Estudos Pré-Clínicos:
Visões Críticas e Propostas Para a Evolução Visões Críticas e Propostas Para a Evolução
do Setor no Brasil
Evelyne
Evelyne Polack, MV, MS, PhD, DACVP Polack, MV, MS, PhD, DACVP
S
São Paulo 24 o Paulo 24 agosto agosto 2010 2010
1. Vis
1. Visão do setor de presta o do setor de presta ç ão de servi o de servi ç os os pré
pré--clínicos clínicos no Brasil no Brasil
►
► Qualquer melhoramento nesse setor: Qualquer melhoramento nesse setor:
CurtoCurto--prazo fortalecimento e consolidaprazo fortalecimento e consolidação e inovao e inovação da indústria o da indústria farmacêutica nacional
farmacêutica nacional
Eventualmente oportunidade de competir com outros países em Eventualmente oportunidade de competir com outros países em desenvolvimento (China e Índia e países do leste europeu) como desenvolvimento (China e Índia e países do leste europeu) como prestador de servi
prestador de serviços ao mercado internacionalos ao mercado internacional
►
► PrestaPrestação internacional de servio internacional de serviços: mudanos: mudança radical na demanda e oferta a radical na demanda e oferta de atividades pré
de atividades pré--clínicas nos últimos anos, sobretudo em conseqüência de clínicas nos últimos anos, sobretudo em conseqüência de de atividades pré
de atividades pré--clínicas nos últimos anos, sobretudo em conseqüência de clínicas nos últimos anos, sobretudo em conseqüência de crise econômica mundial
crise econômica mundial
►
► Economia e atividades de terceirizaEconomia e atividades de terceirização préo pré--clinica sclinica são tradicionalmente o tradicionalmente cíclicas e (embora mais longa do que esperado), eventualmente a crise cíclicas e (embora mais longa do que esperado), eventualmente a crise passará e a economia se recuperará, e com o retorno da demanda, passará e a economia se recuperará, e com o retorno da demanda, também a valoriza
também a valorização da oferta desses servio da oferta desses serviços os
►
► Crise internacional na economia e no setor: oportunidade providencial para Crise internacional na economia e no setor: oportunidade providencial para o Brasil investir no desenvolvimento e fortalecimento gradual e sólido da o Brasil investir no desenvolvimento e fortalecimento gradual e sólido da área pré
área pré--clínica, em apoio a expansclínica, em apoio a expansão da industria nacional como também o da industria nacional como também em antecipa
em antecipação ao retorno da demanda internacionalo ao retorno da demanda internacional
2. Melhorias no setor p
2. Melhorias no setor pré ré--clínico clínico e sua e sua importância para a inovaç
importância para a inovaç ã o farmacêutica no país o farmacêutica no país O
O que que deve deve ser ser esperado esperado de de um um prestador prestador de
de serviços serviços pré pré--clínicos clínicos::
►
► Capacitação Capacitação científica científica
►
► Capacitação Capacitação científica científica
►
► Conformidade Conformidade regulatória regulatória com com práticas práticas de
de BPL BPL (e (e BPM) BPM)
►
► Qualidade Qualidade de de gest gestão o empresarial empresarial
►
► Qualidade Qualidade das das relações relações com com a a clientela clientela
2. Melhorias no setor p
2. Melhorias no setor pré ré--clínico clínico e sua e sua importancia para a inova
importancia para a inovaç ã o farmaceutica no pais o farmaceutica no pais
►
► Planejamento e estratégia de gestão empresarialPlanejamento e estratégia de gestão empresarial
►
► Suprimento regular de animais experimentais Suprimento regular de animais experimentais
►
► Numero adequado de pessoal qualificadoNumero adequado de pessoal qualificado
►
► Infraestrutura otimizadaInfraestrutura otimizada
►
► HarmonizaHarmonização e conformidade com padrões regulatórios e patentários o e conformidade com padrões regulatórios e patentários nacionais e internacionais
nacionais e internacionais
►
► Qualidade e agilidade de serviQualidade e agilidade de serviçosos Qualidade a custo competitivo Qualidade a custo competitivo
►
► Qualidade a custo competitivoQualidade a custo competitivo A estrutura
A estruturação gradual e progressiva do setor préo gradual e progressiva do setor pré--clínico brasileiro em clínico brasileiro em conformidade com padrões internacionais favorecerá inicialmente a conformidade com padrões internacionais favorecerá inicialmente a expans
expansão e fortalecimento da indústria farmacêutica interna, abrindo o e fortalecimento da indústria farmacêutica interna, abrindo futuramente inclusive portas à comercializa
futuramente inclusive portas à comercialização externao externa
À medida que a economia mundial se restabeleça, crescerão oportunidades de À medida que a economia mundial se restabeleça, crescerão oportunidades de
presta
prestação de serviços préão de serviços pré--clínicos a empresas internacionaisclínicos a empresas internacionais
3. Alternativas para Viabilizar Melhorias no Setor 3. Alternativas para Viabilizar Melhorias no Setor
►
►
Press Pressão para a redu o para a redução de custos não pode comprometer: o de custos não pode comprometer:
qualidade que visa assegurar a seguran qualidade que visa assegurar a segurança humana a humana
qualidade genética e sanitária, ou o uso racional e o bem qualidade genética e sanitária, ou o uso racional e o bem-- estar dos animais experimentais
estar dos animais experimentais
►
►
Fase de pesquisa, descoberta e explora Fase de pesquisa, descoberta e exploração ( o ( in silico, in vitro, in silico, in vitro, in vivo
in vivo ))
Caracterizar a molécula candidata/detectar evidencia Caracterizar a molécula candidata/detectar evidencia Caracterizar a molécula candidata/detectar evidencia Caracterizar a molécula candidata/detectar evidencia
preliminar de eficácia e/ou toxicidade, dentro de boas preliminar de eficácia e/ou toxicidade, dentro de boas praticas cientificas, não BPL: universidades, centros de praticas cientificas, não BPL: universidades, centros de pesquisa ou em empresas
pesquisa ou em empresas
►
►
Comprovado o conceito ou principio/sem evidencia de Comprovado o conceito ou principio/sem evidencia de toxicidade limitante durante a fase exploratória
toxicidade limitante durante a fase exploratória
Terceiriza Terceirização dos testes pré o dos testes pré--clínicos regulatórios com clínicos regulatórios com vistas a apoiar os ensaios clínicos (Fase de
vistas a apoiar os ensaios clínicos (Fase de Desenvolvimento)
Desenvolvimento)
3a. Alternativas para viabilizar melhorias no setor 3a. Alternativas para viabilizar melhorias no setor
►
► Investimento massivo em infraestrutura pré Investimento massivo em infraestrutura pré--clínica clínica integral, desde a pesquisa ate a peti
integral, desde a pesquisa ate a petição de registro o de registro e comercializa
e comercialização (NDA): o (NDA):
não sustentável pela limitada demanda interna que não sustentável pela limitada demanda interna que embora em expans
embora em expansão ainda e insipiente o ainda e insipiente
investimento desse porte (publico, privado, atrac investimento desse porte (publico, privado, atracão de o de investimento desse porte (publico, privado, atrac investimento desse porte (publico, privado, atracão de o de
reputada CRO internacional) poderia ser inicialmente reputada CRO internacional) poderia ser inicialmente sustentado por demanda pré
sustentado por demanda pré--clínica internacional, com clínica internacional, com benefício secundário ao mercado interno
benefício secundário ao mercado interno
Atualmente alternativa menos viável devido à Atualmente alternativa menos viável devido à desacelera
desaceleração internacional do setor em o internacional do setor em decorrência da crise e da reestrutura
decorrência da crise e da reestruturação econômica o econômica global
global
3b. Alternativas para viabilizar melhorias no setor 3b. Alternativas para viabilizar melhorias no setor
►
►
Cenário alternativo: apoiar a demanda atual e em expans Cenário alternativo: apoiar a demanda atual e em expansão o do mercado nacional
do mercado nacional
Investimento inicial (publico ou privado) na implementa
Investimento inicial (publico ou privado) na implementação o
gradual/progressiva, de maneira solida e estruturada, das diversas gradual/progressiva, de maneira solida e estruturada, das diversas funções integrantes do desenvolvimento pré
funções integrantes do desenvolvimento pré--clínico em apoio a clínico em apoio a peti
petiçao de registro de Nova Droga Investigativa (IND) com vista à ao de registro de Nova Droga Investigativa (IND) com vista à Fase I em humanos
Fase I em humanos
Química medicinal, genotoxicidade Química medicinal, genotoxicidade in vitro,in vitro, química química
analítica/bioanalítica, farmaco/toxicocinética, farmacologia de analítica/bioanalítica, farmaco/toxicocinética, farmacologia de seguran
segurança, estudos toxicológicos agudos/subagudosa, estudos toxicológicos agudos/subagudos
analítica/bioanalítica, farmaco/toxicocinética, farmacologia de analítica/bioanalítica, farmaco/toxicocinética, farmacologia de seguran
segurança, estudos toxicológicos agudos/subagudosa, estudos toxicológicos agudos/subagudos
Quanto mais próxima de alcan
Quanto mais próxima de alcançar a Fase I, as moléculas ar a Fase I, as moléculas candidatas se valorizam e poderiam ser vendidas ou
candidatas se valorizam e poderiam ser vendidas ou licenciadas, e os recurso obtidos retro
licenciadas, e os recurso obtidos retro--fomentar o setor e fomentar o setor e financiar a infraestrutura necessária as fases pré
financiar a infraestrutura necessária as fases pré--clínicas clínicas subseqüentes:
subseqüentes:
Estudos subcrônicos/crônicos, reprodutivos, carcinogênese, Estudos subcrônicos/crônicos, reprodutivos, carcinogênese, toxicologia especial, ADME mais avançada
toxicologia especial, ADME mais avançada
Benefícios ao setor seriam compartilhados com outros setores como o Benefícios ao setor seriam compartilhados com outros setores como o agroquímico. alimentício, genéricos, e de monitoramento ambiental agroquímico. alimentício, genéricos, e de monitoramento ambiental
MIT, Kendall Square e Charles River MIT, Kendall Square e Charles River
Cambridge, Massachusetts, USA
Cambridge, Massachusetts, USA
► ~ 1995:percepção de má qualidade das organizações prestadoras de servico (CROs)
► 1995-2000:Pressão de precos, perspectiva de expiração de patentes forçou a Farma a:
– redução de despesas e controle de orçamentos - aumento de produtividade
- início da terceirização de serviços de apoio: limpeza, manutenção, refeitório, segurança Aumento da qualidade dos CROs
► ~2000:aumento de produtividade pela Farma superou os recursos internos aumento da demanda pela BioFarma
terceirização pré-clínica seletiva: moléculas de baixa prioridade, estudos de longa ou curta duração aumento da terceirização pré-clínica e emergência de CROs
► 2000-2003:desaquecimento da economia
Breve análise histórica da atividade global de prestação de serviços
► 2000-2003:desaquecimento da economia
instabilidade de oferta e demanda, impacto no gerenciamento da capacidade
emergência da terceirização como a estratégia mais eficiente de gestão de custos (conceito de
` “reserva de espaço”)
► 2003-2004:rápido crescimento de CROs
► 2004-2008:redução/eliminação dos recursos internos pela Farma, aumento da demanda, explosão e auge da terceirização pré-clínica
► 2008-2010:desaquecimento da economia,
- CRO: demissões, redução de custos, mudanças de liderança, redução de preços, vendas e fechamento temporário ou permanente
- Farma: produtos líderes de mercado com expiração de patente em 2011, fusões, demissões, redução da capacidade pré-clínica (futura oportunidade para CROs?)
► 2011:???
Modelos de Desenvolvimento Pré
Modelos de Desenvolvimento Pré--Clínico Clínico
INTERNO
INTERNO TERCEIRIZACAO TERCEIRIZACAO PARCIAL
PARCIAL
TERCEIRIZACAO TOTAL TERCEIRIZACAO TOTAL
Construção/estruturação Construção/estruturação
de instalações de instalações
Terceirizar/contratar
Terceirizar/contratar váriosvários projetos múltiplos projetos múltiplos
provedores provedores
Total terceirização de Total terceirização de
projetos a um único projetos a um único
provedor provedor Recrutamento/retenção de
Recrutamento/retenção de pessoal chave (33
pessoal chave (33
Recrutamento/retenção de Recrutamento/retenção de pessoal chave (5 pessoas) pessoal chave (5 pessoas)
Necessidade de Necessidade de
contratação substituída por contratação substituída por pessoal chave (33
pessoal chave (33 pessoas)
pessoas)
pessoal chave (5 pessoas)
pessoal chave (5 pessoas) contratação substituída por contratação substituída por selecao e monitoramento selecao e monitoramento
do provedor do provedor Operação da infraestrutura
Operação da infraestrutura Instalações mínimasInstalações mínimas Sem necessidade de Sem necessidade de instalações
instalações Interação com órgãos
Interação com órgãos regulatórios
regulatórios
Poucas interações Poucas interações
regulatórias regulatórias
Interações regulatórias Interações regulatórias manejadas pelo provedor manejadas pelo provedor Coordenação e execução
Coordenação e execução de todas as atividades por de todas as atividades por
times internos times internos
Organizar/gerenciar Organizar/gerenciar múltiplas licitações e múltiplas licitações e
contratos contratos
Pagamento através de uma Pagamento através de uma
única interação única interação
Análise de Custos (U$000s) Análise de Custos (U$000s)
INTERNO
INTERNO11 PARCIALPARCIAL TOTALTOTAL Síntese
Síntese 495495 245245 270270
Formulação/Análise
Formulação/Análise 475475 245245 270270
PK/ADME
PK/ADME 770770 480480 525525
Manufatura
Manufatura 350350 340340 365365
Manufatura
Manufatura 350350 340340 365365
Toxicologia
Toxicologia 1.1001.100 700700 760760
Material Material
clínico/estabilidade clínico/estabilidade
325
325 210210 230230
Preparação de petições Preparação de petições
(Pré
(Pré--IND e IND)IND e IND)
170
170 135135 150150
Infraestrutura
Infraestrutura 2.4002.40022 75075033 -- -- TOTAL
TOTAL 6.0856.085 3.1053.105 2.5702.570
Comparação de Prazos de Desenvolvimento Comparação de Prazos de Desenvolvimento
1º. Ano 2º. Ano 3º. Ano
Desenvolvimento interno
Preparação inicial
Síntese preliminar
Formulação/Análise PK/ADME
Manufatura
Toxicologia
Material Cíinico
Preparação p/ IND
Terceirização Parcial Terceirização Parcial
Preparação Inicial
Síntese preliminar
Formulação/Análise PK/ADME
Manufatura
Toxicologia
Material Clínico
Preparação p/ IND
Terceirização Total
Síntese preliminar
Formulação/Análise PK/ADME
Manufatura
Toxicologia
Material Clínico
Preparação p/ IND
Tempo economizado
Perfil de Países Emergentes como Perfil de Países Emergentes como Prestadores de Serviço Pré
Prestadores de Serviço Pré--clínico clínico
Europa Europa
Ocidental/U.S.
Ocidental/U.S.
Ásia
Ásia PolôniaPolônia Brasil?Brasil?
% de pessoal de P&D com
% de pessoal de P&D com experiencia de educação experiencia de educação internacional
internacional
100%
100% 10%10% 50%50% ??
Custo TI/ano (PhD)
Custo TI/ano (PhD) E$120.000E$120.000-- U$160.000 U$160.000
E$40.000 E$40.000-- U$50.000 U$50.000
E$45.000 E$45.000-- 56.000 56.000
??
Custo TI/ano (MSc)
Custo TI/ano (MSc) E$100.000E$100.000-- E$30.000E$30.000-- E$40.000E$40.000-- ??
Custo TI/ano (MSc)
Custo TI/ano (MSc) E$100.000E$100.000-- U$125.000 U$125.000
E$30.000 E$30.000-- U$37.000 U$37.000
E$40.000 E$40.000-- U$50.000 U$50.000
??
Tempo médio de vôo
Tempo médio de vôo 00 ~ 7~ 7--24h24h ~ 2~ 2--8h8h ~10 h~10 h Diferença de Fuso
Diferença de Fuso 00 77--13 h13 h 11--6 h6 h 11--3 h3 h Inflação
Inflação 4%4% 10%10% 5%5% 4.2%4.2%
Transparência do sistema legal
Transparência do sistema legal BoaBoa DeficienteDeficiente BoaBoa ??
Nível de avaliação de qualidade
Nível de avaliação de qualidade AltoAlto VariávelVariável Padrão UEPadrão UE ??
Diferenças culturais
Diferenças culturais MínimasMínimas GrandeGrande MínimaMínima Moderada?Moderada?
50 Cidades Emergentes em Prestação de Serviços 50 Cidades Emergentes em Prestação de Serviços
Tholons 2008 Tholons 2008
Colocação em Colocação em 2008
2008
Colocação em Colocação em 2007
2007
Cidade Cidade
8
8
aa15 15
aaSao Paulo* Sao Paulo*
13
13
aa17 17
aaCuritiba Curitiba
26
26
aa-- Rio de Janeiro Rio de Janeiro
* desenvolvimento de produtos, testes, centro de contato multilíngue
* desenvolvimento de produtos, testes, centro de contato multilíngue
Otimização da Molécula Candidata Otimização da Molécula Candidata
Estudos Preliminares Estudos Preliminares
Boas práticas cientificas, não BPL (~3 meses) Boas práticas cientificas, não BPL (~3 meses)
►
► Química Química:: aumento/escalonamento aumento/escalonamento da da síntese síntese da da molécula
molécula
►
► Farmacologia Farmacologia:: investigação investigação de de receptores receptores alvo alvo e e modelos
modelos in in vivo vivo
►
► Farmacologia Farmacologia de de Seguranca Seguranca:: investigação investigação preliminar preliminar
►
► Farmacologia Farmacologia de de Seguranca Seguranca:: investigação investigação preliminar preliminar de
de efeitos efeitos cardiovasculares cardiovasculares (hERG, (hERG, receptor receptor não não--alvo) alvo)
►
► ADME ADME:: exposição exposição (modelos (modelos de de farmacocinética farmacocinética farmacologica,
farmacologica, exposição exposição em em orgãos orgãos--alvo, alvo, estabilidade
estabilidade metabólica, metabólica, permeabilidade permeabilidade em em Caco Caco--2 2));;
interações
interações medicamentosas medicamentosas (ligação (ligação a a proteína, proteína, inibição
inibição de de P P450 450))
►
► Toxicologia Toxicologia exploratória exploratória:: aguda aguda (roedor), (roedor), 14 14 dias dias (roedor
(roedor e e não não--roedor), roedor), genotoxicidade genotoxicidade (AMES) (AMES)
Estudos Pré
Estudos Pré--Fase Clínica I (IND) Fase Clínica I (IND) Estudos Regulatórios, BPL
Estudos Regulatórios, BPL Idealmente ~18 meses Idealmente ~18 meses
►
► QuímicaQuímica:: otimizaçãootimização dodo escalonamentoescalonamento ee métodométodo dede síntesesíntese (síntese(síntese ee qualificação
qualificação dada moléculamolécula candidatacandidata ee metabólitos),metabólitos), desenvolvimentodesenvolvimento dede formulações
formulações
►
► FarmacologiaFarmacologia:: testeteste emem modelosmodelos inin vivovivo
►
► FarmacologiaFarmacologia dede SegurançaSegurança:: receptoresreceptores nãonão--alvo,alvo, cardiovascularcardiovascular (hERG,(hERG, Purkinje,
Purkinje, telemetriatelemetria inin vivovivo emem cão),cão), SNC/ComportamentoSNC/Comportamento (Irwin,(Irwin, BateriaBateria dede Observação
Observação FuncionalFuncional emem ratos),ratos), respiratóriarespiratória (rato)(rato) Observação
Observação FuncionalFuncional emem ratos),ratos), respiratóriarespiratória (rato)(rato)
►
► BioanáliseBioanálise:: desenvolvimentodesenvolvimento ee validaçãovalidação dede métodosmétodos bioanalíticosbioanalíticos emem condições
condições BPLBPL parapara detecçãodetecção dodo compostocomposto originaloriginal ee metabolitosmetabolitos nasnas especies
especies relevantesrelevantes ((33--44),), incluindoincluindo humanoshumanos
►
► ADMEADME:: comportamentocomportamento farmacocinéticofarmacocinético (biodisponibilidade(biodisponibilidade comcom ee semsem jejum,
jejum, formulação,formulação, exposiçãoexposição emem orgãos,orgãos, perfilperfil dede PKPK emem dosesdoses múltiplas,múltiplas, vias
vias dede eliminação,eliminação, permeabilidadepermeabilidade emem CacoCaco--22));; potencialpotencial dede interaçãointeração medicamentosa
medicamentosa (ligação(ligação aa proteínaproteína plasmática,plasmática, inibiçãoinibição dede CYPs,, identificação
identificação dede viasvias metabólicas)metabólicas);; metabolismometabolismo (síntese(síntese dede CC1414,, identificação
identificação dede metabolitosmetabolitos inin vitro,vitro, inin vivovivo));; induçãoindução dede enzimasenzimas inin vitrovitro
►
► ToxicologiaToxicologia:: estudosestudos dede seleçãoseleção dede dosesdoses ee dede 1414--,, 2828-- ouou 9090--diasdias (em(em roedor
roedor ee nãonão--roedor),roedor), genotoxicidadegenotoxicidade (AMES,(AMES, aberraçãoaberração cromossômica,cromossômica, micronúcleo
micronúcleo inin vivovivo))
Estudos Pre
Estudos Pre--Fase Clínica II/III (NDA) Fase Clínica II/III (NDA) Estudos Regulatórios, BPL
Estudos Regulatórios, BPL
►
► ADME ADME:: comportamento comportamento farmacocinético farmacocinético (transferência (transferência pela
pela placenta placenta e e leite) leite)
►
► Toxicologia Toxicologia:: 90 90 dias, dias, 6 6--9 9 meses meses em em roedor roedor e e não não-- roedor
roedor;; seleção seleção de de doses doses para para estudo estudo de de roedor
roedor;; seleção seleção de de doses doses para para estudo estudo de de carcinogênese
carcinogênese ((14 14--,, 28 28--,, e e 90 90 dias dias em em camundongo) camundongo);;
estudos
estudos reprodutivos reprodutivos (Seg (Seg II, II, embriofetal, embriofetal, em em rato rato e e coelho
coelho;; Seg Seg I, I, fertilidade, fertilidade, em em rato rato;; Seg Seg III, III, pré pré-- e e pós pós-- natal,
natal, em em rato) rato);; carcinogênese carcinogênese (em (em rato rato e e camundongo)
camundongo)
►
► Toxicologia Toxicologia especial especial:: imuno, imuno, inalatória/respiratória, inalatória/respiratória, neuro,
neuro, gastointestinal gastointestinal
Referências Referências
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►
Pawela, Pawela, N N.. Pre Pre--clinical clinical outsourcing outsourcing to to Poland Poland.. Biocentrum Biocentrum Whitepaper
Whitepaper.. Biocentrum Biocentrum..com com..pl pl
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Pieroni, Pieroni, JJ.. L L.. et et al al.. Terceirização Terceirização da da P&D P&D de de medicamentos medicamentos::
Panorama
Panorama do do Setor Setor de de Testes Testes Pré-Clínicos no no Brasil Brasil.. BNDES BNDES Setorial,
Setorial, Rio Rio de de Janeiro, Janeiro, n n.. 29 29,, 2009 2009 Preclinical
Preclinical Toxicology Toxicology:: Points Points to to Consider Consider in in Program Program
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Preclinical Preclinical Toxicology Toxicology:: Points Points to to Consider Consider in in Program Program Design
Design.. Pacific Pacific BioLabs BioLabs.. PacificBioLabs PacificBioLabs..com com
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Snyder, Snyder, S S.. Preclinical Preclinical Outsourcing Outsourcing.. Back Back to to the the Future? Future? Has Has the
the preclinical preclinical CRO CRO industry industry peaked? peaked? March March 2010 2010
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sri sri..com/biosciences com/biosciences
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