ATUALIZAÇÕES
S U L F A M I D O T E R A P I A E M N E U R O L O G I A M E T O D O L O G I A P A R A S E U E M P R E G O
J. M. T A Q U E S B I T T E N C O U R T *
A s sulfamidas revelaram-se a m e l h o r a r m a terapêutica m o d e r n a no combate à s infecções bacterianas. O s magníficos r e s u l t a d o s obtidos com o seu e m p r e g o , a m e l h o r a sensível e progressiva do p r o g n ó s t i c o de infecções que
a t é pouco t e m p o a l a r m a v a m j u s t a m e n t e os clínicos, a possibilidade de e m -p r e g o científico da m e d i c a ç ã o b a s e a d o em estudos bacteriológicos, químicos e fármaco-dinâmicos, c h a m o u a a t e n ç ã o e incentivou o espírito pesquisador dos técnicos. Grande n ú m e r o de estudos t ê m sido feitos, principalmente p o r ingleses e n o r t e - a m e r i c a n o s e o n ú m e r o de c o m p o s t o s sulfamídicos a u m e n t a m c o n t i n u a m e n t e . T o d o s eles derivam-se da sulfanilamida ( p a r a - a m i n o b e n z e n o sulfamida) por alterações introduzidas no grupo amina ou amida de sua molécula.
O u t r o s corpos químicos, derivados do enxofre m a s n ã o da sulfanilamida, têm. sido sintetizados e e x p e r i m e n t a d o s no c o m b a t e às infecções. Refiro-me
às sulfonas. E s t u d o s químicos realizados com as sulfamidas p r o v a r a m a impossibilidade de sintetizar c o m p o s t o s mais enérgicos, si b e m seja possível p r e -p a r a d o s m e n o s tóxicos (1). A s ex-pectativas voltam-se, a t u a l m e n t e , -p a r a as sulfonas, cujo estudo está s e n d o feito i n t e n s a m e n t e , n a esperança de o b t e r p r e p a r a d o s mais eficazes e de mais a m p l a s aplicações.
Compostos utilisados em clinica neurológica.
O s c o m p o s t o s obtidos por modificações n o g r u p o a m i n a não se u s a m mais a t u a l m e n t e , tendo só interesse histórico. Utilisam-se, hoje, os derivados obtidos p o r modificação do g r u p o amida. São eles, por o r d e m cronológica de a p a r e c i m e n t o : sulfapiridina, sulfatiazol, sulfadiazina (2) e sulfametazina (3).
Escolha do medicamento:
a ) Ação específica dos derivados sulfamídicos — A quimioterapia sulfamídica a u m a terapêutica específica. N ã o se r e a l i z a r a m as desmedidas esperanças iniciais de que estes c o m p o s t o s fossem eficazes contra todas as infecções bacilares e a virus. Seu e m p r e g o abusivo, fruto mais do entuziasmo que da pesquisa científica t r o u x e a m a r g a s desilusões. Verificou-se a existência de limitações na utilização dessas d r o g a s e o t r a b a l h o perseverante, o b s e r v a n d o sua ação em vitro e em vivo na presença dos o r g a n i s m o s patogênicos, poude sistematizar de maneira segura as suas indicações. Verificou-se a ineficácia desses m e d i c a m e n t o s n o controle das infecções a virus (4) e n o p r ó p r i o c a m p o d a s infecções bacterianas seu e m p r e g o foi r e s t r i n g i d o ( 3 ) . E principalmente p o u d e ser c o m p r o v a d a a a ç ã o diferente de cada c o m p o s t o frente aos diversos a g e n t e s p a t o g ê n i c o s .
* A s s i s t e n t e e x t r a - n u m e r á r i o do Serviço de Neurologia da F a c u l d a d e de Medicina da Universidade de S ã o P a u l o (Prof. A d h e r b a l T o l o s a ) .
(==1) Mingoja, Q . — Arq. de Biologia 27:49 ( M a i o - J u n h o ) 1943. (==2) Ardley, D . G — L a n c e t 2:625 ( N o v e m b r o ) 1941
(==3) M a c a r t n e y , D . W . e col. — L a n c e t 1:639 (Maio, 30) 1942
(==4) E x i s t e m r a r a s excepções, como p a r a a virus da linfogranulomatose v e n é r e a — Oliphant, J. W . e col. J . A . M . A . 118:970 ( M a r ç o , 21) 1942 e p o s s i v e l m e n t e p a r a o do t r a c o m a — J . A . M . A . 118:181 ( J a n e i r o ) 1942.
D o s g e r m e s causadores de infecção n o sistema nervoso, os passiveis d e
sofrer a ação inibidora das sulfamidas, s ã o mais c o m u n s , os s e g u i n t e s : meningococo, p n e u m o c o c o , estreptococo, estafilococo, gonococo, hemófilo influenza, bacilos coli, tífico e paratíficos, piociânico e de Friedlander. C o m o a escolha
d o m e d i c a m e n t o depende do g e r m e c a u s a d o r da infecção t o r n a s e i m p r e s -cindível, na prática clínica atual, o diagnóstico etiológico preciso. A ação bacteriostática das diferentes sulfamidas sobre os g e r m e s patogênicos é resu-mida n o quadro abaixo ( 6 ) .
A diferente a ç ã o de cada derivado sulfamídico é explicada, a t u a l m e n t e , pelo m e c a n i s m o de ação, conforme a teoria nutricional (7). T o d o s os a u t o r e s m o d e r n o s a d m i t e m que o efeito terapêutico dos c o m p o s t o s sulfamídicos é devido à ação do m e d i c a m e n t o sobre as bactérias e n ã o por ativar os m e c a n i s m o s d e defesa do o r g a n i s m o h u m a n o . D e m o n s t r a m essa ação as alterações da forma e do crescimento dos g e r m e n s , q u a n d o e m contacto com a droga, fato este que explica a dificuldade do diagnóstico bacteriológico q u a n d o o doente está em uso desses p r e p a r a d o s . A s sulfamidas a g e m sobre o metabolismo das b a c -térias, t o r n a n d o - a s mais suceptíveis de serem destruidas pelos m e c a n i s m o s de defesa do o r g a n i s m o — fagocitose e lise. S e g u n d o a teoria nutricional, os g e r m e s necessitam, p a r a seu crescimento, de certas substâncias p r é - f o r m a d a s em seu meio que se c h a m a m metabolitos. O metabolismo de tais substâncias é essencial p a r a o c r e s c i m e n t o dos m i c r o - o r g a n í s m o s e envolve muitas r e a ç õ e s enzimáticas. E x i s t e m certos c o m p o s t o s orgânicos que t e m e s t r u t u r a química semelhante a esses metabolitos, podendo, p o r esse motivo, interferir nessas
reações enzimáticas fundamentais para a vida das bactérias. As sulfamidas contam-se entre esses corpos orgânicos. Como cada germe necessita de raetabolitos diferentes, os processos enzimáticos diferem e um inibidor pôde afetar certo germe e não outro. Compreende-se com facilidade a ação bacteriostática específica das sulfamidas. Outros fenômenos observados na prática,
como a existência de germes sulfamido-resistentes e a necessidade do em-prego inicial de doses altas são perfeitamente explicáveis. Assim como é pos-sível habituar um germe a crescer em meio nutritivo pobre, obrigando-o aos poucos, a sintetizar os produtos que necessita para seu metabolismo, também póde-se obrigá-lo a aumentar gradualmente a síntese do metabolito, fato que o torna resistente às sulfamidas. Tais germes foram creados em laboratórios e casos clínicos — mesmo epidemias — já foram descritos, estando seu apa-recimento relacionado com a prescrição ascendentemente gradual do remédio, ao contrário da regra que é dar doses iniciais máximas.
(==6) Spink, W . W . — Sulfanilamide a n d related c o m p o u n d s in g e n e r a l practice 1 vol. Chicago, U . S . A . , T h e Y e a r Book P u b l i s h e r s , 1941. G o o d m a n , L. e Gillman, A. — T h e P h a r m a c o l o g i c a l Basis of T h e r a p e u t i c s , 1 vol. 1.ª e d i -ção, N a c N i l l a n Co. N e w Y o r k , 1941. R a m m e l k a n p , C. H . — Medical Clinics-of N o r t h A m e r . 26:1.375 ( S e t e m b r o ) 1942.
b) Propriedades farmacológicas: difusão — Qualquer seja a via de intro-dução, os c o m p o s t o s sulfamídicos difundem-se r e g u l a r m e n t e por todos os ó r g ã o s , tecidos e líquidos orgânicos n o r m a i s ou patológicos, alcançando u m a c o n c e n t r a ç ã o m u i t o p r ó x i m a da do sangue (8). A essa lei faz exceção notável o líquido céfalo-raquidiano. N e s s e h u m o r a c o n c e n t r a ç ã o n u n c a é igual a do sangue, assim c o m o a velocidade de p e n e t r a ç ã o é m e n o r ( 9 ) . T a l discordância c h a m o u a t e n ç ã o dos pesquisadores que se p u z e r a m a e s t u d a r a p e n e t r a ç ã o das diferentes sulfamidas atravez da barreira hemoliquórica. O b s e r v a r a m que a p e n e t r a ç ã o diferia conforme o c o m p o s t o e m p r e g a d o . O s m e d i -c a m e n t o s que p e n e t r a m n o líquido -céfalo-raquidiano -c o m maior fa-cilidade s ã o a sulfanilamida que alcança u m a c o n c e n t r a ç ã o igual a 7 5 % da d o sangue (10), a sulfadiazina (11) e a sulfametazina (12) cuja p e n e t r a ç ã o vai de 50 a 8 0 % . Segue-se a sulfapiridina com 70% (13) e por ultimo o sulfatiazol com 15 a 40% ( 1 4 ) .
A explicação desses fatos pela parcial permeabilidade das meninges n ã o satisfaz. D u a s teorias p r e t e n d e m faze-lo. A primeira considera o fato de só o p l a s m a a t r a v e s s a r a barreira hemo-liquórica, e n q u a n t o os glóbulos ficam retidos. A p a r t e da sulfamida difundida nos glóbulos n ã o penetraria, assim, no líquido céfalo-raquidiano. C o m o os c o m p o s t o s sulfamídicos se difundem em p r o p o r ç ã o diferente no plasma e nos glóbulos compreende-se que haverá t a m b é m diferença n a p e r c e n t a g e m do m e d i c a m e n t o que p e n e t r a no líquido céfalo-raquidiano (15). A s e g u n d a teoria considera o fato, ainda n ã o confir-m a d o de que p a r t e dos coconfir-mpostos sulfaconfir-mídicos ficaria adsorvida ao redor das g r a n d e s moléculas protêicas do plasma e n ã o se difundiria. A p r o p o r ç ã o de m e d i c a m e n t o assim perdido seria de 2 0 % para a sulfanilamida, 40% para a sulfapiridina, 55% para a sulfadiazina e 7 5 % p a r a o sulfatiazol (16).
O sulfatiazol atravessa a barreira hemo-liquórica com dificuldade; n ã o alcança no liquor u m a c o n c e n t r a ç ã o util. P o r esse m o t i v o v ã o os neurologistas a b a n d o n a n d o o seu uso e sua prescrição restringe-se hoje, aos caos de infecção estafilocócica. Mesmo nesses casos, muitos autores preferem usar a sulfadiazina.
c) Ação tóxica — As reações tóxicas são frequentes durante o uso das sulfamidas; as graves, que exigem a suspensão do medicamento são, felizmente, raras. A maioria das manifestações tóxicas são razoavelmente toleradas pelos pacientes. Elas são ocasionadas por diversos fatores entre os quais conta-se
a baixa do poder de combinação do CO2
do plasma, a alteração do metabolismo hemoglobínico e da medula óssea, a formação de compostos acetilados, etc. (==8) C a n t a r o w e col. — A r c h . I n t . Med. 69:456, 1042.
(==9) K a t z e n e l b o g e n e col. — A m e r . J. Med. Sci. 201:724, 1941. (==10) K a t z e n e l b o g e n e col. — A m e r . J. Med. Sci. 201:724, 1941. (==11) L o n g . J . A . M . A . - 116:2.398, 1941.
(==12) Macartney, D . W. e col. — L a n c e t 1:639 (Maio, 30) 1942. (==13) Marshall, e col. — J. P h a r m a c o l . 67:454, 1939.
(==14) B a n k s — L a n c e t 1:104, 1941.
A baixa do p o d e r de c o m b i n a ç ã o do C O2
d o plasma produzida pela união da sulfanilamida com a anidrase carbônica traz a acidose e a cianose. P a r a c o m b a t e r a acidose receitavase a n t e r i o r m e n t e bicarbonato de sódio. A t u a l -m e n t e n ã o se usa -mais o bicarbonato co-m essa finalidade (17). Êle é util para m a n t e r o p H u r i n á r i o ao redor de 7,2-7,4, t o r n a n d o mais fácil a dissolução das sulfamidas e seus compostos acetilados, evitando a f o r m a ç ã o de cristais
n o a p a r e l h o u r i n á r i o ( 1 8 ) . A cianose (19) é devida à formação de metahemoglobina ou mais r a r a m e n t e de sulfahemoglobina e o p e r i g o a que expõe o doente resulta d e ficarem imobilizados os c a r r e g a d o r e s de oxigênio. A metahemoglobina é mais b e n i g n a que a sulfahemoglobina p o r q u e é reversível e x p o n t a n e a m e n t e : e x p o n t a n e a m e n t e em poucos dias ou i m e d i a t a m e n t e com o
uso de azul de metileno. J á a sulfahemoglobina é mais estável, p e r d u r a n d o até a destruição das h e m a t i a s afetadas e n ã o r e s p o n d e ao azul de metileno. N o inicio da sulfamidoterapia utilisava-se c o m p o s t o s mais t ó x i c o s ; a cianose era mais frequente, a restrição a o uso de enxofre era severo. A t u a l m e n t e (20), com o e m p r e g o de novos compostos, a cianose é mais r a r a e permite-se a introdução de alimentos ricos em enxofre c o m o ovos e cebolas, só havendo restrição q u a n t o a m e d i c a m e n t o s c o m o p u r g a t i v o s (sulfatos), que c o n t e n h a m g r a n d e p e r c e n t a g e m de enxofre
A s complicações mais graves que s o e m o c o r r e r n o m e t a b o l i s m o h e m o -globínico e na medula óssea são a hipo ou aplasia eritroblástica produzindo g r a v e anemia hemolítica a g u d a e agranulocitose. São das mais temiveis c o m -plicações da sulfamidoterapia e infelizmente imprognosticáveis.
A formação de c o m p o s t o s acetilados t e m g r a n d e importância devido a sua fraca solubilidade o que condiciona a calculose renal e lesões degenerativas focais nos rins. A f o r m a ç ã o de cristais é mais frequente com a sulfapiridina e o sulfatiazol p o r s e r e m as sulfamidas que mais facilmente f o r m a m compostos acetilados — 15 a 7 5 % a sulfapiridina e 10 a 30% o sulfatiazol. Q u a n d o se e m p r e g a m essas sulfamidas torna-se util u s a r o b i c a r b o n a t o de sódio ou o u t r o p r e p a r a d o salino p a r a a u m e n t a r a solubilidade na urina e prescrever a i n g e s t ã o de u m v o l u m e de líquidos u m pouco maior que o n o r m a l . A presença de cristais e a h e m a t u r i a microscópica só i m p õ e m a p a r a d a da medicação q u a n d o são a c o m p a n h a d a s de diminuição do v o l u m e urináro.
E ' necessário n o t a r que as complicações tóxicas são imprognosticáveis e n ã o h a relação c o n s t a n t e e n t r e seu a p a r e c i m e n t o e as doses e m p r e g a d a s , e m -bora o c o r r a m mais c o m u m e n t e q u a n d o se e m p r e g a m doses elevadas. D e todas as manifestações tóxicas, aquelas de p r o g n ó s t i c o sério, d e t e r m i n a n d o a ime-diata suspensão do m e d i c a m e n t o s ã o : na primeira s e m a n a de t r a t a m e n t o , a anemia a g u d a hemolítica; na segunda, a hepatite tóxica e na terceira, a a g r a -nulocitose (21).
O q u a d r o abaixo sintetiza as manifestações tóxicas d a s sulfamidas. C o m o
não existe um perfeito acordo entre os muitos trabalhos publicados a esse respeito, a síntese não pode ser exata, mas pretende ser o mais aproximada possível da realidade. Não figura no mesmo a sulfametazina cuja toxidez —
que se supõe pequena — não está suficientemente estudada. (Vide quadro anexo).
(==17) Comittee on Medical P r e p a r e d e n e s s — J . A . M . A . 16-12-1941. Catado por R a m o s Jor., J. — Rev. Medicina 27:15 ( F e v e r e i r o ) 1943.
(==18) Climenko, D. R. e col. — A r c h . of P a t h . 32:889 ( D e z e m b r o ) 1941. (==19) Colebrook, L. e col. — L a n c e t 1:1.279, 1936.
(==20) Smith, L. e col. — Brit. Med. J. 2:488, 1940.
N a escolha do m e d i c a m e n t o interessam diversos fatores. T e c e m o s consi-d e r a ç õ e s a respeito consi-da especificiconsi-daconsi-de consi-de caconsi-da um, consi-de sua consi-difusão no líquiconsi-do céfalo-raquidiano e sua toxidez. Verificamos ser a sulfapiridina o mais tóxico dos c o m p o s t o s u s a d o s a t u a l m e n t e e que o sulfatiazol só atravessa a barreira hemoliquórica c o m dificuldade. Excluindose a sulfametazina, c o m p o s t o r e -cente e ainda pouco estudado, a escolha recai sobre a sulfanilamida ou a sulfa-diazina desde que sejam eficazes c o n t r a o g e r m e em questão. Aliaz a sul-fadiazina é a sulfamida que mais se a p r o x i m a do ideal: ser flexivel nos m o d o s de a d m i n i s t r a ç ã o , n ã o produzir toxicidade, ser ativa c o n t r a g r a n d e n u m e r o de a g e n t e s . E l a é b e m absorvida pelo t u b o digestivo, alcança alto teor no san-gue, p e n e t r a a barreira hemo-liquórica, é eliminada l e n t a m e n t e e, alem de tudo, é polivalente ( 2 8 ) .
Cuidados gerais
N ã o ha contraindicação absoluta ao e m p r e g o das sulfamidas. A g r a n d e freqüência de p e r t u r b a ç õ e s tóxicas produzidas por esses p r e p a r a d o s , contudo, t o r n a m necessário u m a serie de precauções capazes de cercar o doente da maior segurança. Q u a n d o se t r a t a de doentes de a m b u l a t ó r i o , i. é, p o r t a -dores de infecções b r a n d a s , deve o m e s m o ser instruído p a r a p r o c u r a r o médico logo que a p r e s e n t e m os primeiros sinais de intoxicação.
A o instituir o t r a t a m e n t o sulfamídico deve o clínico lembrar-se da g r a n d e i m p o r t â n c i a de intoxicações g r a v e s preexistentes n a história do doente. Nesses casos deve-se ter o cuidado de t a t e a r a sensibilidade do paciente com u m a dose pequena (0,50 gr.) e o b s e r v a r p o r 12 horas. Si n e n h u m a modificação sobrevier ao e s t a d o clínico, o t r a t a m e n t o p ô d e ser iniciado n o r m a l m e n t e . F a t o
i m p o r t a n t e é que as reações tóxicas sobrevindas ao uso de u m composto, comumente n ã o se r e p e t e m à a d m i n i s t r a ç ã o de o u t r o . H i s t ó r i a anterior de afecção renal, hepática ou do tecido hematopoieéico t e m interesse, exigindo
cuidados especiais, sem que se exagere, contudo, os perigos que possam advir a da administração das sulfamidas. Por exemplo: das duas grandes funções renais só a diluição tem interesse nesta questão. Como essa capacidade é a
ultima a se comprometer na insuficiência renal verdadeira, só os doentes com uremia "vera", já no fim de sua vida, é que não podem usar a medicação. Os insuficientes renais — glomerulonefrites crônicas, pielonefrites crônicas, hipertonia maligna ou pálida etc. — que tenham conservada a capacidade de diluição toleram muito bem a substancia medicamentosa (29).
(==22) Plummer, N. — New York State J. Med. 41:997 (Maio. 1) 1941.
(==23) Flippin, H . F . e col. — P e n n s y l v a n i a Med. J. 44:446 ( J a n e i r o ) 1941. R a m m e l k a m p . C. H . — I n d u s t . Med. 10:134 ( A b r i l ) 1941.
A l g u n s corpos químicos interferem no m e t a b o l i s m o dos c o m p o s t o s sulfa-mídicos a u m e n t a n d o sua toxidez. O u s o de sulfatos em largas doses deve ser evitado. É v e r d a d e que pesquisadores e m p r e g a r a m c o n j u n t a m e n t e g r a n -des doses de sulfatos e o u t r o s derivados do enxofre e sulfamidas sem que adviessem maiores danos aos pacientes (30). E m clínica prática devese p r u -d e n t e m e n t e evitar os p u r g a t i v o s e o u t r o s p r e p a r a -d o s que c o n t e n h a m enxofre e m alta dose. Certos alimentos que c o n t e m esse corpo químico, c o m o os ovos, n ã o devem ser abolidos pelo seu alto valor nutritivo e pequena quantidade de enxofre. N o s paises tropicais o n d e a malária pôde se j u n t a r a o quadro clínico d e qualquer infecção deve-se ter p r e s e n t e que o uso de quinino a u m e n t a os distúrbios tóxicos a o passo que o m e s m o n ã o se dá com a atebrina (31).
A luz solar ou qualquer o u t r a fonte de raios ultra violeta sensibilizam a pele dos pacientes em u s o de sulfamidas, facilitando o desencadear de e r u p ções. O s pacientes de a m b u l a t ó r i o devem, por isso, evitar exporse d e m a -s i a d o ao -sol.
A hospitalização dos doentes p e r m i t e u m controle mais eficaz, devendo ser i n t e r n a d o s t o d o s os casos de média ou maior gravidade. E x a m e s comple-t o s ; clínico — escomple-tado da pele, ulcerações n a g a r g a n comple-t a , iccomple-terícia, comple-t a m a n h o do fígado etc. — h e m a t o l ó g i c o — série b r a n c a e v e r m e l h a — u r i n á r i o — sedi-m e n t o , volusedi-me, densidade e tests funcionais do r i sedi-m — e liquórico — citologia, albumina, reações coloidais e e x a m e bacteriológico — d e v e m ser feitos a n t e s d o início da medicação p a r a servirem c o m o p a d r ã o aos subsequentes. O doente d e v e ser r e e x a m i n a d o diariamente. O pulso, a respiração e a t e m p e r a t u r a
devem ser t o m a d o s cada 4 horas. N a primeira s e m a n a a c o n t a g e m das hemátias teve ser feita com insistência — cada dois dias e n a s s e m a n a s seguintes cada 3 a 4 dias. N o 10.° dia de t r a t a m e n t o inicia-se a c o n t a g e m global e
específica dos leucócitos, que deve ser feita cada 3 a 4 dias. O e x a m e d o líquido c é f a l o - r a q u i d i a n o — c a d a 3 a 4 dias — o r i e n t a r á o clínico q u a n t o à evolução da moléstia c o m o q u a n t o à j u s t e s a da dose e m p r e g a d a e a necessidade de m o -difica-la. P a r a isso faz-se m i s t e r a c o n t a g e m das células e verificação de sua forma, pesquisa do g e r m e n p a t o g ê n i c o e seu e s t u d o q u a n t o à forma e n ú m e r o , alem da d o s a g e m do c o m p o s t o sulfamídico. A dieta a l i m e n t a r n ã o deve sofrer a l t e r a ç ã o assim como a hidratação do doente.
Vias de introdução
A a b s o r ç ã o dos compostos sulfamídicos varia com a via de introdução. P o r via oral a a b s o r ç ã o se faz l e n t a m e n t e atravez d a m u c o s a do intestino delgado, a l c a n ç a n d o o m á x i m o de c o n c e n t r a ç ã o n o s a n g u e 4 a 6 h o r a s após a introdução. A velocidade da a b s o r ç ã o varia ainda com a solubilidade do c o m -p o s t o . E m agua, o -p r e -p a r a d o mais solúvel é a sulfametazina seguindo-se o
sulfatiazol, a sulfanilamida, a sulfapiridina e, por ultimo, a sulfadiazina. E s s e
fato explica a diferença de t e m p o necessário p a r a que os diferentes p r e p a r a d o s alcancem a concentração máxima no sangue. A sulfametazina leva 3 horas, a sulfanilamida e o sulfatiazol 4 e a sulfapiridina e a sulfadiazina 5 a 6.
(==29) R a m o s Jor., J. — Revista de Medicina 27:15 ( F e v e r e i r o ) 1943. (==30) Smith, E . J . R . — Brit. Med. J. 2:488, 1940.
E n q u a n t o que por via oral a a b s o r ç ã o se faz lenta e p r o g r e s s i v a m e n t e , p o r via p a r e n t e r a l ela é súbita. U s a n d o - s e as vias s u b c u t â n e a e venosa o m á x i m o de c o n c e n t r a ç ã o é quasi i n s t a n t â n e o e pela via i n t r a - m u s c u l a r h á u m a d e m o r a de 2 a 3 h o r a s . P a r a injeções sub-cutâneas póde-se usar soluções em soro fisiológico, em óleo ou ainda solução a q u o s a do sal sódico. das difer e n t e s sulfamidas. A solução em sodifero fisiológico t e m a v a n t a g e m de a d m i -n i s t r a r o u t r o s eleme-ntos i m p o r t a -n t e s ao t r a t a m e -n t o das i-nfecções. Refiro-me
à a g u a e ao cloreto de sódio necessários à h i d r a t a ç ã o e ao equilíbrio salino-iônico. Deve-se u s a r g r a n d e s quantidades de soro. A sulfanilamida e o sulfatiazol u s a m - s e em soluções de 0,5 a 0,8 gr. p a r a 100 cc.; a sulfapiridina
e a sulfadiazina a 0,3 p o r 100 cc. E m óleo, a a b s o r ç ã o faz-se mais lenta-mente, d e m o r a n d o u m a s 3 h o r a s para completar-se. U s a - s e solução a 10% em óleo de oliva ou de amendoin. O sal sódico u s a d o em solução a 5% em agua distilada, deve ser injetado por via endovenosa m u i t o lentamente, na r a z ã o de 5 cc. por m i n u t o (32).
A aplicação local das sulfamidas é conseguida pela p u n ç ã o raquidiana. U s a - s e solução a 2 % e m soro fisiológico (33). E s s a via de i n t r o d u ç ã o , muito usada a n t e r i o r m e n t e , v e m sendo a b a n d o n a d a p o r desnecessária e perigosa. P e r i g o s a p o r q u a n t o já foram descritos dois casos de necrose da medula após injeção raquidiana do sal sódico de sulfapiridina que é m u i t o alcalino (34). Desnecessária p o r q u e a relação da c o n c e n t r a ç ã o da substância medicamentosa
n o sangue e n o líquido céfalo-raquidiano — a p r o x i m a d a m e n t e 4/3 — mantem-se qualquer seja a via de introdução devido ao fato da b a r r e i r a hemo-liquórica agir c o m o u m a m e m b r a n a semi permeável. A única v a n t a g e m seria u m a ação mais rápida pois o m e d i c a m e n t o é colocado d i r e t a m e n t e n o
tecido infeccionado; ainda assim essa v a n t a g e m seria de apenas a l g u m a s horas, no m á x i m o 3 a 4 e, p o r t a n t o , a m p l a m e n t e c o m p e n s a d a pela inocüidade das o u t r a s vias, q u a n t o a possível necrose do neuro-eixo. A via oral é a de eleição p a r a a a d m i n i s t r a ç ã o das sulfamidas nos casos de meningites em geral. E m p r e g a s e a via venosa ou subcutânea q u a n d o h a intolerância g á s -trica ou quando o paciente n ã o é cooperativo. Si h o u v e r necessidade de urgência da ação m e d i c a m e n t o s a , nos casos m u i t o g r a v e s pode-se, alem d a via venosa, u s a r a raquidiana, evitando-se os sais sódicos de sulfapiridina e sulfatiazol e r e t i r a n d o u m v o l u m e de liquor m a i o r que o da substância m e d i -c a m e n t o s a a qual deve ser injetada m u i t o l e n t a m e n t e . L o g o depois da inje-ção, a posição d o d o e n t e deve ser alterada p a r a que o m e d i c a m e n t o n ã o p e r m a n e ç a m a s s i ç a m e n t e em c o n t a c t o com u m a única p a r t e do neuro-eixo. E s t e cuidado é capital nos casos de ser usada a via l o m b a r . O doente logo a p ó s a injeção deve ser colocado de m o d o a ter a sua cabeça em p l a n o inferior a o t r o n c o i . e . ficar deitado n u m plano inclinado com a cabeça n a
p a r t e mais baixa. U m dos elementos que denunciam a ação irritante dos compostos sulfamídicos são as dores — raquialgias e radiculalgias — de que os doentes se queixam durante a injeção.
(==32) Finland e col. — A n n . I n t . Med. 13:1.105 ( J a n e i r o ) 1940.
(==33) Spink, W . W . — Sulfanilamide and related c o m p o u n d s in general practice. 1 vol., 1.ª ed. T h e Y e a r Book P u b l i s h e r Chicago 1941.
(==34) Fort e col. — Presse Méd. 48:693 (Julho, 4 e 7) 1940.
Dosagem
O efeito t e r a p ê u t i c o dos c o m p o s t o s sulfamídicos depende de sua concen-t r a ç ã o no local da infecção ( 3 5 ) . P a r a alcançar n o p o n concen-t o infeccionado u m a c o n c e n t r a ç ã o ó t i m a é necessária e m p r e g a r as doses neceêssárias e controlar a excreção. C o m o a via de eliminação mais i m p o r t a n t e é a urina, t o r n a - s e i m p o r t a n t e conhecer o volume urinário. Q u a n t o maior a diurèse m e n o r será a c o n c e n t r a ç ã o no s a n g u e e mais dificil a m a n u t e n ç ã o d o teor sangüíneo. P o r esse m o t i v o n ã o deve ser superior a 3 litros a i n g e s t ã o de líquidos, a n ã o ser q u a n d o o estado geral do paciente requeira u m a maior h i d r a t a c ã o . A diurese deve ser controlada pois u m a eliminação g r a n d e de líquido i m p e d e a m a n u t e n ç ã o do teor s a n g ü í n e o e u m a eliminação de m e n o s de u m a litro t o r n a - s e perigosa p o r favorecer o aparecimento de distúrbios tóxicos (36). A c o n c e n t r a ç ã o ótima do m e d i c a m e n t o depende da g r a v i d a d e da moléstia, P a r a u m a infecção b r a n d a b a s t a u m a c o n c e n t r a ç ã o de 5 a 7 m g r s . p o r 100 cc. de sangue. P a r a u m a de mediana intensidade 7 a 10 m g r s . e n a s g r a v e s torna-se necessária a c o n c e n t r a ç ã o de 15 m g r s . p o r 100 cc. (37). Como a s sulfamidas a t r a v e s s a m a b a r r e i r a hemo-liquórica c o m dificuldade e c o m o o efeito t e r a p ê u t i c o depende da c o n c e n t r a ç ã o da substância m e d i c a m e n t o s a n o local da infecção é evidente que nas moléstias do sistema n e r v o s o seja necessário u m a d o s a g e m u m pouco maior que as usadas p a r a a clínica geral. A s doses são elevadas de 1/4 e controla-se a sua c o n c e n t r a ç ã o no líquido céfalo-raquidiano cada 3 a 4 dias.
O s a u t o r e s e m p r e s t a m a t u a l m e n t e maior valor à constância da c o n c e n -t r a ç ã o do que ao -teor conseguido no local da infecção. Devido à eliminação rápida do m e d i c a m e n t o e sua tendência à f o r m a ç ã o de c o m p o s t o s oxidados, o início da queda da c o n c e n t r a ç ã o é de 4 horas. T o r n a - s e , assim, i m p o r t a n t e a introdução ininterrupta do m e d i c a m e n t o cada 4 h o r a s , q u a n d o se usa a via oral, e cada 6 h o r a s , q u a n d o se utilisa a via p a r e n t e r a l . D e u m a m a -neira prática deve-se a d m i n i s t r a r c o m o dose diária 0,10 g r s . da droga p o r q u i l o g r a m a de peso.
Medicação associada
A s sulfamidas a g e m inibindo a r e p r o d u ç ã o dos g e r m e s patogênicos m a s n ã o influem sobre o o r g a n i s m o h u m a n o . O u t r a s medicações capazes d e
a u m e n t a r os meios de defesa orgânicos devem ser associadas a sulfamidoterapia. E n t r e elas d e s t a c a r e m o s a soroterapia específica. A l g u n s g e r m e s virulentos como o meningococo, o p n e u m o c o c o e o bacilo de Pfeiffer p o s s u e m
cápsulas constituidas por h i d r a t o s de carbono, que os s e p a r a m do m e i o a m b i e n t e . E s s e s h i d r a t o s de c a r b o n o são diferentes s e g u n d o as r a ç a s d u m m e s m o g e r m e e são eles que d ã o ao o r g a n i s m o patogênico a especificidade frente aos soros. O s carbohidratos excretados pelo g e r m e , alem de f o r m a r a cápsula p r o t e t o r a , difundemse pelo meio circulante. N o s h u m o r e s do o r g a
-nismo ele ativa a formação de anticorpos — anticarbohidratos que o neutralisam. Esses mesmos anticorpos irão posteriormente agir sobre a cápsula do germe destruindo-a e deixando a bactéria mais debil. Os soros específicos
possuem esses anticorpos-anticarbohidratos, decorrendo daí a ação benéfica dos mesmos. Dentre os soros obtidos, o de coelho provou ser superior ao de cavalo. Dosagens foram tentadas na esperança de estipular a quantidade de soro necessária para cada caso em particular, dosando os hidratos de carbono específicos livres (38). Nos casos leves de meningites, sem orga-nismos no líquido céfalo-raquidiano ao exame direto, mas com crescimento em cultura após 12 a 24 horas, 50 mgrs. é suficiente. Nos casos moderada-mente severos, nos quais a taxa de glicose e cloretos do líquido céfalo-raqui-diano está levemente diminuída e os organismos são encontrados com difi-culdade ao exame direto, ou naqueles em que a quimioterapia foi feita 4 a 5 dias antes do diagnóstico exato, 75 mgrs. bastam. Nos casos graves, com infecção evidente do líquido céfalo-raquidiano e grande baixa da taxa de cloretos e glicose, indica-se, um minimo de 100 mgrs.
==(36) Spink — Sulfanilamide and related c o m p o u n d s in general practice. 1.ª ed., 1 vol. T h e Year Book P u b l i s h e r Chicago 1941.
(==37) L o n g , P . H . e Bliss, E . A. — T h e Clinical and E x p e r i m e n t a l use of sulfanilamide, sulfapyridine a n d allied c o m p o u n d s 1 vol., 1.ª ed. MacMillan Co. N e w Y o r k 1939.
A soroterapia pôde ser introduzida por via venosa ou raquidiana. Si a via raquidiana for usada deve-se j u n t a r a o soro o c o m p l e m e n t o h u m a n o na p r o p o r ç ã o de 2:1 (2 de soro para 1 de c o m p l e m e n t o h u m a n o — convales-c e n t e s ou d o a d o r e s ) p o r q u e o líquido convales-céfalo-raquidiano n ã o t e m a propriedade
de sintetisar o c o m p l e m e n t o . N a falta desse c o m p l e m e n t o h u m a n o usa-se o soro de cobaia liofilisado.
A imunoterapia com as vacinas, anti-toxinas, a n a t o x i n a s , i m u n o t r a n s f u s ã o
e bacteriófago devem ser empregadas quando indicadas (39). Outros medicamentos coadjuvantes como os analépticos, as vitaminas, a medicação arse-nical, a heparina e a cirurgia dos focos quando necessária deverão ser
reali-zadas como tratamento colateral.
Resultados da sulfamidoterapia
a ) Meningites: São as meningites as mais frequentes infecções do sistema nervoso e sua terapêutica sulfamídica tem sido e x a u s t i v a m e n t e estudada. A n o r m a geral do t r a t a m e n t o é a esquematizada acima, onde se n o t a a dife-r e n ç a e n t dife-r e os g e dife-r m e s encapsulados e os n ã o possuidodife-res de cápsula.
A s meningites m a i s c o m u n s , sua frequência e os resultados da quimiote-rapia s ã o s u m a r i a d o s no q u a d r o a n e x o (40).
O r e s u l t a d o do t r a t a m e n t o das m e n i n g i t e s depende de diversos fatores; u n s relacionados a o g e r m e patogênico, o u t r o s a o o r g a n i s m o doente e o u t r o s
ainda a erros no t r a t a m e n t o . O s erros mais c o m u n s no e m p r e g o das sulfam i d a s s ã o a a d sulfam i n i s t r a ç ã o fora de t e sulfam p o — q u a n t o sulfamais precoce o t r a t a -m e n t o -m a i s benefícios ele t r a r á — o e -m p r e g o de doses insuficientes e d u r a n t e u m p e q u e n o lapso de t e m p o , a negligência nas p r e c a u ç õ e s c o n t r a os efeitos tóxicos e a incúria no associar o u t r a s medidas terapêuticas à sulfamidoterapia
c o m o p o r exemplo, o soro específico q u a n d o se t r a t a de meningococo, pneumococo e bacilo de Pfeiffer e bacteriófago si o g e r m e n p a t o g ê n i c o for o estafilococo (41).
O o r g a n i s m o doente influe n o p r o g n ó s t i c o das m e n i n g i t e s ; o estado físico, os antecedentes m ó r b i d o s , os hábitos anteriores e a idade t ê m importância. O s pacientes com idade acima de 5 e abaixo de 15 anos são os que m a i s satisfatoriamente vencem a infecção (42).
G r a n d e importância t ê m os fatores relacionados ao g e r m e n . A intensi-dade da infestação d e p e n d e n d o do n ú m e r o de m i c r o o r g a n i s m o s infectantes e de sua patogenicidade é de s u m o interesse. E x i s t e m tipos de g e r m e n s mais v i r u l e n t o s ; as formas polidas do bacilo de Pfeiffer por exemplo e m e s m o a l g u m a s que n ã o sofrem a a ç ã o do m e d i c a m e n t o c o m o o e s t r e p t o c o c o viridans.
E x i s t e m ainda r a ç a s de g e r m e n s resistentes a sulfamidoterapia. A conco-mitância de infecção em o u t r o s p o n t o s do o r g a n i s m o c o m o u m a septicemia,
uma pneumonia lobar, ensombrecem o prognóstico, talvez por uma tolerância adquirida do germe (43). Também a via de penetração do germe tem interesse. As meningites consequentes a uma septicemia são as mais
resis-tentes à sulfamidoterapia. A que mais facilmente se cura é a traumática. Si a infecção propagou-se à meninge por continuidade, vinda de um foco próximo, impõe-se a extirpação cirúrgica da coleção purulenta (44).
Experiências muito importantes têm sido relatadas sobre a ação das sulfa-midas na profilaxia da meningite cérebro-espinhal epidêmica. O medicamento c altamente eficaz no combate aos portadores de germen e tem também valor na proteção de indivíduos sãos durante as epidemias (45).
(==40) A p e r c e n t a g e m do Brasil foi feita t e n d o em vista os casos de méningites p u r u l e n t a s atendidos n o L a b o r a t ó r i o do D r . O s w a l d o L a n g e .
(==41) S n o d g r a s s , W . R. — P r a c t i t i o n e r 144:16 ( J a n e i r o ) 1940. Mac Neal, J. e col. — Proc. Soc. Exp. Bol. a. Med. 50:176 (Maio) 1942.
Lindsay, J. W. e col. — J. Pediat. 17:220 (Agosto) 1940. Steele, C. W. e col. — Arch. Int. Med. 68:211 (Agosto) 1941.
b) Encefalites: A s encefalites do homem podem ser divididas em 3 grupos : causadas p o r virus n e u r o t r ó p i c o s ; causadas p o r bactérias, p r o t o z o á r i o s e o u t r o s parasitos e por ultimo, as de n a t u r e z a desconhecida.
D a s encefalites a virus neurotrópicos, a g r a n d e maioria n ã o é passivel de t r a t a m e n t o sulfamídico. E x c e t u a - s e a encefalite produzida pelo virus do linfogranuloma venéreo, que é, porem, e x t r e m a m e n t e r a r a (46). D o 2.° g r u p o , as produzidas p o r bactérias s ã o t a m b é m r a r a s . C o n t u d o nos períodos de epidemia de m e n i n g i t e cérebro-espinhal epidêmica, com o a u m e n t o da virulên-cia do g e r m e , se t e m observado casos de encefalite e de meningo-encefalites ao lado de casos p u r o s de meningites (47). D a s encefalites por protozoários,
n e n h u m a r e s p o n d e b e m a o t r a t a m e n t o sulfamídico. A s encéfalo-mielites toxoplásmicas (48) si b e m não influenciáveis pelos compostos sulfamídicos o s ã o pelas sulfonas, pelo m e n o s e x p e r i m e n t a l m e n t e (49).
c) Os abcessos do sistema nervoso devem ser tratados cirurgicamente. Nestes casos, como n o t r a t a m e n t o das feridas sépticas do crânio e da coluna, o cirurgião deve a s p e r g i r o local infectado com pó finamente reduzido, depois de perfeita lavagem e retirada da m a s s a p u r u l e n t a . Diversos t r a b a l h o s expe-rimentais e clínicos (50) vieram d e m o n s t r a r que, excluindo crises convulsivas p r o d u z i d a s pelo sulfatiazol colocado d i r e t a m e n t e sobre a cortex, os c o m p o s t o s sulfamídicos a g e m c o m o corpos e x t r a n h o s q u a n d o em c o n t a c t o com o sistema nervoso, sem n e n h u m a a ç ã o tóxica específica.
O uso de sulfamidas é indicado nos pacientes t r a u m a t i z a d o s p a r a prevenir o a p a r e c i m e n t o de abcessos piogênicos n o cérebro, devendo sua a d m i n i s t r a ç ã o ser feita precocemente, p o r q u a n t o t r a b a l h o s experimentais t o r n a r a m b e m claro que o fator t e m p o é de importância capital nesses casos. A m e d i c a ç ã o de mais efeito é a sulfadiazina.
d) N a trombose do seio cavernosa indica-se a administração de sulfadiazina ou de sulfatiazol caso a primeira n ã o t e n h a d a d o resultado. P a r a ser b e m sucedida deve, a quimioterapia, ser continuada por diversas s e m a n a s .
(==43) H o l l a n d e r , G. — A m . J. Med. Sc. 203:370 ( M a r ç o ) 1942. (==44) A n d e r s o n , T . — L a n c e t 2:652 ( N o v e m b r o , 22) 1941.
(==45) M e c h a n e col. — M. J. Australia 2:84 (Abril, 27) 1940. Seid, S. E . — J . A . M . A . 115:923 ( S e t e m b r o , 14) 1940. F a i r b r o t h e r — Brit. Med. J. 2:759 ( D e z e m b r o , 21) 1940. V a n R o o y e n e col. — J. R o y a l A r m y Med. Corps 76:200 (Abril) 1941.
V a n R o o y e n e col. — J. of R o y a l A r m y Med. Corps ( L o n d o n ) 76:200 (Abril) 1941.
(==46) Sabin e col. — J . A . M . A . 120:1.376 ( D e z e m b r o , 26) 1942. Guevasa — A r c h . Soc. de Est. Clin. H a b a n a 5:887 ( S e t e m b r o ) 1941. (==47) B a n k s e col. — L a n c e t 1:219 ( F e v e r e i r o , 21) 1942.
(==48) Cowen e col. — A r c h . N e u r o l . a. Psychiat. 48:689 ( N o v e m b r o ) 1942. (==49) Biocca — A r q . de Biologia 27:7 ( J a n e i r o - F e v e r e i r o ) 1943.
