Patogenicidade e carater acidofilico do aspergillus niger

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I

'I ao curso em Universidade i' !, a do grau Porto Alegre 1995

a

fi

ria

Patogen

e

acidofílico do

n

lcgre, UFRGS,

1995.

xvi,

69p.

Tese (doutorado. Pneumologia) FRCIS. Facul

de

JY1edicina.

l.

Aspergilose 2. Patogcnia 3. AspergiHus niger

"

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diversas úreas. O resul

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DF E. apolo do Bahiana J C;\RI COELIIO. Medicina, chefe do das lâminas com rcaçflo tccidun! ao fungo c

BAR SCIIl O to seus tos e li B (I ICa N;\1'01.1, no saco IC<lS laudo titular de Patologia da . L L. na revisão aspectos patológicos e pesquisador titular da .. Ao Dr. ARYON DE AI FIOCRU7, ( lv<ldor, l lodo() material do estudo.

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... 12 em ; X ... ]5 7: em

grupo I, diabete e (Grocott; x 400) ... 16

8: em

(I ; X I 00) ... 17

9: ll1 em

;xl ... 17

Figura lO: Intenso infiltrado celular em renal. ; x100) ... 18

1 l: Parasitismo fúngico na superfície de leve intensidade

12: ,em ... 1 Intensa a 14: no ... 2 em ( ... 2 O I ... . <0,01) ... ..

na

a massa com diabete e em a extensão ; X o ; X J()()) ... .

Figura 21: Predomínio celular renal ... 31

Figura Cultivo renal ... 32 Figura 23: Pneumonia interstícial provocada pelo niger (IJ&E ; x lOO) ...

no grupo d sem no lo no que se ... 35 na

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3 :i. I Iipcrgliccn1tu c distúrbio n1ctabólicn .. ... 13

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I mostraram

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Si m1cc werc inocuh1 vcnous h lO 000 10 000

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thc o f' <111 i nwl s wcre

no i to pai !C

O termo é da em

na

do cerca de 600 comuns am-nos cortes é

h

i

com num ou não

a identi11cação das o em mews

com a anúlísc suas peculiaridades morfológicas a apresentação usual do (Fig. I)

MICHELLI, P.A. apud BARDANA, E.J. JR. - The clinicai spectrum of aspergilloses. Part l:

Epidemiology, pathogenicity, infcction in nnimn!s anel immunology of Aspergillus, Crit. Rev. Clin.

I: A.

2

de até I OO~tm de

das fi{Jiicles (x 500).

cerca de duas vezes o

no

em decomposição. sã. o

corpo de e

pacientes sem evidência clínica de aspergilose como: saco conjunlival, garganta e amidalianas, secreções brônquicas e escarro, trato vaginal e na superfície cutânea (LANDAU, NEWCOMER & 1963). Por outro lado, a décadas, como importante causa de morbirnortalidade, tendo o centro para controle e prevenção de doenças (C.D.C.) de Atlanta (EUA) veri1ícado aumento de 158% em sua incidência entre 1970 e 1976. A principal fonte de contágio é a dispersão conidia] aérea. Surtos epidêmicos têm surgido quando da renovação de unidades hospitalares, ou devido a construções e demolições (ARNOWet aL, 1978; OPAL et ai., 1986; RAME, 1991).

CI los RI N.!\ I os coníd crescimento em ;dilllcnfos c em cerfé1s d I ).

!l1gos const i t ucm :1 pr1

tose. os conídios so no

rugoso. 1 Íéma. i\ exata via

nfío tnt;d mente

outro I

h i E1s é feita por ivos com a I'

d:t m ou nfío v1as B a ti c STt ll~Tl J

r

que a I entre c umídios é imcd

alternativa do complcrncnto pela hilft <Ispergilar.

os COillO ft111gos ro normal, I i 111 i c e como a contra venosa. a e os

são fungos oportunistas. cnpazcs de causar in muito graves. por

predisponcntcs - docnç~as subjacentes - ou após serem

implantados em tecidos lesados ( DERO ( lt I );\LUPL·>COKI 1990).

i\spcrgilosc. definida como in(ccçfío h'mgict c;1usada por espécies de aspcrgilos. constitui. após a condidosc, f! nwis !!cqliente m oportunística

4 1990).

o

é difícil, distinguir entre e à em

o

os tamanho caso ti

inóculo fúngico, imunidade do

e

1

ser e estrutura

a aspergilose é fundamentalmente uma doença pulnmnar, podemos resumir as formas clínicas em: aspergilose invasiva aguda, aspergilose pulmonar ne-erosante crônica (APNC), aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA) e

colo-intracavitária pulmonar aspergilar (CIPA) e interligá-las em um diagrama

VENN (Fig. conforme o proposto por PENNJNGTON (1980) e rnodificado por

SEVERO (1993). Como vimos, a apresentação clínica da aspergilose depende mais do hospedeiro do que do fungo, nos pacientes imunodeprimidos, as hifas atuam como agente infectante, e o grau de invasão dependerá da imunodepressão. Pacientes gravementes imunodeprimidos (neutropênicos) apresentarão aspergilose invasiva

a ocasionando a subversão na cavidade que em con! FORI'\IA INVASIVA F: agente infectanJe 11: imunodeprimido T: a 1 CIPA F: coloni7A'Hior 11: cavií:'irio,

1111' I~RS ENSI Bl LIDA DE

ASPERGILAR

F:

H: atópico

T:

fungo, f I hospedeiro, T =tratamento

Fig. 2 Espectro clínico da aspcrgilosc, de PENN!NGTON (1980), modificado por SEVERO ( 1993).

terão

com

sar-aos à como: ou monar sem causar l e uccrosc e vnseu necrosantc e são c (TOfGO, 1971; SINSKI, 1

A estreita relação com patogenicidade, o

poderá o do em relação ao e ao

(Tabela l ). Da mesma forma, o menor diâmetro conidial facilitaria a propagação e inalação do fumigatus. Comparativamente, o tem conídio com maior diâmetro e ponte interconidiamt mais ilnne, o que dificulta a dispersão; este fungo, quando nos tecidos dos hospedeiros, é prontamente fagocitado, ocasionando menor dano tecidtml do que A. fumigatus e navus (BIIATIA & MOHAP ATRA, 1969, part.l e Estas características tomam o A. niger menos patogênico (CHANDLER,

llavus com o 100 90 80. 70 60 50. 40 30 --20 10

o

3 6

(Dmlos retirados de Sl'IIOLER, I 974)

que ocorre nestes

111

9

TEMPO

con

12 15

l,'igura 3: Efeito do potencial hidrogênioiontc (pll) na gcnninaçtlo do A. Dados retirados de Al3DEL-RAIIIM e ARBAB (1985).

ütm)

o

7 (l em o mostra a 18

8

a e a como

I - a 1 na e

em

o padrão histopatológico produzido pelo

2.2.3- Verificar as células envolvidas na reação tecidual e a produção de cristais de oxalato de cálcio na aspergilose invasiva experimental;

2.2.4 Verificar a sensibilidade do cultivo no diagnóstico da aspergilose, com rclaçilo ú coloraçilo pela prata, considerada o padrão áureo;

•

Neubauer,

o

-A idrato de aloxano a preparada utilizando O. I sódio à 0,09 . .4-e I (Sigma) utilizado na antes

da solução. O placebo -se 1

fragmentos de tecidos foram cultivados em meios de Sabouraud glicose com cloranJenicol e incubados à temperatura de 3

as tomaram a cor

em

Processou-se o exame microscópico do material autópsia no setor de patologia da Fundação Faculdade de Ciências Médicas de Porto Alegre (FFCMPA). Os fragmentos de tecido fóran1 embebidos em formol a 10% e incubados em parafina. Fizeram-se cortes de 4 mm ele espessura en1 micrótomo, e corados pela prata (GROCO'TT, 1955), para vizualização dos elementos fúngicos, e pela hematoxilina e eosina (H&E) para análise da reação teciclual.

e em contato com uma

con ou até o to ou o momento a ( l no momento uma / a autópsia

com uma solução á!cool-iodado por toda a carcaça. era

sua ventral e à incisão med com a

pulmões e rins, sempre nesta seqüência.

-PROTOCOLO

I -Modelo

Realizou-se estudo prospectivo, caso-controle, constituído por três grupos de

amm aJ s:

Grupo l: portadores de hiperglicemia associada à acidose metabólica; Grupo 2: portadores exclusivamente de hiperglicemia;

o em as e a à no saco venoso

o

ou

morreram nas ou

a inoculação conidial, os animais eram avaliados diariamente. autópsia em até 12 horas após a morte espontânea dos camundongos,

o fígado, pulrnões e Parte do material era cultivado em Sei e incubado a com o restante embebido em formol à l

orvo

para análise histopatológica. a inoculação conidial, eram sacrificados os camudongos vivos no vigésimo segundo sendo sumetidos à autópsia con f(mne os parúmetros anteriores. Os meios de cultivo eram desprezados na terceira semana quando negativos para A. niger.

O estudo microscópico foi preparado, iniciahnente, com a coloração pela prata, utilizando-se cortes seriados, por órgão estudado, e posteriormente um corte corado pelo H&E, nos casos em que se identificou o A. niger, para a análise da reação tecidual. A avaliação das lúnlinas coradas pela prata foi feita por dois observadores independentes, cegos quanto ao grupo. A descrição histológica tói realizada por um patologista cego quanto ao grupo, e o resultado da concentração fúngica observada na coloração pela prata.

22

as

como se ausente

= J; = 3.

O erro aW1 em o

não-constou

ln

cam no ( rupo (Dia ito associud:1 ú

c lOS.

o

vamcnlc di entre os t

31 de graus (Tahcln ). ;\ amíl

mostrou <l!llllWIS com

com os

(r

) .

11 rctant.o nilo entre os

com d.

médio d(' sohrcvid:1 dos

·rcmpo I Acidosc

ínimo :UHl

Máximo 7,00

A distribuiçfío da ao do 1em é anali

com 19 grupos c e os Controle 4J)0 17,19 na figura

que mostra a maior sohrcvívcncia LICUI1Hdmla para o Urupo J (Controle), id:1 do Cfrupo 2 (llipcrgliccmia) c linalmcnk 1 o ( lrupo (Di;llx~1c mélito assoc1ada à ncídosc). No qui11lo dia do experimento. :lpC!Jas J camudongos com acidosc estavam ao lado de 90%) dos controles e diabéticos. Todos os animais da amostra permanccen:m1 vivos illc~ o terceiro dia do experimento.

na

1111!111 p 9

-l

nos conl

não

nos outros

é inversamente ao

(] entre o

ou Jco induzido nestes a e o

A in tccidual aos elcmcn(m: lares é

Tabela 4: (

( lrupo I ( !rupo 2 (Jrupo 3

Reuçfio Tccid ua I ( llipcrgliccmin (li Íl

<lei dose meta bó I ica)

Ausente

21 (Yt) _100%

l\11 oderada R%

Intensa

inte1

Tabela 5: d<l reaçfío !ccidwll <1 concciJtrac,'fío de I O 1 conídios ft11

Grupo 1 (llipergliccmia

+

ncidose tnctaból esta! (!I i entre os grupos aos 17 para os l 0% ao grnu

nos últimos (no teste O mesmo ocorreu entre d

com ma10r 1 I p~tm os

), outro

e

na inlensid~tde de reação tecidual qwmdo compmados os diabéticos

e os embora st grau

icos, 22 pontos versus l H dos cotllro ;\ l'igum dc:~.cnove nwslra a

direta entre a concentraçi:lo de no tecido c a intensid;xle do exsudato

i\ l t (llJl _{qu;Hllo il cxtensflo no c11 mento}

su ou rcstritn ~ l regi fio conti o

não conti11 o A. n i\

no

grupo ;1!1! nu extensão i nll Cltlrc os conl c <lS ac i\ en v o I v i mcnlo lU O mõcs

esteve ínio OIH !C lcdrl'S 110 com

casos c 1 J;ml o 2

di ). colll(mue na

e um. Não f(m:un observndas dikrenç.<lS no infiltrado celulm· no mento pulmonar entre os grupos. Dos 60 animuis ;mwstra e 180

em 28<1<1 (51 /180) evidenciou-se a presença do 11os cortes prata.

( ll (!rupo N Diabete 1- m:idose 4a lb .) .., Di<1bele I c 8d 64,3 rota! 5 9 14 64.3 100

Fig. 21: Predomínio celular renal

Com referência ao diagnóstico da aspergi!osc. houve baixa cspcci[icidade do cultivo, para A. nigcr. nos espécimes semeados, co111parado colll a coloração pela prata, considerada o padrão úureo. ;\ anúlise p;un o tecido renal mostrou sensibili-dadc 94%. cspccillcidmlc de 39%, V<llor prcditivo tivo de ú4% c valor preditivo negativo de H5%, evidenciado na llgurn vÍJltc c dois, ;\ sensibilidade e especilic!dadc do cultivo como meio diagnóstico 11ilo pôde ser determinada em pu lmCíes c

n

gados. devido ú menor f'rcq üênc ia de em o I v i rnento

hifas e /ou conídios aspergilares.

•

na raramente tem comumente com l se a de para m em

destaca-se o efeito do estabilizaçã.o da

vagocítico 1967;

retardando a degranulação e interaçã.o com o

proporcionando infecções aspergilares graves (EPSTEIN et al.,

et

500 leucócitos/mm~',

1971; SliANDU et al., 1970); a granulocitopenia, inferior a de deprimir a concentmção dos leucócitos circulantes, suprime sua liberação da medula óssea, bloqueando desta maneira a principal defesa do hospedeiro na aspergilose, que é a fagocitose (FRANCOME & TOWSEND,

* WIIEATON apud BETI!UNE, M. & MOFFATT, W.- Experimental Pulmonary Aspergi!losis with

Aspcq~illus Superimposition ofthis Fungus on Prill!ary Pulmonary Tuberculosis ... J. Thorac.

1 1). A ser na sfío comuns e severas, ox I· ' na e ao aumento são controversos imunológicos 1 ter

aspergilose uma vez

na a é e

pelos neutrófilos e macróü1gos que se inalterados nesta sídrome

(SCI-IAFFNER, 1984; TUAZON, IBURN, BENNETT, 1985). Os casos

descritos na literatura estão relaciondos a portadores da mas

possuem outros como da

relação com a deficiência imunidade mediada pelas células T. revisão da l sobre aspergilose e SIDA até 1991, SINGH,

VICTOR & revelam que dos 19 casos relatados, 15 (79%) apresentavam fator de risco adicional para aspergilose invasiva, incluindo neutropenia, corticoterapia e uso de drogas venosas.

38

1 -

humana ou 1 ), et com com prevalência de 20 a anos com : 1 ), da clínicos ou Nos

e o diagnóstico pode ser anatômico. A

pulmonar aspergilar pode permanecer por meses ou anos, ou e constituir achado radiológico casual, porém

assintomática a hemoptise é o principal sintoma, presente em 80% dos casos ( & V ARTV AJZIAN, 1989). Outras apresentações incluem tosse e baqueteamento digital. Expectoração purulenta, febre, mal estar e emagrecimento

ocorrem rnentc

o

o

a tratamento necrosantc et ai., l A

extremamente rara, tem

uma massa massas e é a I ; no

1 ),

pós cardiovascular com esta ser e raramente é et embora como: infecção outros et al., 1968:

MOORE et ou em pacientes profundamente imunodeprímidos

(GERCOVICII et aL, 1975; WElLAND et al., 1983; WALMESLEY et al., 1993). Em paciente corn síndrome da imunodeLicíência adquirida, foi descrita variante de

forma mucosa com do v a, :I 11, I K toxinas e a presença

v

animal

duas principais Cormas clínicas

40 a et ou no ocorre sfio conseqüência e a de granulomas e

aspergilose animal são decorrentes da inYasão tecidual pelas híf8s do fungo (aspergilose invasiva) ou pelo efeito das toxinas, produto do metabolismo fúngico sobre grãos estocados inadequadamente, ocasionando no hospedeiro a micotoxicose (ZOOK & MIGAKI, 1985).

o

43%no

o

(l como tem na e e mesmo <mo, e é o anos, tanto os em externa em

trabalhos de pesqu1sa, os animais de mmor susceptibilidade ô

e

vez

são os camundongos constituindo a trabalhos

experimentais com Cungos deste gênero (CORBEL & EADES,

rorma similar ú nspergilosc humana, as espécies de maior patogenicidade

para os camundongos quando testados por via inalatória A.

e A. nigcr, em ordem decrescente (BATIHA & MOHAPATRA, 1969, parts 1 e 2).

Entretanto, nos estudos com inoculação venosa, o mmor grau de patogenicidade é verificado pelo o A. nigcr, seguido do A. flavus e A. fumigatus, sendo diretamente proporcional à concentração dos conidios utilizada (SUGlMOTO,

1989).

o

et ai., I venosa nas com em um curto a a um menor na proximidade

alveolares. O infiltrado predominante

42

na ao

à

vasos

.~.-d~'-" que atua diretamente contra as f<mnas miceliais, enquanto nos

com diabete a proporção de formas germinantes do

esteve ao Assim, a imunidade celular é a

principal linha de defesa contra a aspergr de

independentes, os polimorfonucleares, atu:.mdo diretamente contra as e os macróü1gos, dirigidos aos conídios aspergilares. SHAFFNER e colaboradores (1983)

ressaltan1 que os macróJ8gos alveolares maior capacidade de os conídios aspergilares os macrófagos de origem peritoneal e atuam independentes dos leucócitos e monócitos (BARDANA et ai., 1975; DIAMOND, et al., 1978;

nos

o

autores em

(1

c

este mesmo autor, em

no fígado não

tus ou

inoculados por inalatória com

com hi a

e

outros

e mostra a

e vasos. e colaboradores (1967) demonstraram camundongos sadios com o tempo el as fas, o que reduz a intensidade do infiltrado

e é corroborado por nosso estudo, onde os controles sadios tinham infiltrado inilamatório proporcional ao número de lüfas nos tecidos. Já os animais com acidose metaból embora albergando inúmeros elementos fúngicos, apresentavam reação tecidual desproporcional de baixa intensidade e ineficaz, quando comparados aos diabéticos e aos controles. Por outro lado, a maior concentração de elementos 1niceliais explica o predomínio de polimorfonucleares neste grupo quando comparados aos diabéticos (p 0,022).

;\ a mesma

nos e

uma zona

é uma zona

Estrutura em três camadas Fibras Reticulares

ASPERGILLUS _Elásticas

Infiltração Celular

Hiperernla e hemorragia Restos nuc!earés

29: Estruturas histológícas na aspergilose broncopulmonar aguda (OKUDARIA, 1985).

Ocasionalmente, a reação predorninante é supurativa. A lesão granulomatosa é composta de células epitelióides e gigantes com infiltrado de polimorfonucleares e Não é uma reação necessariamente crônica, já tendo sido observada

em caso aguda. BARDANA (1980, part. 1) descreve a

formação de corpo asteróide, principalmente em animais, e especialmente no gado, constituído de conglomerado hifas coberto por um material fibrinóide composto de depósitos de antígeno e anticorpo (PENA, 1971; BARDANA, 1980; part.l; LEMOS & JENSEN, 1985).

1962;

hmmuws

o

em e um como

nos processos

relacionado na literatura mundial a uma e l'lmgicas em particular (SIDRANSKY

ct aL, 1967; 1971; WHEAT, J 980; et ai

1985), tem fisiopatologia substanciada nos estados hiperglicêmicos, em estudos quere-lacionam o menor controle sobre a glicemia com a maior propensão à aquisição

K

BRA YTON et a!., 1970; Y AMAGUCHI et ai., 1992). Contudo, posteriormente verificou-se que a hiperglicemia sem o estado de acidose associada não causa

taxas de infecção. CAMPBELL e colaboradores (1974) demonstraram em estudo pros-pectivo que

a

acidose é o fator responsável pela maior incidência de infecções em pacientes com diabete mélito clescompensado. O processo inl'eccioso estava presente nos pacientes com valores nos extremos inf'criorcs de bicarbonato sérico.

o

mctaból

u

I). A corno a e se a indução , desnutridos ou l - nas com nos casos o 1 46 nos na em em o

deste estudo, f(Ji possível demonstrar a piora do JXognóstico e o

aumento do infecção pelo está diretamente relacionada à acidose

metabólica presente na diabete 1nélito.

Vários trabalhos utilizaram o monohidrato de aloxano condições de hiperglicemia, presente 24 horas após a injeção da droga e persisti<l em 90% dos animais testados, corno tmnbém o diabete mélito associada à acidose metabólica, esta última condição persistente das prin1eiras horas após o uso da droga até 5 dias depois, possibilitando modelo experimental para o estudo da associação entre acidemia e infecç:ão (LUKENS, 1948).

Ad atua por das na e a

7

com aumento com e aumenta o

utilizando o mesmo modelo COlll I

extensão no grupo dos diabéticos e acidóticos. Outros trabalhos induzido na fase crônica do aloxano com a

o a e a e e na inicial do uso da droga, verificaram resultados semelhantes, confirmando a susceptibilidade do hospedeiro diabético acidótico infecções por zigomicetos, relacionada ::1 menor resposta do exsudato inflamatório agudo através da diminuição dos polimorfonucleares, menos intensa e menos efetiva. Estas alterações imunológicas corrcspondem ao período de crescimento do fungo e disseminação da infecção (SHOFIELD & BAKER, 1956; ELDER & BAKER, l956 ;BAKER et ai., 1956; SliELDON

&,."~··'"···'··~".:

•... :.._ ...

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..

48

-A

de uma produção no seu

com aumento na

de um aumento na

ou na menor tnxa

como em

outros esta é uma comum nas

as 1 e sem um do cálcio, em e na o re<Jge com o e de cálcio

a precipitação desses cristais em pulmões com

um8 oxalose leve possa estar associada à uuvv,~uv

por mesmo pelo A. (NIME & HUTCI-IlNS, 1

1990), os cristais de oxalato de cálcio são uma característica peculiar das

in fccções n et a l., 1

[IETilERINGTOM (1943) descreve o caso de CIPA pelo A. niger, associado à

presença cristais de cálcio, em paciente com passado de litíase renal. Em 1973, NIME & I-1UTCHINS demonstram a associação de aspergilose pulmonar e sinusal com os cristais de oxalato de cálcio em 11 de 68 casos. Em três casos, nos quais foi

em ave, nosso aos mostram a tecido ou pelo o encontro corporal e mais raramente por

& GLASIIAN, 1979). caso no mesmo ano, com cálcio em qualquer """J'-''-''"'J'" levantar a suspeita de (REYS, estudo de e colaboradores (1985), a análise citologia puhnonar de

I 1

pacientes com aspergilose associada a cristais de

em seguida e WIGGINS, presença do A.

a or incidência de

(l6%)e com

foi pelo A. niger ROSEN (1 1) e CORRIN (1989) reafirmam a necessidade de se suspeitar da nos casos onde são descobertos os cristais de oxalato de cálcio. A dosagem do ácido oxálico no lavado broncoalveolar em pacientes com aspergilose invasiva permite terapêutica precoce e resultados mais favoráveis (BENOIT et al., 1985; FARLEY, MABRY& MUNOZ, 1986).

Por fim, aumenta a a citratos e na mostra que o etn , o tratamento o ou com et a se encontra o do

descoberta de novas abordagens terapêuticas

tem

e

com o

o conhecimento do mecanismo exato destruição tissular pelo o

mecanismos imunológicos a identificação

o entendimento da llsiopatologia do e

da na

em I· ' A prognóstico

- o

parasitismo m co conídios não

- o

tem como achado histopatológico

intersticial difusa e a nível renal a

fói fonnações e dependente polimorlonucleares e de oxalato de cálcio; ou com a não

6.8- As características bioquín1icas e micromorfológicas deflniram esta infecçã.o como uma entidade nosológica única de abordagem diagnóstico-terapêutica próprias, no caleidoscópio das infecções aspergilares;

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