Testes de Hipóteses em Modelos de Sobrevivência

(1)

Universidade Federal do Rio Grande do Norte

Centro de Ciˆ

encias Exatas e da Terra

Programa de P´

os-Gradua¸c˜

ao em Matem´

atica Aplicada e Estat´ıstica

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(2)

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Testes de Hip´

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ao de Cura

Trabalho apresentado ao Programa de Pós-Gradua¸cão em Matemática Aplicada e Estat´ıstica da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, em cumprimento com as exigências legais para obten¸cão do t´ıtulo de Mestre.

´

Area de Concentra¸c˜ao: Probabilidade e Estat´ıstica

Orientadora:

Prof

a

. Dr

a

. Dione Maria Valen¸ca

Co-orientadora:

Prof

a

. Dr

a

. Silvia L. P. Ferrari

(3)

Catalogação da Publicação na Fonte. UFRN / SISBI / Biblioteca Setorial Centro de Ciências Exatas e da Terra – CCET.

Carneiro, Hérica Priscila de Araújo.

Testes de hipóteses em modelos de sobrevivência com fração de cura / Hérica Priscila de Araújo Carneiro. - Natal, 2012.

88 f. il.:

Orientadora: Profª. Drª. Dione Maria Valença. Co-orientadora: Profª. Drª. Silvia L. P. Ferrari.

Dissertação (Mestrado) – Universidade Federal do Rio Grande do Norte. Centro de Ciências Exatas e da Terra. Programa de Pós-Graduação em Matemática Aplicada e Estatística.

1. Análise de sobrevivência – Dissertação. 2. Fração de cura – Dissertação. 3. Teste gradiente – Dissertação. 4. Modelo Weibull – Dissertação. 5. Modelo unificado – Dissertação. I. Valença, Dione Maria. II. Ferrari, Silvia L. P. III. Título.

(4)

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erica Priscila de Ara´

ujo Carneiro

Testes de Hip´

oteses em Modelos de Sobrevivˆ

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ao de Cura

Trabalho apresentado ao Programa de P´ os-Gradua¸cão em Matemática Aplicada e Estat´ıstica da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, em cumprimento com as exigências legais para obten¸cão do t´ıtulo de Mestre.

´

Area de Concentra¸c˜ao: Probabilidade e Estat´ıstica

Aprovado em: / /

Banca Examinadora:

Profa_{. Dr}a_{. Dione Maria Valen¸}_ca

Departamento de Estat´ıstica - CCET/UFRN Orientadora

Profa_{. Dr}a_{. Silvia L. P. Ferrari}

Departamento de Estat´ıstica - IME/USP Co-orientadora

Prof. Dr. Bernardo Borba de Andrade Departamento de Estat´ıstica - CCET/UFRN

Examinador Interno

Prof. Dr. Gauss M. Cordeiro

Departamento de Estat´ıstica - CCEN/UFPE Examinador Externo

(5)

Dedicat´

oria

`

A Trindade Santa.

(6)

Agradecimentos

Ao divino amigo, Jesus Cristo, que sempre me impulsiona a prosseguir na caminhada mesmo quando tudo me parece imposs´ıvel.

`

A minha fam´ılia, em especial à minha mãe, Ribânia, por todo o amor, apoio e dedica¸cão. Ao meu pai, Ary Carneiro Sobrinho (in memoriam), pelo verdadeiro amor de pai que dedicou a mim. A minha querida irm˜` a, Cris, pelas palavras de for¸ca e incentivo e à minha avó pelas ora¸cões e exemplo de mulher guerreira.

`

A professora Dione Maria Valen¸ca, pela orienta¸cão, amizade, dedica¸cão e principal-mente, por ter confiado e acreditado em mim para a realiza¸cão deste trabalho. Sou grata também pela sua contribui¸cão em minha forma¸cão acadêmica e pessoal.

`

A professora Silvia L. P. Ferrari, pela co-orienta¸c˜ao e contribui¸c˜ao significativa para o desenvolvimento deste trabalho.

Aos professores Bernardo e Joanlise pelas várias sugestões e comentários feitas no exame de qualifica¸cão.

Ao professor Gauss Cordeiro pela participa¸cão na banca e pelas sugestões feitas. Aos professores da gradua¸cão, em especial aos professores: Rubens Leão, Jaques, Gabriela, Ronaldo, Viviane, André Gustavo, Fagner e Júlia. Obrigada pelo apoio e pela imensa contribui¸cão em minha forma¸cão acadêmica.

Aos professores do PPGMAE, especialmente `a professora Carla e aos professores Formiga, Pledson e Paulo pelos primeiros ensinamentos estat´ısticos.

`

As professoras Jeanete e Ivone pela torcida e amizade.

Aos amigos Mois´es, Hermes, Alysson e Ivanildo pelas dicas e ajudas com as progra-ma¸c˜oes.

Aos colegas do PPGMAE não só da minha turma (Mariana, Cátia, Elvis, Paulinho, Thiago Jefferson, Carlos e Solange), mas também das turmas anteriores e das turmas mais recentes, foi um prazer conhece-los!

Ao grande amigo e “companheiro de aventuras”, Elvis Sampaio, pelos momentos de estudo e descontra¸c˜ao nesses pouco mais de dois anos, momentos esses vividos juntamente com o grande le˜ao da montanha Daniel Teixeira.

(7)

Ao amigo Alex pelas boas gargalhadas que nos fez dar mesmo nos momentos mais “tensos” (v´esperas de provas! Rsr).

Enfim, a todas as amizades que fiz na academia ao longo desses seis anos, em especial aos amigos da minha turma de gradua¸c˜ao em matem´atica de 2006 por tudo que vivemos.

Aos funcion´arios do CCET: Alderi, Val´eria, Liandra, Severino e especialmente ao Russinho (meu primo! Rsr).

Ao Paulinho por toda paciˆencia, incentivo e apoio nos momentos dif´ıceis. `

A CAPES pelo apoio financeiro.

(8)

”Deus nos fez perfeitos e não escolhe os capacitados, capacita os escolhidos. Fazer ou não fazer algo só depende de nossa vontade e perseveran¸ca.”

(9)

Resumo

Modelos de sobrevivência tratam do estudo do tempo até a ocorrência de um evento. Contudo em algumas situa¸cões, uma propor¸cão da popula¸cão pode não estar mais su-jeita a ocorrência deste evento. Modelos que tratam desta abordagem são chamados de modelos de fra¸cão de cura. Existem poucos estudos na literatura sobre testes de hipóteses aplicados a modelos de fra¸cão de cura. Recentemente foi proposta uma nova estat´ıstica de teste, denominada estat´ıstica gradiente que possui distribui¸cão assintótica equivalente a das estat´ısticas usuais. Alguns estudos de simula¸cão vêm sendo desenvol-vidos no sentido de explorar caracter´ısticas dessa nova estat´ıstica e comparar com as estat´ısticas clássicas, aplicadas a diferentes modelos. Este trabalho tem como principal objetivo estudar e comparar o desempenho do teste gradiente e do teste da razão de ve-rossimilhan¸cas, em modelos de fra¸cão de cura. Para isso descrevemos caracter´ısticas do modelo e apresentamos os principais resultados assintóticos dos testes. Consideramos um estudo de simula¸cão com base no modelo de tempo de promo¸cão com distribui¸cão Weibull, para avaliar o desempenho dos testes em amostras finitas. Uma aplica¸cão é realizada para ilustrar os conceitos estudados.

Palavras-chave: Análise de sobrevivência; Fra¸cão de cura; Modelo unificado; Teste Gradiente.

(10)

Abstract

Survival models deals with the modeling of time to event data. However in some situations part of the population may be no longer subject to the event. Models that take this fact into account are called cure rate models. There are few studies about hypothesis tests in cure rate models. Recently a new test statistic, the gradient statistic, has been proposed. It shares the same asymptotic properties with the classic large sample tests, the likelihood ratio, score and Wald tests. Some simulation studies have been carried out to explore the behavior of the gradient statistic in finite samples and compare it with the classic statistics in different models. The main objective of this work is to study and compare the performance of gradient test and likelihood ratio test in cure rate models. We first describe the models and present the main asymptotic properties of the tests. We perform a simulation study based on the promotion time model with Weibull distribution to assess the performance of the tests in finite samples. An application is presented to illustrate the studied concepts.

Keywords: Survival analysis; Cure rate; Unified model; Gradient test.

(11)

Sum´

ario

1 Introdu¸c˜ao 1

Objetivos . . . 2

Organiza¸c˜ao dos Cap´ıtulos . . . 2

2 Modelos de Sobrevivência com Fra¸cão de Cura: Abordagem Unifi-cada 4 Introdu¸cão à Análise de Sobrevivência . . . 4

Modelos Param´etricos . . . 6

Modelos de Sobrevivˆencia com Fra¸c˜ao de Cura . . . 7

Modelo Unificado . . . 8

Verossimilhan¸ca para o Modelo Unificado . . . 11

3 Testes Cl´assicos e o Teste Gradiente 14 Descri¸c˜ao dos Testes . . . 14

Testes para Hip´otese Simples . . . 16

Testes para Hip´otese Composta . . . 17

Interpreta¸c˜ao Geom´etrica dos Testes . . . 19

Testes para Grandes Amostras e Modelos de Sobrevivˆencia . . . 23

Testes para o Modelo de Tempo de Promo¸c˜ao Weibull . . . 24

4 Estudo de Simula¸c˜ao 27 Obten¸c˜ao dos Dados Simulados . . . 27

Realiza¸c˜ao dos Testes . . . 28

Resultados . . . 29

5 Aplica¸c˜ao 37 Introdu¸c˜ao . . . 37

Descri¸c˜ao das Covari´aveis . . . 38

(12)

6 Considera¸c˜oes Finais e Estudos Futuros 42

Conclus˜oes . . . 42

Pesquisas Futuras . . . 43

A Obten¸cão da Fun¸cão de Verossimilhan¸ca 44 Verossimilhan¸ca . . . 44 Verossimilhan¸ca Marginal . . . 47 B Aspectos Computacionais 48 Caso p=3 . . . 48 Caso p=4 . . . 56 Caso p=5 . . . 63 Aplica¸cão . . . 71 viii

(13)

Cap´ıtulo 1

Introdu¸

c˜

ao

Modelos de sobrevivência tratam do estudo do tempo até a ocorrência de determi-nado evento (morte de um paciente, falha de um item, entre outros). Na literatura este tempo é conhecido como tempo de vida, de sobrevivência, ou ainda, tempo até a falha. Os modelos usuais de sobrevivência consideram que é poss´ıvel observar o evento de interesse em todos os indiv´ıduos no estudo, desde que o tempo de acompanhamento seja suficiente. Contudo em algumas situa¸cões, uma propor¸cão da popula¸cão pode não estar mais sujeita a ocorrência deste evento e, por mais longo que seja o tempo de ob-serva¸cão, o evento nunca ocorrerá para esta parte da popula¸cão. Modelos que tratam desta abordagem são chamados de modelos de fra¸cão de cura ou de longa dura¸cão (long term).

Os modelos com fra¸cão de cura mais populares são o modelo de mistura padrão (Berkson e Gage, 1952)[2] e o modelo de tempo de promo¸cão (Yakovlev et al., 1993)[35]. A idéia de utilizar modelos de mistura na análise de dados de sobrevivência com fra¸cão de cura foi dada inicialmente por Boag (1949)[3] e desenvolvida logo depois por Berkson e Gage (1952)[2]. Este modelo consiste na mistura de duas distribui¸cões: uma represen-tando a sobrevivência dos indiv´ıduos não curados a outra uma distribui¸cão degenerada que permite tempos infinitos para os indiv´ıduos curados. Um modelo alternativo foi proposto por Yakovlev et al. (1993)[35], estendido por Chen et al. (1999)[7] e referido em Rodrigues et al. (2008)[30] como modelo de tempo de promo¸cão. Este modelo possui uma estrutura de riscos competitivos, caracter´ıstica desejável em dados de sobrevivˆ en-cia. Um modelo mais genérico que inclui estes dois modelos como casos especiais foi proposto por Rodrigues et al. (2009)[31].

Neste trabalho, o interesse encontra-se em testar hipóteses sobre parâmetros de modelos de sobrevivência com fra¸cão de cura. A maioria dos testes de hipóteses, em problemas envolvendo grandes amostras, são baseados nas estat´ısticas da razão de

(14)

1.0 Objetivos 2

rossimilhan¸cas (Wilks, 1938)[34], Wald (Wald, 1943)[33] ou escore (Rao, 1948)[27]. No entanto, recentemente uma nova estat´ıstica de teste foi proposta por Terrell (2002)[32], denominada estat´ıstica gradiente. Esta, assim como as estat´ısticas usuais, possui as-sintoticamente uma distribui¸cão qui-quadrado. A nova estat´ıstica foi obtida a par-tir da estat´ıstica escore de Rao e da estat´ıstica do teste de Wald modificada (ver Hayakawa, 1985; Lemonte, 2010)[15, 18]. Em seu artigo, Rao (2005)[28] comenta sobre a simplicidade do cálculo e importância do estudo de tal estat´ıstica. Com base nesse comentário, alguns estudos vêm sendo realizados em Lemonte e Ferrari (2011,a,b,2012,a,b)[19, 20, 21, 22] no sentido de explorar caracter´ısticas desta nova es-tat´ıstica e comparar com as clássicas, aplicadas a diferentes modelos. Os estudos de simula¸cão mostram que o teste da razão de verossimilhan¸cas tende a ser muito liberal em amostras pequenas ou mesmo de tamanho moderado. Em outras palavras, este teste tende a ter probabilidade de erro de tipo I maior que o n´ıvel nominal adotado. O teste gradiente, por outro lado, tende a ter probabilidade de erro de tipo I mais próxima do n´ıvel nominal.

Objetivos

Tendo em vista o desempenho superior que o teste gradiente tem mostrado em amos-tras pequenas com rela¸cão ao teste da razão de verossimilhan¸cas nos estudos desenvol-vidos por Lemonte e Ferrari (2011)[20] mesmo quando se considera dados censurados, e considerando a simplicidade de cálculo da estat´ıstica da razão de verossimilhan¸cas e ainda o fato de não termos encontrado na literatura nenhum estudo de simula¸cão, en-volvendo o teste gradiente nem mesmo o teste da razão de verossimilhan¸cas em modelos com fra¸cão de cura, o presente trabalho tem por objetivo estudar o desempenho dos mesmos e compará-los, via estudo de simula¸cão, considerando a abordagem unificada proposta em Rodrigues et al. (2009)[31] no caso particular do modelo de tempo de promo¸cão.

Organiza¸

c˜

ao dos Cap´ıtulos

Os cap´ıtulos deste trabalho estão dispostos da seguinte forma: no Cap´ıtulo 2 são introduzidos alguns conceitos básicos sobre Análise de Sobrevivência, bem como a especifica¸cão do modelo unificado proposto por Rodrigues et al. (2009) e sua fun¸cão de verossimilhan¸ca. No Cap´ıtulo 3 descrevemos, em um contexto clássico, as estat´ısticas da razão de verossimilhan¸cas, Wald, escore e gradiente no caso de hipótese nula simples

(15)

1.0 Organiza¸c˜ao dos Cap´ıtulos 3

e composta. Em seguida é dada uma interpreta¸cão geométrica dos testes. Testes para o modelo de tempo de promo¸cão Weibull também são considerados. No Cap´ıtulo 4 são apresentados os resultados do estudo de simula¸cão (objetivo deste trabalho). No Cap´ıtulo 5 é realizada uma aplica¸cão dos conceitos apresentados nos cap´ıtulos anteriores a um conjunto de dados reais. O Cap´ıtulo 6 é o último deste trabalho e nele estão as conclusões além de possibilidades de pesquisas futuras. Por fim, o Apêndice A fornece os cálculos para a obten¸cão da verossimilhan¸ca utilizada e no Apêndice B são apresentados o programa utilizado na aplica¸cão dos dados, bem como os algoritmos dos programas utilizados nos estudos de simula¸cão.

(16)

Cap´ıtulo 2

Modelos de Sobrevivˆ

encia com

Fra¸

c˜

ao de Cura: Abordagem

Unificada

Neste cap´ıtulo fazemos uma breve introdu¸cão aos principais conceitos de análise de sobrevivência e aos modelos de sobrevivência com fra¸cão de cura, levando em conta a abordagem unificada introduzida por Rodrigues et al. (2009)[31].

Introdu¸

c˜

ao `

a An´

alise de Sobrevivˆ

encia

A análise de sobrevivência consiste em um conjunto de técnicas estat´ısticas utili-zadas para analisar dados em estudos em que a variável resposta representa o tempo até a ocorrência de um evento de interesse, por exemplo, o tempo até a morte de um paciente, o tempo até a recidiva de um tumor, ou ainda o tempo até uma lâmpada queimar. Na literatura esse tempo é geralmente denominado como tempo de vida. Podem-se encontrar aplica¸cões da análise de sobrevivência em diversas áreas do conhecimento, por exemplo, na engenharia, onde recebe o nome de “confiabilidade”, em que o interesse está no estudo do tempo até a falha de equipamentos, ou na criminologia, onde o interesse pode ser a avalia¸cão do tempo até um ex-detento reincidir no crime, ou ainda no âmbito empresarial onde se deseja estudar o tempo até a falência de uma empresa, entre outras ocorrências.

Considere T uma variável aleatória cont´ınua e não negativa representando o tempo até a ocorrência de um evento, sendo f (t) sua fun¸cão densidade de probabilidade e F (t) sua fun¸cão de distribui¸cão acumulada. Para analisar dados de sobrevivência relaciona-dos a esta variável, duas fun¸cões são usadas frequentemente, a fun¸cão de sobrevivência

(17)

2.0 Introdu¸cão à Análise de Sobrevivência 5

e a fun¸cão de taxa de falha (ou risco). As mesmas são apresentadas a seguir. i) Fun¸cão de Sobrevivência

A fun¸cão de sobrevivência para a variável aleatória T (mencionada anteriormente) é definida como,

S(t) = P (T > t) = Z ∞

t

f (u)du = 1 − F (t), para t > 0. (2.1)

Note que S(t) ´e mon´otona decrescente e tem as seguintes propriedades: (i) S(0) = 1;

(ii) limt→∞S(t) = 0.

Fun¸cões de sobrevivência que não satisfazem à propriedade (ii) são denominadas fun¸cões impróprias ou com fra¸cão de cura, ou ainda de longa dura¸cão (Rodrigues et al., 2009)[31].

ii) Fun¸c˜ao Taxa de Falha ou Fun¸c˜ao Risco

A fun¸cão taxa de falha ou fun¸cão risco, denotada por h(t) é definida como,

h(t) = lim

∆t→0+

P (t < T ≤ t + ∆t|T > t)

∆t . (2.2)

Pode-se mostrar que

h(t) ≥ 0 e Z ∞

0

h(t)dt = ∞.

A fun¸cão risco especifica a taxa de falha instantânea a um tempo t, dado que o indiv´ıduo sobreviveu até o tempo t.

Rela¸c˜oes entre as Fun¸c˜oes

Para a variável aleatória T cont´ınua e não negativa, tem-se, em termos das defini¸cões (2.1) e (2.2) dadas anteriormente, algumas rela¸cões matemáticas entre as fun¸cões f (t), S(t) e h(t): h(t) = f (t) S(t) = − d log(S(t)) dt ; (2.3) f (t) = −dS(t) dt . (2.4)

(18)

2.0 Introdu¸cão à Análise de Sobrevivência 6

Assim, o conhecimento de uma dessas fun¸c˜oes leva ao conhecimento das demais. Censura

Uma caracter´ıstica marcante em dados de sobrevivência é a presen¸ca de censura, que é a observa¸cão parcial da resposta (tempo até a falha), e ocorre quando algum acon-tecimento impede que o tempo até a ocorrência do evento de interesse seja observado em todos os indiv´ıduos. Por exemplo, alguns pacientes podem desistir do tratamento ou morrer por uma causa diferente da estudada, ou o estudo pode acabar antes que o evento ocorra para todos os pacientes. Nestes casos o que se sabe é que o tempo de vida é maior que o tempo observado.

Existem vários mecanismos de censura, dentre os quais podemos citar a censura ale-atória que é a mais frequente na prática e caracteriza-se pela ocorrência de interrup¸cões aleatórias no acompanhamento dos indiv´ıduos (por exemplo, a perda de acompanha-mento do paciente que se mudou ou que morreu por outra causa). Neste caso os tempos de censuras também são representados por variáveis aleatórias. Quando a distribui¸cão da censura não envolve parâmetros de interesse ao estudo, dizemos que a censura é não informativa.

Censura `a Direita

Este mecanismo de censura caracteriza-se pelo fato, do tempo de ocorrência do evento de interesse está à direita do tempo registrado, ou seja, a falha ocorre após o in´ıcio do estudo. Outras duas formas de censura podem ocorrer: censura à esquerda e censura intervalar, porém, estas não serão consideradas neste trabalho. Por este motivo, as mesmas não são definidas.

Modelos Param´

etricos

Distribui¸c˜ao Weibull

A fun¸cão densidade de probabilidade para a variável aleatória tempo de falha T com distribui¸cão Weibull é dada por

f (t) = a bat a−1 exp − t b a , para t ≥ 0, (2.5)

(19)

2.0 Modelos de Sobrevivˆencia com Fra¸c˜ao de Cura 7

Podemos usar (2.1) e (2.3) para obter as fun¸c˜oes de sobrevivˆencia e de risco dadas respectivamente por S(t) = exp − t b a e h(t) = a bat a−1_. _(2.6)

Distribui¸c˜ao de Valor Extremo

Uma distribui¸cão que é bastante relacionada à distribui¸cão Weibull é a distribui¸cão valor extremo (ou Gumbel). Se T tem distribui¸cão W eibull(a, b) então Y = log(T ) tem distribui¸cão valor extremo com parâmetros µ = log(b) e σ = a−1 e fun¸cão densidade de probabilidade dada por

f (y) = 1 σexp y − µ σ − exp y − µ σ , (2.7)

em que y e µ ∈ < e σ > 0. Os parâmetros µ e σ são parâmetros de posi¸cão e escala respectivamente.

Modelos de Sobrevivˆ

encia com Fra¸

c˜

ao de Cura

Nos modelos usuais de análise de sobrevivência, supõe-se que o evento de interesse pode ser observado em todos os indiv´ıduos, desde que o tempo de acompanhamento seja suficientemente grande. No entanto, existem situa¸cões em que o evento de interesse pode não ocorrer para todos os indiv´ıduos. Por exemplo, se o evento de interesse é a recidiva de uma doen¸ca, pode ser que uma parte da popula¸cão esteja curada e não apresente o retorno da doen¸ca (a recidiva). Se o interesse é o tempo até um ex-presidiário reincidir no crime, podem existir criminosos reabilitados que não tornarão a cometer crimes. Estes indiv´ıduos são considerados imunes ao evento de interesse e dizemos que o conjunto de dados referente a eles possui uma fra¸cão de cura (ou de curados).

Um indicativo da presen¸ca de indiv´ıduos imunes na popula¸cão é a ocorrência de um alto percentual de censura no fim do estudo. Contudo, mesmo quando esse número é grande, Maller e Zhou (1996)[24] advertem que é necessário avaliar se o tempo de acompanhamento foi grande o suficiente para que a suspeita da existência de uma fra¸cão de curados seja mantida. Uma forma de detectar a presen¸ca de imunes nos dados é observar o gráfico da fun¸cão de sobrevivência emp´ırica, também conhecida como Kaplan-Meier ou estimador produto limite (Kaplan e Meier, 1958)[16]. Na presen¸ca de imunes, este gráfico tende a se estabilizar em um valor estritamente positivo durante

(20)

um intervalo de tempo razoável, caracterizando uma fun¸cão de sobrevivência imprópria (fun¸cão que não tende a zero à medida que o tempo cresce).

Figura 2.1: Kaplan-Meier dos dados referentes ao tempo at´e a recidiva do cˆancer de mama.

A Figura 2.1 mostra a curva de sobrevivência estimada para um conjunto de da-dos, referente ao tempo até a recidiva do câncer de mama em pacientes que passaram por determinados tratamentos. Observa-se que, a medida que o tempo passa o gráfico permanece em um valor bem acima do zero por um per´ıodo de tempo considerável. Isto caracteriza o comportamento de uma fun¸cão de sobrevivência imprópria e acon-tece por causa do grande número de observa¸cões censuradas ao fim do estudo. Este comportamento parece indicar a existência de indiv´ıduos imunes na popula¸cão.

Modelo Unificado

O modelo unificado é uma extensão do modelo de Chen et al. (1999)[7] e possui como casos particulares os principais modelos de longa dura¸cão. A especifica¸cão desta unifica¸cão é dada a seguir.

Fun¸cão de Sobrevivência de Longa Dura¸cão

Suponha que existam n indiv´ıduos em um determinado estudo e que associadas a um indiv´ıduo estão as seguintes variáveis aleatórias:

(21)

evento de interesse; com distribui¸c˜ao de probabilidade pm = Pθ(M = m), sendo

θ o parˆametro da distribui¸c˜ao;

• Zk ≡ tempo até a ocorrência do evento devido à k -ésima causa. Dado M = m

temos que Z1, Z2, . . . , Zm são variáveis aleatórias i.i.d. (independentes e

identi-camente distribu´ıdas) e independentes de M , com fun¸c˜ao de distribui¸c˜ao comum F (t) = 1 − S(t);

• T ≡ tempo at´e a ocorrˆencia do evento, definido como T = min{Z0, Z1, . . . , Zm},

sendo que P (Z0 = ∞) = 1, pois quando M = 0 n˜ao existem causas ou riscos

para a ocorrência do evento, ou seja, esta suposi¸cão permite a ocorrência de um “tempo de vida infinito” para os indiv´ıduos imunes.

As variáveis aleatórias Zk e M são variáveis latentes, enquanto a variável aleatória

T é uma variável observável. Para este modelo a fun¸cão de sobrevivência é dada por: Sp(t) = P (T > t) = P (T > t, M = 0) + P (T > t, M ≥ 1) = P (T > t|M = 0)P (M = 0) + P (T > t|M ≥ 1)P (M ≥ 1) = p0+ ∞ X m=1 pmS(t)m, (2.8)

em que, P (T > t|M = 0) = 1 e P (M = 0) = p0. A fun¸c˜ao de sobrevivˆencia S(t), dos

indiv´ıduos em risco, é uma fun¸cão de sobrevivência própria, isto é, limt7→∞S(t) = 0,

sendo assim a fun¸cão de sobrevivência Sp(t) é uma fun¸cão de sobrevivência imprópria,

ou seja, limt7→∞Sp(t) > 0.

A fun¸cão de sobrevivência de longa dura¸cão, Sp(t), pode ser interpretada como

uma combina¸c˜ao linear infinita de distribui¸c˜oes Lehmann tipo II (Rodrigues et al., 2011; Alexander et al., 2012)[29, 1].

A fra¸c˜ao de cura ´e definida da seguinte forma (Rodrigues et al., 2009)[31], lim

t7→∞Sp(t) = p0 = P (M = 0), (2.9)

(22)

A fun¸c˜ao de sobrevivˆencia (2.8) pode ser escrita como,

Sp(t) = p0+ (1 − p0)Sp∗(t), (2.10) sendo S_p∗(t) =P∞ m=1p ∗ mS(t)m e p ∗ m= pm 1 − p0 .

As fun¸cões de densidade e de risco para a variável aleatória T podem ser derivadas das rela¸cões (2.3) e (2.4), suas formas são dadas por

fp(t) = f (t) ∞ X m=1 mpm[S(t)]m−1 e hp(t) = fp(t) Sp(t) . (2.11)

Uma breve apresenta¸c˜ao dos principais casos particulares do modelo unificado ´e feita a seguir.

Modelo de Mistura

Se a variável aleatória M segue uma distribui¸cão Bernoulli com parâmetro (1 − θ) o modelo de sobrevivência de longa dura¸cão (2.10) resume-se ao modelo de mistura padrão (Berkson e Gage, 1952)[2] dado por

Sp(t) = θ + (1 − θ)S(t) (2.12)

em que θ = Pθ(M = 0) = p0 e S(t) = P (T > t|M ≥ 1) é uma fun¸cão de sobrevivência

própria. Consequentemente, Sp(t) é uma fun¸cão de sobrevivência imprópria, isto é,

lim

t7→∞Sp(t) = θ > 0, (2.13)

em que θ = Pθ(M = 0) representa a fra¸c˜ao de cura, induzida pelo modelo. As fun¸c˜oes

de densidade e de risco s˜ao dadas por

fp(t) = (1 − θ)f (t) e hp(t) = f (t)

(1 − θ)

θ + (1 − θ)S(t). (2.14)

Modelo de Tempo de Promo¸c˜ao

Quando a variável aleatória M segue uma distribui¸cão Poisson com parâmetro θ, o modelo unificado resume-se ao modelo de tempo de promo¸cão (Yakovlev et al., 1993;

(23)

Chen et al., 1999)[35, 7]. De (2.10) segue

Sp(t) = exp {−θ[1 − S(t)]} , (2.15)

em que S(t), a fun¸cão de sobrevivência dos tempos Zk, k = 1, . . . , M , é uma fun¸cão de

sobrevivência própria, isto é, limt7→∞S(t) = 0. Logo,

lim

t7→∞Sp(t) = exp (−θ) , (2.16)

ou seja, Sp(t) é uma fun¸cão de sobrevivência imprópria e a fra¸cão de cura induzida pelo

modelo é p0 = exp (−θ). As fun¸cões de densidade e de risco são dadas por

fp(t) = θf (t) exp (−θF (t)) e hp(t) = θf (t). (2.17)

Verossimilhan¸

ca para o Modelo Unificado

Para derivar a fun¸c˜ao de verossimilhan¸ca do modelo unificado, considere ainda Yi = min{Ti, Ci} o tempo observado para o indiv´ıduo i, que pode ser censurado `a

direita, sendo Ti = min{Zi0, Zi1, . . . , Zimi}, Ci o tempo de censura (aleat´oria e n˜ao informativa) independente de Ti e δi o indicador de censura, sendo δi = 1 se Yi = Ti e

δi = 0 se Yi = Ci. Dado Mi = mi, as variáveis Zi1, Zi2, . . . , Zimi são i.i.d. e representam o tempo que cada causa no i -ésimo indiv´ıduo leva para provocar o evento de interesse, todas com fun¸cão de distribui¸cão F (z|λ) e fun¸cão de sobrevivência S(z|λ) = 1−F (z|λ). Seja pθi(mi) = Pθi(Mi = mi) a fun¸cão de probabilidade de Mi. Considere também xi = (xi1, xi2, . . . , xip)0 o vetor de covariáveis associado ao i -ésimo indiv´ıduo e X uma

matriz n por p que cont´em esses vetores. Dessa forma, tˆem-se os seguintes vetores

y =       y1 y2 .. . yn       , δ =       δ1 δ2 .. . δn       , M =       M1 M2 .. . Mn      

(24)

2.0 Modelos de Sobrevivˆencia com Fra¸c˜ao de Cura 12 X =       x0₁ x0₂ .. . x0_n       .

Denotamos o conjunto dos dados completos por Dc = (n, y, δ, M , X) e os dados

observáveis (não inclui as variáveis latentes) por D = (n, y, δ, X). As covariáveis são inclu´ıdas no modelo através do parâmetro de cura, θ, por meio de alguma rela¸cão θ ≡ θ(x0β), sendo β é um vetor de parâmetros de regressão correspondente à x. Considere que as covariáveis são inclu´ıdas no modelo através do parâmetro associado `

a distribui¸c˜ao de Mi. Dessa forma tem-se um parˆametro θi diferente associado a cada

indiv´ıduo i, i = 1, 2, . . . , n.

Neste caso, denotamos a fun¸c˜ao de probabilidade de Mi como

pθi(mi) = Pθi(Mi = mi), (2.18)

em que pθi(0) representa a fra¸c˜ao de cura.

A rela¸cão geralmente usada para relacionar o parâmetro θi com as covariáveis no

modelo de mistura padr˜ao ´e dada pelo modelo log´ıstico (ver por exemplo Maller e Zhou, 1996)[24],

θi =

exp x0_iβ

1 + exp x0_iβ . (2.19)

Note que, neste caso a fra¸cão de cura também fica relacionada com as covariáveis através da expressão (2.19) uma vez que pθi(0) = Pθi(Mi = 0) = θi.

Quando se trata do modelo de tempo de promo¸cão em geral a rela¸cão assumida entre as covariáveis e θi é da forma

θi = exp

x0_iβ. (2.20)

A fra¸cão de cura é então dada por pθi(0) = exp

h

− expx0_iβi. (2.21)

(25)

Apêndice A) que a fun¸cão de verossimilhan¸ca de φ correspondente ao conjunto dos dados completos Dc é dada por

L (φ; Dc) = n Y i=1 [mif (yi|λ)]δi[S(yi|λ)]mi −δi pθi(mi). (2.22)

Dessa forma o logaritmo da fun¸c˜ao de verossimilhan¸ca ´e dado por `(φ; Dc) = log(L (φ; Dc))

=

n

X

i=1

[δilog(mi) + δilog f (yi|λ) + (mi− δi) log S(yi|λ)]

+

n

X

i=1

log (pθi(mi)). (2.23)

Como (2.22) e (2.23) não são observáveis, já que dependem das variáveis latentes Mi, utiliza-se na prática uma verossimilhan¸ca marginal, obtida fazendo o somatório

nas variáveis Mi. A fun¸cão então fica dada por

L∗(φ; D) =

n

Y

i=1

[fp(yi|λ, θ)]δi[Sp(yi|λ, θ)]1−δi (2.24)

(ver Apêndice A.2). Portanto, o logaritmo da fun¸cão de verossimilhan¸ca marginal é dado por `∗(φ; D) = n X i=1 δilog[fp(yi|φ)] + (1 − δi) log[Sp(yi|φ)]. (2.25)

(26)

Cap´ıtulo 3

Testes Cl´

assicos e o Teste Gradiente

No cap´ıtulo anterior descrevemos o modelo unificado proposto por Rodrigues et al. (2009)[31] apresentamos os principais casos particulares desse modelo (modelo de mistura e modelo de tempo de promo¸cão) e sua fun¸cão de verossimilhan¸ca. Neste cap´ıtulo apresentamos a forma dos testes da razão de verossimilhan¸ca, Wald, escore e gradiente, tanto para o caso em que a hipótese é simples quanto para o caso em que ela é composta, juntamente com alguns resultados assintóticos. Apresentamos ainda uma interpreta¸cão geométrica dos testes com o objetivo de facilitar a compreensão dos mesmos e fazer rela¸cão entre eles. Algumas referências são fornecidas a fim de garantir a validade dos resultados assintóticos dos testes para modelos de sobrevivência. Por fim, descrevemos a forma dos testes para o modelo de tempo de promo¸cão Weibull.

Descri¸

c˜

ao dos Testes

Considere Y1, Y2, . . . , Yn, uma amostra aleat´oria de uma distribui¸c˜ao com f.d.p

f (·; φ) sendo φ = (φ1, φ2, . . . , φp)T um vetor de parˆametros desconhecidos tomando

valores em Θ. A fun¸c˜ao de verossimilhan¸ca para φ pode ser escrita como

L(φ) =

n

Y

i=1

f (yi; φ). (3.1)

Denotando por `(φ) = log L(φ), o logaritmo da fun¸c˜ao de verossimilhan¸ca, defini-mos U (φ) = ∂

∂φ`(φ), K(φ) = E h

U (φ)U (φ)Tie J (φ) respectivamente, o vetor escore, a matriz de informa¸c˜ao de Fisher e a matriz de informa¸c˜ao observada relativas a φ.

Considere que o interesse é testar hipóteses sobre o vetor de parâmetros φ. Os

(27)

3.0 Descri¸c˜ao dos Testes 15

testes mais comuns (testes clássicos) usados para este fim são baseados nas estat´ısticas da razão de verossimilhan¸cas (RV), Wald ou escore, propostas por (Wilks, 1938)[34], (Wald, 1943)[33] e (Rao, 1948)[27], respectivamente. No entanto, uma nova estat´ıs-tica denominada estat´ısestat´ıs-tica gradiente, foi recentemente proposta por Terrell (2002)[32]. Esta estat´ıstica apresenta uma fórmula mais simples de ser calculada, quando com-parada com as estat´ısticas de Wald e escore, pois não necessita do cálculo nem da inversão da matriz de informa¸cão de Fisher. Em seu artigo, Terrell demonstra uma série de propriedades da nova estat´ıstica de teste.

Alguns estudos vêm sendo realizados por Lemonte e Ferrari (2011,a,b, 2012,a,b)[19, 20, 21, 22] no sentido de explorar caracter´ısticas desta nova estat´ıstica e comparar com as clássicas, aplicadas a diferentes modelos. Um trabalho com dimensão teórica, por exemplo, comparando o poder local do teste gradiente com o poder local dos testes clássicos (razão de verossimilhan¸cas, Wald e escore) é desenvolvido em Lemonte e Fer-rari (2012b)[22]. Neste trabalho, verifica-se que o teste gradiente é competitivo com rela¸cão aos outros testes, no sentido que nenhum dos testes se apresenta uniforme-mente superior aos demais, quando se considera poder local. Em Lemonte e Ferrari (2011b)[20] é realizado um extenso estudo de simula¸cão de Monte Carlo para comparar o desempenho do teste gradiente com o da razão de verossimilhan¸cas. Na simula¸cão são consideradas amostras finitas com censura à direita do tipo II, para testar hipóteses sobre os dois parâmetros da distribui¸cão Birnbaum- Saunders. O estudo mostra que o teste RV rejeita a hipótese nula, quando esta é verdadeira, com mais frequência que o teste gradiente (isto é, o teste RV é mais liberal). Algumas aplica¸cões são apresentadas. Outro estudo de simula¸cão Monte Carlo é realizado em Lemonte e Ferrari (2011a)[19] com o objetivo de comparar os quatro testes rivais (RV, Wald, escore e gradiente) tes-tando os parâmetros do modelo de regressão Birnbaum- Saunders em amostras finitas. Conclui-se com o trabalho que o teste escore ou o teste gradiente devem ser escolhidos para realizar inferências sobre os parâmetros do modelo. Uma análise análoga é feita em Lemonte e Ferrari (2012a)[21] considerando a classe dos modelos de dispersão. Em todos esses trabalhos, o poder local de cada um dos testes envolvidos é comparado.

Nos trabalhos de Ferrari e Pinheiro (2011, 2012)[10, 11] encontram-se versões ajus-tadas para a estat´ıstica da razão de verossimilhan¸cas para tamanhos de amostras peque-nos e moderados, considerando as classes de modelos de regressão beta e valor-extremo respectivamente. Os estudos de simula¸cão realizados nesses trabalhos mostram que inferências baseadas nas estat´ısticas propostas (as corrigidas/ajustadas) são mais con-fiáveis do que as baseadas nas não corrigidas. No último trabalho, as autoras fazem compara¸cão entre os testes clássicos, o teste gradiente e o teste baseado na estat´ıstica

(28)

da razão de verossimilhan¸cas ajustada. As simula¸cões favoreceram esta última. Nos resultados das simula¸cões considerando a classe de modelos de regressão valor-extremo o teste gradiente obteve desempenho superior ao teste da razão de verossimilhan¸cas.

A seguir são apresentados resultados sobre os testes, tanto para o caso em que a hipótese nula é simples, ou seja, define de forma única a distribui¸cão dos dados, quanto para o caso em que ela é composta.

Testes para Hip´

otese Simples

No caso em que a hipótese nula é simples o interesse está em testar a seguinte hipótese,

H0 : φ = φ0 versus H1 : φ 6= φ0 (3.2)

em que φ0 = (φ10, φ20, . . . , φp0)T ´e um vetor de valores especificados para φ.

As três estat´ısticas comumente usadas para testar (3.2) são: a da razão de verossi-milhan¸cas, dada por

SRV = 2 h `(bφ) − `(φ0) i , (3.3) a estat´ıstica de Wald SW = b φ − φ0 T K(bφ)φ − φb ₀ , (3.4)

e a estat´ıstica escore de Rao

SR= [U (φ0)] T

K(φ0)−1U (φ0). (3.5)

As formas das estat´ısticas de Wald e escore podem ser deduzidas, respectivamente, dos seguintes resultados (Cordeiro, 1999)[8]:

√ nφ − φb ₀ _D → Np 0, [k(φ0)] −1_, (3.6) e 1 √ nU (φ0) D → Np(0, k(φ0)) . (3.7)

(29)

Dessa forma, pode-se mostrar que sob H0 e condi¸c˜oes gerais de regularidade (ver

Ca-sella e Berger, 2002, se¸cão 10.3)[6] as três estat´ısticas acima possuem uma distribui¸cão qui-quadrado com p graus de liberdade.

A hip´otese nula H0ser´a rejeitada para valores grandes de SRV, SW e SRcomparados

com o quantil de ordem 1 − α da distribui¸c˜ao qui-quadrado (neste caso com p graus de liberdade) para um n´ıvel de significˆancia nominal α fixado.

A forma da estat´ıstica gradiente para testar (3.2) ´e dada por

SG = U (φ0)T(bφ − φ0). (3.8)

Assim como as estat´ısticas cl´assicas, a estat´ıstica gradiente, SG, possui sob H0 e

condi¸c˜oes gerais de regularidade, uma distribui¸c˜ao aproximadamente qui-quadrado com p graus de liberdade (Terrell, 2002)[32].

Testes para Hip´

otese Composta

No caso em que a hipótese nula é composta, ou seja, quando há parâmetros de perturba¸cão, o interesse se resume em testar uma hipótese nula do seguinte tipo:

H0 : φ1 = φ10, φ2 = φ20, . . . , φr= φr0, (3.9)

em que r < p. Para simplificar a nota¸c˜ao defina

λ1 = (φ1, φ2, . . . , φr)T e λ2 = (φr+1, φr+2, . . . , φp)T ,

de forma que

φ = (λ1, λ2)T e H0 : λ1 = λ10 versus H1 : λ1 6= λ10 (3.10)

sendo λ10 = (φ10, φ20, . . . , φr0) T

. Note que λ1 ´e o vetor parˆametro de interesse e λ2,

um vetor de parˆametros de perturba¸c˜ao.

A parti¸cão do vetor de parâmetros φ = (λ1, λ2)T induz as seguintes parti¸cões

U (φ) = " Uλ1(φ) Uλ2(φ) # , K(φ) = " Kλ1λ1(φ) Kλ1λ2(φ) Kλ2λ1(φ) Kλ2λ2(φ) # e

(30)

3.0 Descri¸c˜ao dos Testes 18 K(φ)−1 = " Kλ1λ1_{(φ) K}λ1λ2_(φ) Kλ2λ1_{(φ) K}λ2λ2_(φ) # , sendo Kλ1λ1 ₌K λ1λ1 − Kλ1λ2Kλ2λ2 −1 Kλ1λ2 T−1 .

Dessa forma, as estat´ısticas cl´assicas (RV, Wald e escore) para testar (3.10) podem ser escritas respectivamente como

SRV = 2 h `λb₁, bλ₂ − `λ10, ˜λ2 i (3.11) SW = (bλ1− λ10)T [Kλ1λ1( bφ)] −1 (bλ1− λ10), (3.12) SR= h Uλ1( ˜φ) iT Kλ1λ1_{( ˜}_φ)U λ1( ˜φ). (3.13)

As formas das estat´ısticas (3.12) e (3.13) s˜ao baseadas, respectivamente, nos se-guintes resultados (Cordeiro, 1999)[8]

√ nλb₁− λ₁₀ _D → Nr 0, kλ1λ1_(λ 10, ˜λ2) (3.14) e 1 √ nUλ1( ˜φ) D → Nr(0, [kλ1λ1( ˜φ)]−1) (3.15)

sendo k a matriz informa¸cão relativa a uma única observa¸cão, K(φ) = nk(φ).

Assim, supondo que a hipótese nula verdadeira e sob condi¸cões gerais de regula-ridade, temos que as estat´ısticas (3.12) e (3.13) possuem uma distribui¸cão aproxima-damente qui-quadrado com r graus de liberdade. Pode-se mostrar que (3.11) também possui distribui¸cão aproximadamente qui-quadrado com r graus de liberdade sob H0,

(Wilks, 1938)[34].

A estat´ıstica gradiente neste caso ´e dada por SG= Uλ1( ˜φ)

T

(bλ1− λ10) (3.16)

(31)

com r graus de liberdade, (ver Lemonte, 2010, se¸c˜ao 5.1)[18].

A hip´otese nula H0 ser´a rejeitada, para grandes valores das estat´ısticas (3.11),

(3.12), (3.13) e (3.16) comparados com o quantil de ordem 1 − α da distribui¸c˜ao qui-quadrado (neste caso com r graus de liberdade) para um n´ıvel de significˆancia nominal α fixado.

Interpreta¸

c˜

ao Geom´

etrica dos Testes

Nesta se¸cão é apresentada uma idéia geométrica dos testes da razão de verossimi-lhan¸cas (RV), Wald e escore, fundamentada em Buse (1982)[5]. O mesmo é feito para o teste gradiente, com fundamento no trabalho de Montoril (2010)[25].

Considere uma situa¸cão simples em que o vetor de parâmetros de interesse é formado por um único elemento e o interesse é testar as seguintes hipóteses,

H0 : φ = φ0 versus H1 : φ 6= φ0 (3.17)

sendo φ0 um escalar.

i) A estat´ıstica RV neste caso ´e dada por

SRV = 2

h

`( bφ) − `(φ0)

i .

A hip´otese nula H0 ´e rejeitada, para valores grandes de SRV comparados com o

valor cr´ıtico obtido da distribui¸c˜ao qui-quadrada (neste caso, χ2₍₁₎) para um n´ıvel de significˆancia nominal α fixado.

Na Figura 3.1, note que a distˆancia entre as log-verossimilhan¸cas, [`( bφ) − `(φ0)],

depende tanto da distˆancia entre bφ e φ0 quanto da curvatura da fun¸c˜ao em bφ, C(φ)

avaliada em φ = bφ, a qual ´e definida por

C(φ) = − d

2

dφ2`(φ).

(32)

( bφ − φ0), maior será a distância [`( bφ) − `(φ0)] e, portanto, maior será o valor da

estat´ıstica SRV. Por outro lado, para uma distˆancia ( bφ − φ0) fixa temos que, quanto

maior a curvatura C( bφ) maior ser´a a distˆancia [`( bφ) − `(φ0)].

Figura 3.1: Teste da raz˜ao de verossimilhan¸ca

ii) A equa¸c˜ao da estat´ıstica Wald neste caso ´e dada por

SW = ( bφ − φ0)2I( bφ).

Intuitivamente, se H0 em (3.17) ´e falsa esperamos que φ0esteja distante de bφ. Como

podemos ver na fórmula da estat´ıstica de Wald, essa distância é considerada através de ( bφ − φ0)2. Note que a estat´ıstica Wald não está baseada somente nesta distância pois

podem existir dois conjuntos de dados A e B (ver Figura 3.2) produzindo a mesma distˆancia ( bφ − φ0)2, sendo um deles (neste caso o conjunto A, que produz uma

log-verossimilhan¸ca mais curvada) menos favorável à hipótese nula, baseado na estat´ıstica RV . Assim, a estat´ıstica SW também deve considerar a curvatura, C( bφ), da fun¸cão.

Por esse motivo sua fórmula é ponderada por I( bφ) que é definida como

I(φ) = −E d

2

dφ2`(φ)

.

(33)

Podemos considerar a estat´ıstica Wald ponderada tanto por C( bφ) quanto por I( bφ), pois C( bφ) ´e um estimador consistente de I(φ) (Buse, 1982[5]).

Figura 3.2: Teste de Wald

iii) A equa¸c˜ao da estat´ıstica escore neste caso ´e dada por

SR =

[U (φ0)]2

I(φ0)

. (3.18)

Note que a estat´ıstica escore usa o vetor U (φ) avaliado em φ0 para ”medir”a distˆancia

entre φ0 e bφ visto que, quanto mais pr´oximo de bφ estiver φ0, mais pr´oximo do vetor

nulo estará o vetor U (φ0), já que U ( bφ) = 0 ( bφ é o ponto de máximo). Todavia,

como mostra a Figura 3.3, podem existir dois conjuntos de dados dando origem a log-verossimilhan¸cas com diferentes curvaturas e produzindo o mesmo valor para U (φ0),

sendo por´em, a distˆancia ( bφ − φ0) maior para o conjunto de dados B (que possui

uma log-verossimilhan¸ca menos curvada) que para o conjunto de dados A. Como já vimos, quanto maior essa distância, maior a distância entre `( bφ) e `(φ0). Assim, a

distˆancia [U (φ0)]2 em (3.18) deve ser ponderada pelo inverso da curvatura da fun¸c˜ao

(34)

Figura 3.3: Teste escore

iv) A equa¸c˜ao da estat´ıstica gradiente neste caso ´e dada por

SG= U (φ0)( bφ − φ0).

Note que, assim como a estat´ıstica de Wald a estat´ıstica gradiente também leva em conta a distância entre as estimativas de máxima verossimilhan¸ca. No entanto ela não considera a distância quadrática, mas somente a diferen¸ca ( bφ − φ0). Uma forma de

contornar o problema do sinal dessa diferen¸ca seria ponder´a-la por U (φ0). Perceba que

U (φ0) é proporcional à curvatura (ver Figura 3.4), isto é, quanto maior a curvatura

C( bφ) maior será o valor de U (φ0) em módulo, para uma distância ( bφ − φ0) fixa. Neste

caso quanto maior o valor de U (φ0) em m´odulo, mais ind´ıcios temos contra a hip´otese

nula. Por outro, como na formula¸c˜ao da estat´ıstica escore, podemos ter dois conjuntos de dados produzindo o mesmo valor para U (φ0) (ver Figura 3.5). Neste caso, uma

alternativa para “fugir” do sinal negativo seria ponderar pela distˆancia ( bφ − φ0). Dessa

forma, quanto maior for essa distância mais ind´ıcios temos contra a hipótese nula, segundo a estat´ıstica da razão de verossimilhan¸ca.

Na próxima se¸cão são apresentados resultados dos testes obtidos para o modelo de tempo de promo¸cão Weibull.

(35)

3.0 Testes para Grandes Amostras e Modelos de Sobrevivˆencia 23

Figura 3.4: Wald e gradiente Figura 3.5: Escore e gradiente

Testes para Grandes Amostras e Modelos de

Sobre-vivˆ

encia

Nas se¸cões anteriores foram apresentados alguns testes, com resultados assintóticos que dependem da teoria assintótica dos estimadores de máxima verossimilhan¸ca. O objetivo desta se¸cão é apresentar algumas referências que garantam a validade dos resultados descritos na se¸cão 3.1, para modelos de sobrevivência.

Embora a abordagem considerada aqui seja com respeito a variáveis aleatórias inde-pendentes e identicamente distribu´ıdas, de acordo com Lawless (2003)[17] os resultados assintóticos dados acima se aplicam a situa¸cões mais gerais como no caso de amostras censuradas e com covariáveis. Maller e Zhou (1996)[24] demonstram alguns resultados sobre testes para grandes amostras e normalidade assintótica do estimador de máxima verossimilhan¸ca em um modelo paramétrico exponencial com covariáveis, para dados de sobrevivência censurados (censura não informativa) com e sem fra¸cão de cura. Estes autores argumentam que, além das condi¸cões de regularidade usuais (ver, por exemplo, Cox e Hinkley, 1974; Casella e Berger, 2002) uma condi¸cão adicional para validar os resultados assintóticos, não apenas para os casos particulares considerados, mas tam-bém para modelos mais complexos, é que o percentual de censura na amostra não deve ser tão alto, ou seja, P (δi = 1) não deve ser muito pequeno. Outra discussão sobre o

assunto pode ser encontrada em Paes (2011)[26]. Neste trabalho a autora descreve a deriva¸c˜ao apresentada por Ghitany et al. (1994)[14] para modelos com fra¸c˜ao de cura

(36)

Weibull.

Neste trabalho consideramos o modelo de tempo de promo¸cão, descrito no cap´ı-tulo anterior, assumindo a distribui¸cão Weibull para os tempos de vida. A seguir são apresentadas as estat´ısticas dos testes para este modelo.

Testes para o Modelo de Tempo de Promo¸

c˜

ao Weibull

No modelo de tempo de promo¸cão Weibull assume-se que os tempos de falha dos indiv´ıduos suscet´ıveis seguem uma distribui¸cão W eibull(ρ, γ). É comum encontrarmos a distribui¸cão Weibull parametrizada de diferentes formas. Uma delas, utilizada na disserta¸cão de Fonseca (2009)[12], é tal que as fun¸cões de densidade de probabilidade e de sobrevivência são dadas por

f (t) = ρtρ−1exp (γ − tρeγ) e S(t) = exp (−tρeγ) , (3.19) em que ρ > 0 e γ ∈ R.

Dessa forma, a fun¸cão de sobrevivência de longa dura¸cão (2.15), é dada por

Sp(t) = exp {−θ [1 − exp (−tρeγ)]} , (3.20)

o que implica, por (2.17), que

fp(t) = θρtρ−1exp (γ − tρeγ) exp {−θ [1 − exp (−tρeγ)]} . (3.21)

Por razões computacionais reparametrizamos (3.19) tomando ρ = exp (ρ∗). Como no R (software utilizado neste trabalho para o desenvolvimento da aplica¸cão e estudo de simula¸cão) a parametriza¸cão usada por padrão é a (2.5) dada no Cap´ıtulo 2, relaciona-mos os parâmetros dessa parametriza¸cão com os parâmetros da nossa reparametriza¸cão e encontramos,

ρ∗ = log(a) e γ = −a log(b) (3.22)

em que a > 0 e b > 0 s˜ao parˆametros de forma e escala respectivamente. Portanto, ρ∗ _{∈ R e γ ∈ R.}

Considerando uma amostra de n indiv´ıduos e denotando, como na subse¸cão 2.2.2, o conjunto D = (n, y, δ, X) de dados observáveis e o vetor de parâmetros φ = (β0, λ0)0,

(37)

deseja-se expressar o logaritmo da fun¸cão de verossimilhan¸ca marginal para este mo-delo. Substituindo (3.20) e (3.21) em (2.25) e incluindo covariáveis através da rela¸cão θ = exp x0_iβ, apresentada na subse¸cão 2.2.1, tem-se

`∗(φ; D) = n X i=1 δi h xi 0 β + γ + log ρy_iρ−1 − y_iρeγi − n X i=1

expx0_iβ[1 − exp (−y_iρeγ)]. (3.23)

Considerando em (3.23) a reparametriza¸cão ρ = exp{ρ∗} e derivando com rela¸cão ao vetor de parâmetros φ, obtemos o vetor escore,

U (φ) = ∂` ∗_{(φ; D)} ∂φ =        ∂`∗(φ; D) ∂β ∂`∗(φ; D) ∂ρ∗ ∂`∗(φ; D) ∂γ        1x(p+2) = Pn i=1    xi 0 0 0 1 0 0 0 1    (p+2)x3    si1(φ) si2(φ) si3(φ)    3x1 sendo si1(φ) = δi− θi h 1 − exp−yeρ∗ i e γi_, si2(φ) = δi h 1 + eρ∗log(yi) 1 − ye_iρ∗eγi− θiexp ρ∗+ γ − y_ieρ∗eγye_iρ∗ log(yi) e si3(φ) = δi 1 − y_ieρ∗eγ− θiexp γ − y_ieρ∗eγye_iρ∗.

Denotando por Xia matriz

   xi 0 0 0 1 0 0 0 1    (p+2)x1 e por si(φ) o vetor (si1(φ), si2(φ), si3(φ)) 0

de dimens˜ao 3x1, podemos escrever o vetor escore como

U (φ) =

n

X

i=1

(38)

Seja J (φ) a matriz de informa¸c˜ao observada dada por

J (φ) = −∂ 2_`∗_{(φ; D)} ∂φ∂φ0 = −              ∂2_`∗_{(φ; D)} ∂β∂β0 ∂2_`∗_{(φ; D)} ∂β∂ρ ∂2_`∗_{(φ; D)} ∂β∂γ ∂2`∗(φ; D) ∂ρ∂β0 ∂2`∗(φ; D) ∂ρ2 ∂2`∗(φ; D) ∂ρ∂γ ∂2_`∗_{(φ; D)} ∂γ∂β0 ∂2_`∗_{(φ; D)} ∂γ∂ρ ∂2_`∗_{(φ; D)} ∂γ2              .

Utilizamos a matriz de informa¸cão observada J (φ), para calcular o erro padrão na aplica¸cão realizada no Cap´ıtulo 5. Calculamos da seguinte forma,

ep =pdiag(J (φ)−1₎ _(3.25)

em que ep =erro padr˜ao e diag(J (φ)−1) significa a diagonal da inversa da matriz observada.

Considere a parti¸c˜ao φ = (λ1, λ2) 0

em que as dimens˜oes de λ1 e λ2 s˜ao r e (p − r)

respectivamente. As estat´ısticas da raz˜ao de verossimilhan¸cas e gradiente para testar a hip´otese nula composta

H0 : λ1 = 0 versus H1 : λ1 6= 0, s˜ao dadas por SRV = 2 h `( bφ) − `( ˜φ)i e SG = Uλ1( ˜φ) T b λ1, (3.26) em que bφ =λb₁, bλ₂ 0 e ˜φ = 0, ˜λ2 0

são os estimadores de máxima verossimilhan¸ca irrestrito e restrito a hipótese nula. Sob H0 e condi¸cões gerais de regularidade SRV e

SG tˆem distribui¸c˜ao aproximadamente χ2_(r).

Neste trabalho, tanto no estudo de simula¸cão quanto na aplica¸cão realizada, foram utilizadas as formas das estat´ısticas da razão de verossimilhan¸cas e gradiente dadas em (3.26).

(39)

Cap´ıtulo 4

Estudo de Simula¸

c˜

ao

Neste cap´ıtulo apresentamos os resultados dos estudos de simula¸cão realizados com o objetivo de avaliar e comparar o desempenho dos testes da razão de verossimilhan¸cas e gradiente para testar parâmetros de um modelo de sobrevivência com fra¸cão de cura. Foram considerados para a realiza¸cão dos testes os n´ıveis de significância nominais α = 1%, 5% e 10%. Para a realiza¸cão dos estudos consideramos o modelo de tempo de promo¸cão Weibull discutido no cap´ıtulo anterior. As simula¸cões foram realizadas no software R (R Development Core Team (2010)). A fun¸cão de otimiza¸cão optim foi utilizada com o método BFGS para maximizar a fun¸cão de log-verossimilhan¸ca.

Obten¸

c˜

ao dos Dados Simulados

Para a gera¸cão dos dados consideramos casos com três, quatro e cinco covariáveis associadas a cada indiv´ıduo (x1, x2, x3, x4, x5) com o objetivo de avaliar também o

efeito do aumento de parâmetros de pertuba¸cão no desempenho dos testes. Para cada i = 1, 2, . . . , n com n fixado (n = 30, 40 e 100) temos que xi1, xi2, xi3, xi4 e xi5 são i.i.d.

com valores obtidos da distribui¸cão de Bernoulli com probabilidades de sucesso 0.49, 0.5, 0.51, 0.52 e 0.53 respectivamente. Esses valores foram tomados próximos de 0.5 com o objetivo de se obter uma quantidade semelhante de informa¸cões para cada n´ıvel dos fatores x1, x2, x3, x4, x5.

Para cada indiv´ıduo foram gerados valores para Mi como uma amostra aleat´oria

da distribui¸c˜ao Poisson com m´edia θi = exp (xiβ). Os valores fixados para o vetor

β foram escolhidos de forma que quando combinados com as covariáveis, a média das fra¸cões de cura, pθi(0) = exp(−θi), i = 1, . . . , n, fossem em torno de 10%, 20% e 30% para cada situa¸cão considerada.

Para cada indiv´ıduo n˜ao imune (Mi > 0) foi gerada uma amostra de tamanho mi a

(40)

4.0 Realiza¸c˜ao dos Testes 28

partir de uma distribui¸c˜ao Weibull(a, b), com a = 2 e b = 4. Dessa forma, os tempos de falha s˜ao obtidos tomando o m´ınimo da amostra gerada, ti = min{zik; k = 1, . . . , mi}.

Geramos ainda censuras aleatórias a partir de uma distribui¸cão Uniforme(0, u), em que o valor de u afeta inversamente a propor¸cão de censuras na amostra. A fim de avaliar separadamente o efeito do aumento do percentual de censuras entre os curados (f.c.) e não curados no desempenho dos testes, consideramos que a propor¸cão de censuras calculada apenas com rela¸cão ao total de indiv´ıduos suscet´ıveis ao evento. Assim como em Fonseca et al. (2011)[13] consideramos os seguintes eventos, A ≡ curados, A ≡ não curados e B ≡ censurados ou imunes a partir dos quais são definidas a propor¸cão de censuras dentre os não curados, denotada por pc1 e calculada como

pc1 =

no de indiv´ıduos em B ∩ A

no _{de indiv´ıduos em A} (4.1)

e a propo¸c˜ao de censurados ou imunes (denotada por pc2) calculada como

pc2 =

no de indiv´ıduos em B

no _{de indiv´ıduos na popula¸c˜}_ao. (4.2)

Em aplica¸cões pc2é visto apenas como sendo o percentual de censuras da popula¸cão.

Uma rela¸c˜ao entre essas duas quantidades, apresentada em Fonseca et al. (2011)[13], ´e

pc2 = pc1(1 − p0) + p0, (4.3)

em que p0 representa a propor¸c˜ao de imunes.

Ent˜ao, uma vez gerada a censura, os tempos observados s˜ao obtidos fazendo-se yi = min{ti, ci}. Associado a cada tempo observado temos um indicador de falha,

δi = 1 se ti ≤ ci e δi = 0 se ti > ci. No caso em que o indiv´ıduo ´e curado (Mi = 0) o

tempo observado recebe infinito (valor suficientemente grande) e o indicador de falhas recebe zero. Os comandos em R para a gera¸cão dos dados como descritos acima, são mostrados no Apêndice B.

Realiza¸

c˜

ao dos Testes

Para a realiza¸cão dos testes tomamos a fun¸cão densidade Weibull dada em (3.19) considerando a reparametriza¸cão (3.22). Essa parametriza¸cão permite que os parˆ ame-tros ρ∗ e γ assumam qualquer valor na reta real, o que computacionalmente é muito bom. Considerando as fun¸cões de densidade e sobrevivência devidamente reparametri-zadas podemos então calcular as fun¸cões de densidade e sobrevivência de longa dura¸cão

(41)

4.0 Resultados 29

(fp(y) e Sp(y)) e obter portanto a fun¸c˜ao de log-verossimilhan¸ca marginal (3.23) em

que ρ = exp(ρ∗). O vetor escore ´e obtido derivando-se essa log-verossimilhan¸ca e pode ser escrito como mostrado em (3.24).

Para calcular as estat´ısticas da razão de verossimilhan¸cas e gradiente faz-se neces-sário ainda encontrar os estimadores de máxima verossimilhan¸ca irrestrito e restrito `

a hipótese nula, ou seja, encontrar o vetor de parâmetros, φ, que maximiza a fun¸cão de log-verossimilhan¸ca. Em situa¸cões mais simples esse vetor pode ser encontrado de forma explicita, como solu¸cão da equa¸cão

U (φ) = ∂`

∗_{(φ, D)}

∂φ = 0. (4.4)

Em outras situa¸cões, a solu¸cão da equa¸cão (4.4) é obtida através de procedimentos numéricos. Em nossa simula¸cão utilizamos uma rotina pronta de otimiza¸cão para a maximiza¸cão das fun¸cões.

Uma vez encontrados os estimadores de máxima verossimilhan¸ca, os testes são re-alizados e os valores das estat´ısticas são então comparados com os respectivos quantis (6.635) 1%, (3.841) 5% e (2.706) 10% da distribui¸cão qui-quadrado para testar a hip´ o-tese nula H00 : β1 = 0 (q = 1) ou com (9.210) 1%, (5.991) 5% e (4.605) 10% para testar

a hip´otese H01: β1 = β2 = 0 (q = 2). Consideramos r = 10.000 r´eplicas e estimamos a

propor¸c˜ao de vezes em que as hip´oteses H00 e H01 foram rejeitadas.

Os resultados desse procedimento são dados abaixo e os algoritmos das simula¸cões são apresentados no Apêndice B.

Resultados

Apresentamos aqui os resultados obtidos nas simula¸cões, realizadas para analisar e comparar o desempenho dos testes da razão de verossimilhan¸cas e gradiente em modelos com fra¸cão de cura para testar hipóteses sobre alguns parâmetros do vetor β (relacionados à fra¸cão de cura).

As Tabelas 4.1, 4.2 e 4.3 apresentam as taxas de rejei¸c˜ao (em porcentagem) dos testes baseados nas estat´ısticas SRV e SG para testar as hip´oteses nula H00 : β1 = 0

(q = 1) e H01 : β1 = β2 = 0 (q = 2). Em cada tabela consideramos n´ıveis nominais de

1%, 5% e 10% e propor¸c˜oes de censuras e fra¸c˜ao de cura de 0% e 30% e 10%, 20% e 30%, respectivamente. Cada tabela corresponde a amostras de tamanhos n = 30, 40 e 100, respectivamente.

(42)

4.0 Resultados 30

de rejei¸cão se distancia do n´ıvel nominal considerado) à medida que p (número de parâmetros) aumenta, considerando os tamanhos de amostra n = 30 e 40, e o teste da razão de verossimilhan¸cas se apresenta um pouco melhor que o teste gradiente nos casos em que temos 30% de censura. Para n = 100 quase não se percebe mudan¸ca no desempenho dos testes com o aumento de p, além disso os testes apresentam um desempenho equivalente (a taxa de rejei¸cão dos testes RV e gradiente são próximas). Resultados análogos são notados no caso em que q = 2 a não ser no caso n = 100 em que a piora dos testes com o aumento de p ocorre apenas nos casos sem censura.

Quando o n´umero de parˆametros testados aumenta (q = 1 para q = 2) nota-se que os testes pioram basicamente no caso com censura, sendo o teste gradiente mais sens´ıvel a censura em todos os tamanhos de amostras considerados.

De maneira geral, nota-se que, à medida que o tamanho da amostra cresce os testes melhoram (se aproximam mais do n´ıvel nominal) no caso em que q = 1 sem considerar censura. Já no caso em que q = 2 há uma melhora nos casos sem censura, no entanto nos casos com censura os testes tendem a piorar.

Como se podem notar, nos casos sem censura a medida que o tamanho da amostra cresce, com era esperado, as taxas de rejei¸cão vão convergindo para as taxas verda-deiras. Contudo estes resultados não são observados nos casos com censura, princi-palmente nas situa¸cão em que q = 2, e parecem contrariar aspectos teóricos sobre os testes. Estes fatos aparentemente estariam indicando situa¸cões especiais em que estas estat´ısticas (RV e G) deveriam ser usadas com cautela para testar modelos com fra¸cão de cura. Tendo em vista a limita¸cão de tempo para a conclusão deste trabalho, não foi poss´ıvel a investiga¸cão detalhada destes resultados. Pretendemos investigar melhor essas situa¸cões em estudos futuros.

Com rela¸cão ao desempenho dos teste da razão de verossimilhan¸cas e gradiente, temos, que eles apresentam desempenho equivalente nos casos em que não se tem censura e o número de parâmetros testados é q = 1. Nesses casos à medida que o tamanho da amostra cresce, as diferen¸cas entre os testes diminuem. Por outro lado quando testamos dois parâmetros, q = 2, e consideramos censura o teste da razão de verossimilhan¸cas se mostra visivelmente melhor. O desempenho dos dois testes em alguns casos parece melhorar à medida que a fra¸cão de cura aumenta.

Para facilitar a visualiza¸cão desses resultados fizemos alguns gráficos que estão apre-sentados nas Figuras 4.1, 4.2 e 4.3. Os gráficos contidos em cada figura correspondem aos 36 casos considerados nas Tabelas 4.1, 4.2 e 4.3 respectivamente.

(43)

4.0 Resultados 31

Tabela 4.1: Taxa de rejei¸cão da hipótese nula (%) para os testes da razão de verossimilhan¸cas (SRV)

e gradiente (SG) para testar H00: β1= 0 (q=1) e H01: β1= 0 (q=2); p ≡ node parˆametros.

caso p q %cens. %f.c. n = 30 α = 1% α = 5% α = 10% SRV SG SRV SG SRV SG 1 2 3 4 5 6 p = 3 q = 1 0 10 1.78 1.52 7.14 6.81 13.24 12.87 20 1.83 1.83 7.03 7.13 13.12 13.02 30 1.67 1.86 6.86 6.80 12.51 12.56 30 10 1.99 2.36 7.69 7.96 13.69 13.59 20 1.82 2.25 7.03 7.67 12.95 13.07 30 1.96 2.38 7.30 7.91 13.57 14.13 7 8 9 10 11 12 p = 4 q = 1 0 10 2.15 1.99 7.60 7.42 13.66 13.60 20 2.02 2.12 7.76 7.70 14.21 14.22 30 2.03 2.25 7.55 7.97 13.90 13.97 30 10 2.22 2.48 7.84 7.93 13.85 13.83 20 2.35 2.60 8.21 8.74 13.97 14.15 30 2.12 2.67 7.97 8.35 14.21 14.53 13 14 15 16 17 18 p = 5 q = 1 0 10 2.40 2.50 8.91 8.62 14.82 14.63 20 2.42 2.46 8.62 8.48 15.03 15.06 30 2.47 2.42 8.29 8.56 14.72 14.77 30 10 2.56 2.86 9.00 9.17 15.42 15.46 20 2.66 3.03 9.15 9.25 15.91 16.12 30 2.42 2.98 8.90 9.42 15.60 15.98 19 20 21 22 23 24 p = 3 q = 2 0 10 1.95 1.92 8.12 8.06 14.38 14.35 20 1.62 1.63 7.14 7.04 13.10 13.25 30 1.71 1.88 6.86 7.14 12.80 12.99 30 10 2.07 2.22 7.87 8.31 14.63 14.82 20 1.71 1.99 7.05 7.72 12.75 13.40 30 1.75 2.37 7.04 7.65 12.40 13.41 25 26 27 28 29 30 p = 4 q = 2 0 10 2.29 2.30 8.92 8.76 15.63 15.43 20 2.09 2.06 8.20 8.22 14.86 14.84 30 2.04 2.28 8.23 8.48 14.41 14.65 30 10 2.46 2.69 9.27 9.46 15.54 15.75 20 2.28 2.83 8.53 9.11 14.68 15.52 30 2.33 2.93 8.30 9.11 14.68 15.36 31 32 33 34 35 36 p = 5 q = 2 0 10 2.60 2.61 9.77 9.82 16.81 16.68 20 2.93 3.05 10.01 9.91 16.29 16.32 30 2.70 3.11 9.28 9.54 16.31 16.55 30 10 3.02 3.29 10.23 10.57 17.50 17.83 20 2.85 3.44 10.05 10.69 17.09 17.52 30 3.07 4.20 10.24 11.25 17.20 18.05

(44)

4.0 Resultados 32

(45)

4.0 Resultados 33

(46)

4.0 Resultados 34

(a) p = 3, q = 1 (b) p = 3, q = 2

(c) p = 4, q = 1 (d) p = 4, q = 2

(e) p = 5, q = 1 (f) p = 5, q = 2

Figura 4.1: Taxas de rejei¸c˜ao da hip´otese nula para n´ıveis nominais de 1%, 5% e 10% e n = 30 de acordo com os casos da Tabela 4.1.

(47)

4.0 Resultados 35

(a) p = 3, q = 1 (b) p = 3, q = 2

(c) p = 4, q = 1 (d) p = 4, q = 2

(e) p = 5, q = 1 (f) p = 5, q = 2

(48)

4.0 Resultados 36

(a) p = 3, q = 1 (b) p = 3, q = 2

(c) p = 4, q = 1 (d) p = 4, q = 2

(e) p = 5, q = 1 (f) p = 5, q = 2

(49)

Cap´ıtulo 5

Aplica¸

c˜

ao

Introdu¸

c˜

ao

Com o objetivo de ilustrar os conceitos apresentados neste trabalho, realizamos uma aplica¸cão considerando um conjunto de dados referentes ao tempo até a recidiva do câncer de mama em 355 pacientes diagnosticadas e previamente tratadas no Hospital Prof. Dr. Luiz Antônio, Unidade I da Liga Contra o Câncer (Natal-RN), no per´ıodo de 1991 a 1995. Estes dados foram analisados originalmente por Macedo e Valen¸ca (2009)[23], que utilizaram o modelo de regressão de Cox (Cox, 1972)[9] com o objetivo de avaliar o efeito das covariáveis relacionadas ao câncer de mama, sobre o tempo em que as pacientes permaneciam livres da doen¸ca, após terem passado por tratamentos convencionais e não terem apresentado metástase.

A Figura 2.1 apresentada no Cap´ıtulo 2, representa o gráfico da fun¸cão de sobre-vivência emp´ırica (Kaplan-Meier) desses dados. Note que a fun¸cão parece estabilizar em um n´ıvel bem acima de zero, devido ao alto percentual de censura encontrado nos dados (pc2 = 73%). Este comportamento revela a poss´ıvel existência de indiv´ıduos

curados na popula¸c˜ao.

Dessa forma, o modelo de tempo de promo¸cão foi ajustado aos dados com o objetivo de avaliar e testar o efeito das covariáveis relacionadas ao câncer de mama, sobre a fra¸cão de cura das pacientes envolvidas no estudo. As covariáveis foram inclu´ıdas no modelo através do parâmetro θ, por meio da rela¸cão (2.20). Supomos que os tempos de vida das pacientes suscet´ıveis, Zik, seguem uma distribui¸cão W eibull(ρ, γ), i = 1, . . . , n

e k = 1, . . . , Mi.