloma. In: Neoplastic Diseases of the Blood, 3rd edition. (Wiernik PH, Canellos GP, Kyle RA, Schiffer CA, eds). New York: Churchill Livingstone, 1996.

Kyle RA. History of multiple myeloma. In: Neoplastic Diseases of the Blood, 2nd edition. (Wiernik PH, Canellos GP, Kyle RA, Schiffer CA, eds). New York: Churchill Livingstone, 1991: 325-32.

• EPIDEMIOLOGIA:

Schwartz GG. Multiple myeloma: clusters, clues, and dioxins. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1997; 6: 49-56.

Schottenfeld D, Fraumeni JF Jr. (eds). Cancer Epidemiology and Prevention, 2nd edn. New York: Oxford University Press; 1996: 946-970.

Riedel DA, et al. Epidemiology of multiple myeloma. In: Wiernik PH, Canellos GP, Kyle RA, Schiffer CA (eds.) Neoplastic

Diseases of the Blood, vol. 1, 2nd edn. New York, Edinburgh, London, Melbourne, Tokyo: Churchill Livingstone, 1991: 347 -72.

• DOENÇA ÓSSEA:

Major P, et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randornised, controlled clinical trials. Journal of Clinical Oncology. 2001; 19, 558-67.

Lipton A, et at. Phase II study of the bisphosphonate zoledronate in patients with osteolytic lesions. Second International Conference on Cancer-Induced Bone Disease. 1999; 2: 39.