Genética Mitocôndrial e

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Genética Mitocôndrial e

Epigenética

M. Bicho Laboratório de Genética, FML 2014-2015

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Antigénio de superfície maternamente herdado (Mtz) Mtf (αααα, ββββ, γγγγ e δδδδ) Hmt (5 alelos) Hmt (5 alelos) Sist HLA

Mtf- subunidades da desidrogenase do NADH (αααα, ββββ, γγγγ e δδδδ) - com polimorfismo

MTA – Ag Minor mitocondrialmente codificado

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Base substitution mutations in mitochondrial diseases Base substitution mutations in mitochondrial diseases Base substitution mutations in mitochondrial diseases Base substitution mutations in mitochondrial diseases

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Doenças que podem ser causadas por

defeitos no genoma mitocondrial

• Miopatias mitocondriais (1983)

• Músculo e multisistemas (cérebro, rim, gónadas etc.) • Miopatia associada com ataxia, polidistrofia,

epilepsia, parésia, surdez, atraso psicomotor, epilepsia, parésia, surdez, atraso psicomotor, cataratas, acidose láctica, aci. tub. renal,

infertilidade, ins. cardíaca • Hered. materna

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Doenças que podem ser causadas por

defeitos no genoma mitocondrial

• Neuropatia óptica hereditária de Leber (1944)

• Nervo óptico, ocasionalmente associada com alts. neurológicas

• Cegueira de início na adolescência • Cegueira de início na adolescência • Hered. materna

• Epilepsia mioclónica progressiva (1979)

• SNC

• Mioclonia, epilepsia, atraso mental • Hered. materna

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Doenças que podem ser causadas por

defeitos no genoma mitocondrial

• Cardiomiopatia (1979)

• Coração

• Insuficiência cardíaca • Hered. materna

• Hered. materna

• Discrasias sanguíneas induzidas por cloramfenicol (1975)

• Medula óssea • Anemia aplástica

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Doenças que podem ser afectadas por

variação no genoma mitocondrial

• D. de Huntington

– SNC

– Coreia e demência

– Autossómica dominante mas forma tardia 2X > – Autossómica dominante mas forma tardia 2X >

das mães

• Distrofia congénita miotónica

– SNC e músculo e multisistemas

– Hipotonia e def. mental e recém nascidos – AD mas mais precoce das mães

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Doenças que podem ser afectadas por

variação no genoma mitocondrial

• Ataxia cerebelosa

– SNC→Ataxia

– AD mas descendência de mães afectadas tem aparecimento tardio e < gravidade

• Melanoma maligno

– Pele →melanoma maligno cutâneo

– >gravidade descendência de mães afectadas

• Neurofibromatose

– SNC e SNP →neurofibromatose SNC e SNP – ↑gravidade desc. mães afectadas

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Doenças que podem ser afectadas por

variação no genoma mitocondrial

• Espinha bífida e anencefalia

– SNC →defeito de tubo neural de recém nascidos – Multifactorial, ↑risco de recorrência na linhagem

materna

• Hipertensão sistólica isolada

– Desconhecido →↑pressão sanguínea

– Multifactorial mas componente maternalmente herdado

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Epigenética

• Todas as alterações da expressão

genética herdadas através da mitose e da meiose, que não são codificadas na

meiose, que não são codificadas na sequência do DNA

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Epigenética (1950)

• Descrição dos mecanismos pelos quais os organismos multicelulares desenvolvem

diferentes tipos tecidulares de um único diferentes tipos tecidulares de um único genótipo

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Epigenética (1950)

• Descrição dos mecanismos pelos quais os organismos multicelulares desenvolvem

diferentes tipos tecidulares de um único diferentes tipos tecidulares de um único genótipo

• Actualmente reconhecido como estando associados com marcadores moleculares (metilações e modificação das histonas)

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Metilação

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Modificações de histonas que

regulam a cromatina

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Epigenetics in pain and analgesia: An imminent research field

European Journal of Pain

Volume 15, Issue 1, pages 11-16, 9 JAN 2012 DOI: 10.1016/j.ejpain.2010.06.004 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1016/j.ejpain.2010.06.004/full#f1

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Murganhos isogénicos com o alelo Avy com expressividade variável

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Epigenética (1950)

• Modificações da actividade transcripcional dos genes subjacentes

• Modificações estáveis através das várias • Modificações estáveis através das várias

repetições das divisões celulares (epialelos metastáveis)

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Repressors and activators can direct

histone deacetylation at specific genes

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Papel da Metilação/desacetilação na

repressão do genoma

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Epigenética (2010)

• Os fenómenos epigenéticos são modificações na expressão dos genes que são controlados por alterações da metilação do DNA e / ou

estrutura da cromatina hereditárias e potencialmente reversíveis

potencialmente reversíveis

• Processos dinâmicos influenciados pelo estadio do desenvolvimento, tipo tecidular, factores do ambiente e acontecimentos estocásticos

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Acção coordenada entre

acetilação e metilação

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METABOLISMO DA HOMOCISTEÍNA E DO GLUTATIONO dUMP dUMP dTMP dTMP SAM SAM SAH SAH Methionine Methionine Homocysteine Homocysteine Methionine Methionine Cycle Cycle H H44folatefolate 5 5--CHCH₃₃--HH₄₄folatefolate PPI + PI PPI + PI ATP ATP 5,10-MTHFR SAM synthase SAH hydrolase M e th y l tr a n s fe ra s e s DNA, protein and lipids methylation Serine Methionine synthase H H22folatfolat e e DHFR 10

10--formylformyl--HH44folatefolate Folate Folate Cycle Cycle Purines Serine Serine Glycine Glycine 5, 10 5, 10--CHCH22--HH44folatefolate B12 B2 Stresse oxidante

dUMP – uridine monophosphate; dTMP – thymidine monophosphate ; MTHFR- 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase; DHFR-dihydrofolate reductase; SAM - S-Adenosylmethionine; SAH - S-Adenosylhomocysteine; CBS – cystathionine b-synthase; CSE-cystathionine g-liase; GCS – Glutamylcysteine syntethase; GS – Glutathione syntethase; GST – Glutathione S-transferase; GSH– Reduced glutathione; GSSG – Oxidized glutathione.

GSH conjugates GSH conjugates Cystathionine b-synthase GSSG GSSG Cystathionine Cystathionine Cysteine Cysteine GSHGSH Electrophile Electrophile compounds compounds GCS GS H H22SS Sulphate

Sulphate OxidationOxidation

CH CH33SCHSCH33 _Sc a v e n g in g S c a v e n g in g MetaHb or GSSG MetaHb or GSSG CBS or CSE Glutathione s-transferase Cystathionine γγγγ-liase Homocystine Homocystine Glutathione reductase Glutathione peroxidase Pyruvate Pyruvate Thiols and proteins

Thiols and proteins disulphide adducts disulphide adducts

B6

Stresse oxidante

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Os quatro

da Epigenomica

• Recepção de sinais do ambiente

• Registo da exposição ao ambiente através de padrões de marcadores epigenómicos

• Revelação das consequências dos

marcadores alterados no transcriptoma

• Recordação dos marcadores de metilação durante a mitose

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X Inactivado Observado como Corpúsculo de Barr

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Inactivação do Cr. X

Mulher normal Mulher portadora

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o 1:25.000 nados vivos o Obesidade - Hiperfagia

o Deficiência mental moderada o Pele e cabelo mais claros do

que a família

o 15q11.2-q12 del paterna /

Imprinting genómico: Sindroma de PRADER WILLI

o 15q11.2-q12 del paterna / disomia materna

o Disrupção de genes nesta área o Eventualmente ghrelin

aumentada

o Outras causas – perda do single

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Modelo convencional de DM 2

Diabetes tipo 2

Factores predisponentes: Obesidade/adiposidade

Dieta / Sedentarismo / Stresse

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Registos de Hertfordshire,

Preston and Sheffield, MRC(UK)

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Programação

• Processo em que um estimulo ou insulto (sub nutrição, hormonas, antigénios,

drogas ou estímulos sensoriais), durante drogas ou estímulos sensoriais), durante período crítico de desenvolvimento,

induzem alterações permanentes de longa duração nas células que por sua vez

alteram a estrutura ou função de órgãos, tecidos e sistemas orgânicos.

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Determinantes pré-natais e ao longo da vida nas doenças cardiovasculares

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Origem da saúde e Origem da saúde e doença com base no doença com base no

desenvolvimento desenvolvimento Estatura materna Metabolismo Nutrição Nutrição fetal crescimento Peso Peso e composição corporal ao nascer Crescimento Na infância e Pré-escolar Factores de risco Morbilidade Mortalidade DOHaD, 2001

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Transmissão epigenética transgeracional

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Epigenética: conclusões

• 1- A evolução ocorre não só através das mutações mais adaptáveis mas também da selecção de mecanismos adaptativos a curto prazo envolvendo metilações e

curto prazo envolvendo metilações e outros fenómenos epigenéticos

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Epigenética : conclusões

• 2- Interacções dinâmicas entre a metilação do DNA e o ambiente através da vida do individuo que permite a plasticidade do genoma e a

adaptação a curto prazo a um ambiente variável adaptação a curto prazo a um ambiente variável em cada geração.

• 3- Contrasta com as mutações envolvendo alterações nas bases da células germinativas que permitem a adaptação a longo termo

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• 5- Estes fenómenos permitem uma

modulação fina de curto prazo do genoma e providenciam um mecanismo de

preservar informação a exposições

Epigenética : conclusões

preservar informação a exposições ambientais futuras.