©
www.
M
aximum
B
ilgi.com
• • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •
ARAŞTIRMA SERİSİ No.83
ENDOKRİN SİSTEM
Endokrin sistemi vücutta dağılmış belirli hücre grupları ve iç salgı bezlerini içerir. Birbirleriyle ilişkili ya da bağımsız, tek ya da çift olabilen bezlerin embriyolojik kaynağı endodermal (örneğin, pankreas); ektodermal (nörohipofiz ve böbreküstü bezi medullası) ya da mezodermal (böbreküstü bezi korteksi ve gonadlar) olabilir. Filogenez bakımından çok eski olan bu sistemde, granüler ya da düz endoplazmik retikulumdan zengin hücreler, sıralar halinde ya da asiner bir yerleşimle bezleri oluştururlar. Kan damarı bakımından çok zengin olan iç salgı bezlerinin salgı kanalları yoktur. Hormon adı verilen salgıları, doğrudan kana dökülür.
Endokrinoloji çalışmaları Berthold’un (1849) deneylerinde, testisleri çıkarılan hozorların tavuğa benzediğini ve testisler tekrar hayvana nakledildiği zaman, bu değişikliğin ortadan kalktığını gözlemesiyle başlamıştır. Böylece, testislerin horozun dış görünüşünden sorumlu bazı maddeleri kan dolaşımına serbestlettiği düşünüldü. Daha sonra yapılan deneysel ve klinik çok yönlü incelemeler modern endokrinolojinin ortaya çıkmasını sağladı. Hormon uyarma anlamına gelir. Bu terim ilk kez 1900 yıllarında Boyliss ve Starlig tarafından duodenum mukozasından salgılanarak, kana geçen ve pankreas salgısını stimüle eden sekretin’i tanımlamak için kullanılmıştır.
Hormonlar, çok küçük miktarlarıyla salgılanarak, çeşitli organ ya da hücrelerde fizyolojik cevaplar yaratan kimyasal maddelerdir. Bu maddeler, kanda bulunup belirli hücrelere etki yapan CO2, glikoz serbest yağ asitleri ve çeşitli iyonlardan çok az miktarlarda etkili olmaları ile ayrılırlar. Kanla taşınma özellikleri ise hormonları tanımlamada yetersiz kalır. Çünkü, asetil kolin (Ach) norepinefrin ya da histamin gibi maddeler dolaşıma katılmadan, difüzyon ile ekstrasellüler alana geçerek, ilgili hücrelerde etkilerini gösterirler. Bunlara da lokal hormonlar denir. Ayrıca, hipotalamustan salgılanan serbestletici hormonlar da büyük dolaşıma katılmadan, hipotalamus portal sistemi ile hipofize erişir ve orada etkili olurlar.
Son yıllarda (pheromones) denen, hormona benzer bir grup maddenin omurgasızlarda çevreye salgılandığı ve seksüel cevaplar ya da davranışlar uyandırdığı gözlenmiştir. Bu konu memelilerde de incelenmektedir. Hormonlar bitkilerde de bulunur. Yapılan araştırmalar omurgalılarda morfolojik yapıları ve salgıladıkları hormonlar birbirine çok benzeyen iç salgı bezlerinin çok sayıda olduğunu göstermektedir. Genellikle hipofiz, troid, paratiroid, intestinal mukoza, böbrek üstü bezleri, gonatlar ve plasenta iç salgı bezi olarak tanınırken, diğer bazı yapılar örneğin, epifiz ve timus’un da iç salgı fonksiyonlarından söz edilmektedir. Ayrıca, böbreğin renin ve eritropoietik faktör yapımı ile iç salgı fonksiyonunun bulunduğu, ilgili konularda belirtilmişti.
Endokrin sistemi, temel yaşam süreçlerinin fizyolojik kontrolünü üstlenmiştir. Homeostatik mekanizmada düzenleyici olduğu kadar, bütünleyici olarak da fonksiyon yapar. Organizmada fonksiyonların düzeni ayrıca sinir sistemi tarafından da yürütülür. Bu yol çok daha hızlı bir kontrol sağlayarak iç salgıları da etkiler. İleri organizmalarda endokrin sistemiyle, sinir sistemini fonksiyonel ve morfolojik yönlerden ayırmak güçleşmektedir.
Endokrin sisteminin fonksiyonlarını 6 ana grupta toplayabiliriz:
1 Sindirim sistemi ve onunla ilgili olayların kontrolü: Bunları sindirim sistemini incelerken görmüştük.
2 Enerji üretiminin kontrolü: Bu alanda, enerjinin depolanması, mobilizasyonu, dönüşümü ve tüketimi gibi olaylar, insulin, glukagon, epinefrin, büyüme hormonu, kortisol ve tiroksin hormonlarıyla düzenlenir.
3 Ekstrasellüler sıvı hacim ve bileşiminin kontrolü: Antidiürik (ADH) hormon, adrenokortikotropik (ACTH) hormon, aldosteron, kortisol, renin, tirokalsitonin ve paratiroid hormonları vücut sıvılarının hem iyon içeriğinin hem de vasküler yataktaki hacminin bütün vücut hücreleri için optimal değerde kalmasını sağlar.
4 Çevreye adaptasyon: Bu fonksiyon aşağı grup omurgalılarda basitçe renk değiştirerek, çevre rengine uyup, saklama biçiminde çok belirgindir. İnsanda ise, soğuğa karşı alışma, enfeksiyonlara, çeşitli rahatsız edici ajanlara ve strese karşı direnç olarak belirir. Bu fonksiyonlarla, hipofiz, böbrek üstü bezi ve tiroid hormonları ilgilidir.
5 Büyüme ve gelişme: Gerçekte bütün hormonların arasındaki karmaşık etkileşmeler normal büyüme ve olgunlaşmadan sorumludur.
6 Üreme: Bu fonksiyon bireyin değil, türün devamı için gereklidir. Hipofiz gonadotropin hormonları etkisinde gonatlardan salgılanan seks hormonları, kadın ve erkekte özel yapı ve davranışların gelişmesini sağladığı gibi, gametlerin oluşması, olgunlaşması, gebelik ve süt verme gibi fonksiyonları da düzenler.
HORMONLARIN KİMYASAL YAPISI
Kimyasal bakımdan hormonlar üç temel gruba ayrılır:
1) Steroid hormonlar: Bu hormonların hepsinin kimyasal yapısı kolesterole benzer ve çoğu kolesterolden kaynaklanır. Çeşitli steroid hormonların salgılandığı bezler: a) Böbreküstü bezi korteksi (kortizol ve aldosteron), b) overler (östrojen ve progesteron), c) testisler (testosteron) ve d) plasenta (östrojen ve progesteron)’dır.
2) Trozin amino asit deriveleri: Tirozin amino asidinden iki grup hormon gelişmektedir. Bunlardan ikisi tiroidin metabolik hormonları olan tiroksin ve triiodotironin, tirozin derivelerinin iyotlu formlarını oluşturmaktadır. Öteki grup ise, böbreküstü bezi medullasının başlıca iki hormonu olan epinefrin ve norepinefrin (adrenalin ve noradrenalin)’dir. Trozinden gelişen bu iki hormon katekolamindir.
3) Protein ya da peptidler: Geri kalan önemli endokrin hormonların hepsi ya proteinler ve polipeptidler ya da bunların deriveleridir. Hipofiz ön lobu hormonları ya protein ya da büyük polipeptidlerdir; hipofiz arka lobun hormonları, antidiüretik hormon ve oksitosin sekiz amino asit içeren peptidlerdir. İnsulin, glukagon ve parathormon ise büyük polipeptid yapısında hormonlardır.
ETKİ BİÇİMİ YÖNÜNDEN HORMONLARIN SINIFLANDIRILMASI
Hormonların etki biçimleri çok farklıdır; fakat üç esas etki biçimi altında ele almak mümkündür: 1) kinetik etkili hormonlar, 2) metabolizmaya etkili (metabolik) hormonlar, 3) morfogenetik hormonlar.
Kinetik etki yapan hormonlardan epinefrin (epinephrine) ve oksitosin (oxytocin) kas kontraksiyonu üzerine etkilidirler. Melatonin pigment dağılımını etkiler. Sekretin (secretin) dış salgı bezlerine salgı yaptırır (örneğin, pankreastan bikarbonatca zengin salgı yaptırır). Adrenokortikotropik hormon (ACTH), trioid stimüle edici hormon (TSH), folikül stimüle edici hormon (FSH) ilgili iç salgı bezlerinden hormon salınmasını regüle ederler. Hipotalamusun Nörosekretorik hücrelerinin saldığı hormonlar, adenohipofizden hormon salınmasını kontrol ederler.
Metabolizmaya etkili hormonlar genellikle doku bileşiklerinin dengede tutulmasını ve kimyasal reaksiyon hızlarını kontrol ederler. Tirokzin (thyroxine) hücrelerin solunum hızını ayarlar. İnsulin karbonhidrat metabolizmasını, büyüme hormonu protein dengesini ayarlarlar. Antidiüretik hormon vücut su dengesini, aldosteron elektrolit dengesini sağlarlar. Paratiroid hormonu ve kalsitonin (calcitonin) fosfat ve kalsiyum metabolizmasını ayarlayan hormonlardır.
Morfogenetik hormonlar canlının tüm vücudunda yahut herhangi bir organında morfolojik değişikliğe neden olan hormonlardır. Büyüme hormonu organizmanın büyümesini ve rejenerasyonunu, tirokzin metamorfozu, folikül stimüle edici hormon folikül olgunlaşmasını, luteinize edici hormon yumurtanın serbest bırakılmasını ve genital yolların farklılaşmasını, estrojen ve androjenler sekunder seks karaterlerinin belirlenmesini kontrol ederler.
HORMONLARIN ETKİ MEKANİZMASI
Hormonlar salgılandıkları bezden kana geçerek, dolaşımla bütün hücrelere ulaştıkları halde, ancak belirli dokulara etkili olur. Hormonların etkili oldukları dokulara hedef doku ya da hedef organ denir. Görülüyor ki, dokular kendileri için uygun olan hormonlardan etkilenmekte, öteki hormonlara cevap
vermemektedir. Hormonun dokudaki bu özgün etkisi hedef organda ona uyan reseptörlerin bulunmasıyla açıklanmaktadır. Reseptör, hücre membranında ya da stoplazma içinde bulunan belirli bir molekül grubundan ibarettir. Bu molekul grubu (reseptör) ile hormonun özgün biçimde etkileşmesi, hücrelerde karakteristik .iyolojik etkiyi başlatır. bU biyolojik etkileriyle, hormonlar hücresel aktivite üzerinde düzenleyici rollerini sürdürür.
Hormonların etki mekanizmaları üç ana grupta toplanabilir:
1 Aşağıdaki intrasellüler hormon mediatörleri – ikincil haberciler (mesengerler) aracılığıyla, a Siklik adenozin monofosfat (cAMP)
b Kalmodulin
c Siklik guanozin monofosfat (cGMP) d İnositol trifosfat
1 Doğrudan gelen aktivasyonu ve protein senteziyle, 2 Membran permeabilitesini değiştirerek etkili olurlar.
Çeşitli hormonlarda bu mekanizmalardan biri ya da birkaçı işlemektedir. Fakat bazı hormonların, özellikle insulinin etkileri bunlardan hiç biri ile açıklanamaz. Bazı araştırıcılar, hormonun tek bir reseptörle etkileşmesinin çeşitli reaksiyonları başlattığını, bazı araştırıcılar da, hormonun birden fazla reseptörle birleşmesi sonucu farklı etkilerin ortaya çıktığını savunmaktadır.
İnsulinin etki mekanizmasını açıklamak için Hechter ve Halkerston, sitoskeleton hipotezini ileri sürmüşlerdir. Buna göre, hücresel fonksiyonlar, hücre içeriğinin belirli bir düzen (bir iskelet) çerçevesinde yerleşmiş olmasına bağlıdır. Hormon – hücre etkileşimi bu iskelette değişmeye neden olarak, yeni bir düzenleme yaratır. Bu değişim de belirli cevapların gelişmesini sağlar. Bu konuda araştırmalar yoğun olarak sürmektedir.
1- İntrasellüler Hormonal Aracı Mekanizması
Birçok hormon intrasellüler mediatörler yolu ile etkili olmaktadır. Bu mekanizmada hormon reseptör etkileşmesi hücre içinde, önce, örneğin c-AMP gibi bir aracı oluşumuna neden olur. Hormonun bütün etkileri bu aracı ile ortaya çıkar. Bu mekanizmada esas hormona birinci haberci (mesenger), aracıya (mediatör) ikinci haberci (mesenger) denmektedir. İkincil mesengerler içinde en yaygın ve en iyi bilineni c-AMP dir.
a- Siklik Adenozin Monofosfat (c-AMP) Mekanizması
hormon etki mekanizması çalışmalarıyla 1971 Nobel Fizyoloji ve Tıp ödülünü kazanan Sutherland, glikojen yıkılmasının hormonal kontrolü konusunda yaptığı araştırmalarda, siklik AMP’nin rolünü saptadı. Daha sonra c-AMP ile, yapımı ve yıkımında rol oynayan enzimlerin bütün memeli hücrelerinde, öteki organizmalarda ve bakterilerde de bulunduğu anlaşıldı.
Siklik AMP yolu ile etki eden hormonlar nörotransmitter – reseptör etkileşmesinde olduğu gibi hedef hücre membranındaki reseptörlerine bağlandıktan sonra, membranda bulunan adenilat (ya da adenil) siklaz enzimini aktive eder. Hücre membranının iç yüzeyine bitişik olan adenilat siklazın aktif hale geçmesi, stoplazmada ATP den siklik AMP yapımını katalize eder.
İkincil mesenger olan c-AMP, hedef hücrenin tipine bağlı olarak değişik enzimleri aktive edip, çeşitli fizyolojik cevapların oluşmasını sağlar. Bu cevaplar:
Hücrede öteki enzimlerin aktivasyonu, Membran permeabilitesinin değişmesi, Kas hücrelerinde kasılma ya da gevşeme, Salgı,
Protein sentezi olabilir.
Örneğin, karaciğer hücrelerinde epinefrin ya da glukagon, membrandaki reseptörlerine tutunduktan sonra membranda adenilat siklaz aktive olur. Bu hücre sitoplazmasında c-AMP oluşumunu sağlar. C-AMP hücrede protein kinazı, bu da fosforilaz b kinazı aktive ederek fosforilaz a ya çevirir ve böyle glikojenoliz olur. Glikojen glikoz -1- fosfata dönüşür. Enzim aktivasyonları gelişirken sürekli amplifikasyon olmaktadır. Öyle ki, 1 mol glukagon – adenilat siklaz etkileşmesi sonucu 1000 molekül fosforilaz aktive olmaktadır.
İnsanda c- AMP aracılığı ile etki yapan hormonları şöyle sıralayabiliriz: Katekolaminler
Glukagon
ACTH (Adreno Kortikotrop Hormon)
LH ya da ICSH (Luteotrop – Interstisyel sel stimulan hormon) Vazopressin (Antidiuretik hormon, ADH)
Parathormon
TSH (Tiroid stimülan hormon) MSH (Melanosit stimülan hormon) Hipotalamik serbestletici hormonlar Peptid hormonlar (sekretin, VIP, KCC vb.) Prostaglandinler
Histamin, serotonin vb. biyojenik aminler
Siklik AMP, stoplazmada fosfodiesteraz ile 5’-AMP ye dönüşerek inaktive olur. Metil ksantinler (kafein, teofilin) fosfodiesterazı inhibe ederek cAMP etkisini arttırırlar.
b- Kalmodulin
kalmodulin, üzerinde ayrı ayrı dört yere kalsiyumun bağlanabildiği bir hücre içi proteinidir. Birincil haberci olan hormon, hedef hücrede reseptörle etkileştiğinde hücre membranında kalsiyum kanallarının açılmasına neden olur. Hücre içine giren Ca2+ iyonları, kalmodulinin kalsiyum bağlama noktalarına tutunur. Üç ya da dört Ca2+ bağlandığı zaman, kalmodulin ikincil mesenger niteliği kazanarak hücrede çeşitli enzimleri aktive eder. Böylece hücre içi reaksiyonların kontrolünde c-AMP ye benzer görevler yapar.
Kalmodulin, Ca2+ kalmodulin – bağımlı protein kinaz ile aktomiyozin kompleksi içindeki miyozin hafif zincirinin fosforilasyonunu kolaylaştırır.
c- Siklik Guanozin Monofosfat (c-GMP)
Siklik guanozin monofosfatın da, c-AMP ye benzer biçimde, hormon reseptör etkileşmesi sırasında, hedef hücre membranının iç yüzüne yakın bulunan guanilat siklaz enziminin aktivasyonundan sonra, ikincil mesenger olarak ortaya çıktığı bildirilmiştir. Miyeloid serinin dingin stem hücrelerinin c-GMP etkisinde proliferatif faza geçtiğini gösteren araştırmalar rapor edilmiştir.
d- İnositol trifosfat
inositol trifosfatın da hücre membranında hormon reseptör etkileşmesinden sonra sitoplazmada oluştuğu ve ikincil mesenger gibi fonksiyon yaptığı bilinmektedir. Bu intrasellüler hormon aracısı da hücre içi enzimlerini aktive eder.
Prostaglandinlerin de ikincil mesenger olabileceği ileri sürülmüş olmakla beraber, bu konudaki çalışmalar henüz kesin sonuçlar vermemiştir.
2- Gen Aktivasyonu İle Protein Sentezinin Kontrolü
Bazı hormonların, özellikle steroidlerin, hedef organ hücrelerinde tam bilinmeyen bir mekanima ile DNA ya etki ederek, mesenger RNA yoluyla kromozomlardan ribozomlara yeni protein sentezi için mesajların taşınmasına neden olduğu bilinmektedir.
Bu mekanizmada steroid hormon plazma membranından geçerek, sitoplazmada özel bir proteine bağlanır. Bu taşıyıcı proteinle nükleuse ulaşan hormon ya bu proteinle birlikte nükleus içine girer ya da nükleusun hormon bağlayan proteini ile taşınır. Burada taşıyıcı proteinin rolü önemlidir. Eğer izole nükleus ile serbest hormon karşılaştırılırsa, nükleuse bağlanma gerçekleşemez. Sağlam hücrede, radyoaktif işaretli hormonun nükleusda biriktiği ve radyoaktif ön maddelerin RNA ya inkorpore olduğu gösterilmiştir. Aktinomisin gibi RNA sentezi inhibitörleri, puromisin gibi protein sentezi inhibitörleri, steroid hormonların hedef dokularındaki etkilerini engeller.
Steroid hormonlar, hücresel fonksiyonları RNA sentezi (transkripsiyon, kayıt) düzeyinde kontrol eder. Ayrıca bu hormonların ribozomlar (translasyon, çeviri) düzeypinde de protein sentezini kontrol ettiği bilinmektedir.
Büyüme hormonu ve insulinin bu düzeyde etkili olduğu sanılmakla birlikte, moleküler açıklamasına henüz ulaşılamamıştır. Ancak bu hormonların ribozomlarla doğrudan etkileşmediği sanılmaktadır.
CAMP’nin de bazı hücrelerde protein sentezi yaptırdığı, nükleus histonları ile etkileştiği ve bu yolla genetik regülasyon mekanizmasında da rol oynadığı söylenmektedir.
Karaciğer hücrelerinde glukagon hormonu etkisiyle oluşan cAMP, transkripsiyon düzeyindeki kontrolü ile, yeni enzimlerin sentezine yol açar. ACTH, böbreküstü bezi korteksinde cAMP yolu ile ribozomlarda (transkripsiyon düzeyinde) protein sentezini düzenler. Bu iki hormonun etkileri, sonuçlarına göre steroid hormonlara benzemekle birlikte, steroid hormonlar, cAMP aracılığı ile çalışmamaktadır.
3- Membran Permeabilitesinin Kontrolü
Hormonların hücre yüzeyinde, metabolitlerin hücre içine geçişini kontrol edici etkisi, ilk kez Levine ve Goldstein’in insulinin etkisini araştıran çalışmaları sırasında ortaya çıkmıştır. Bir çok hormon membran geçirgenliğini etkiler, ancak insulin (ve belki büyüme hormonu da) bu fonksiyonu, cAMP, ya da protein sentezini değiştirerek değil, henüz bilinmeyen bir başka mekanizma ile yapmaktadırlar.
Hücre membranı bir çok hormon için etki yeridir. Ancak steroid ve büyük olasılıkla tiroid hormonlarının dışında, hormonların stimüle ettikleri hücrelere girmedikleri sanılmaktadır.
HORMONLARIN HÜCRE İÇİNDE PAKETLENMESİ, DEPO EDİLMESİ VE SALINMASI
Hormonların sentezlenme ve depo edilme biçimi her hormon için aynı değildir. Hormonların çoğu hücre içinde membranla çevrilmiş veziküller içine alınmışlardır. Bazı hormonlar, örneğin steroid hormonlar, vezikül içine alınmazlar (paketlenmezler); moleküler formda salınırlar.
Peptid ve protein hormonlar, proteinlerin sentezinde olduğu gibi, mRNA yoluyla ribozomlu endoplasmik retikulumda sentezlenirler ve ribozomsuz (düz) endoplasmik retikulum membranı ile çevrilerek vezikül halinde buradan ayrılırlar. Bu veziküller Golgi kompleksine gelirler; protein Golgi kompleksine verilir. Bazı proteinler Golgi kompleksinde değişikliğe uğrarlar; örneğin proteinlere şeker eklenir. Golgi membranı ile çevrilmiş kofildan su ozmotik olarak dışarı çekilerek protein yoğunlaştırılır ve sekresyon vezikülleri meydana gelir. Bu veziküller gerektiğinde hücre membranı ile birleşerek içeriğini hücre dışına vereceklerdir. Steroid hormonlar vezikül içine alınmazlar; lipidlerde eriyebildiklerinden hücre membranından diffüzyonla dışarı çıkarlar. Kana giren hormonlardan çoğu proteinlere bağlı olarak kanda dolaşırlar ve inaktif durumdadırlar. Proteinlerden ayrılınca aktif durum kazanırlar.
Hormon taşıyan veziküller egzositozis (e-coytosis) yoluyla hücre dışına çıkarılırlar (sekresyon). Sekresyon için endokrin bezin uyarılması gerekir. Uyarılma, başka bir hormonun yahut sinir uçlarından salınan nörotransmitterin endokrin hücre yüzeyine ulaşması ile olur. Nörosekretorik hücrelerde sekresyon için uyarı, bu hücrelerde meydana gelen aksiyon potansiyelinin ekzonun son ucuna ulaşması ile olur. Başka bir deyişle, sinir impulsu nöron ucundan hormon salınmasına neden olur. Vazopressin (ADH) salınması buna bir örnektir.
Hormon salınmasında da kalsiyum iyonlarının işe karıştığı görülür. Endokrin hücre sekresyon için uyarıldığında hücre içine Ca++ girişinin arttığı görülmüştür. Kalsiyum iyonu uyarı ile sekresyonu birbirine bağlayan (coupling) ajandır. Çeşitli uyarılar sonucu kalsiyum iyonlarının hücre içine girişi, exocytosis’i başlatır.
ENDOKRİN BEZLER VE HORMONLARI
1. Glandula hypophysea (Gl. Pituitaria) (hipofiz bezi) 2. Glandula thyroidea (tiroid bezi)
3. Glandula parathyroideae (paratiroid bezleri)
4. Glandula suprarenalis (Gl. Adrenalis) (adrenal bez) (böbreküstü bezi) 5. Epiphysis (pineal) bez
6. Thymus bezi 7. Testis 8. Ovarium 9. Plasenta
10. Pancreas’ın Langerhans adacıkları, (pankreasın Beta hücreleri)
GLANDULA HYPOPHYSEA (HİPOFİZ BEZİ)
Hipofiz beyin tabanında, sfenoid kemiğin sella tursikası içine yerleşmiş, yaklaşık 500 mg ağırlıkta ve 10 x 13 mm büyüklüğünde bir bezdir. Hipofiz bezi embriyoner olarak iki ayrı yapıdan kaynaklanır: a. Ağız boşluğu tavanının yukarı doğru uzamış parçasından (rathke kesisi) adenohipofiz (ön bölüm, ön lop), b. Hipotalamusun aşağı doğru inen kısmından oluşan nörohipofiz (arka bölüm, arka lop). İki lop arasında ara bölüm (pars intermedia) bulunur.
HİPOFİZ SEKRESYONUNUN HİPOTALAMUS TARAFINDAN KONTROLÜ
Hipofiz bezinin hemen hemen tüm sekresyonu, hipotalamusun hormonal ya da sinirsel sinyalleri ile kontrol edilir. Gerçekten, hipofiz bezi, hipotalamusun altındaki normal yerinden alınıp, vücudun başka bir yerine implante edildiği zaman, (prolaktin dışında) çeşitli hormonların düzeyi, bazı hormonlarda hemen hemen sıfır olacak kadar çok düşer.
Hipofiz arka lobunun sekresyonu hipotalamusta başlayarak, hipofiz arka bezinde sonlanan sinir lifleri ile kontrol edilir. Buna karşın hipofiz ön lobunun sekresyonu hipotalamus serbestletici ya da inhibe edici hormonları (ya da faktörleri) denen hormonlarla kontrol edilir. Bu hormonlar hipotalamusun kendi içinde salgılanarak hipotalamik – hipofizer portal damarlar adı verilen küçük kan damarlarıyla hipofiz ön lobuna iletilirler. Bu serbestletici ya da inhibe edici hormonlar hipofiz ön lobundaki salgı hücrelerinin sekresyonunu kontrol eder.
Hipotalamus, sinir sisteminde hemen hemen mümkün olan tüm kaynaklardan sinyaller alır. Böylece şahıs bir ağrı ile karşılaşınca, ağrı sinyallerinin bir bölümü de hipotalamusa iletilir. Benzer şekilde, şahıs bazı deprese edici ya da uyarıcı faktörlerle karşılaşınca yine sinyallerden bir bölümü hipotalamusa iletilir. Hoşa giden ya da gitmeyen kokularla ortaya çıkan olfaktor uyaranlar, güçlü sinyallerin komponentleri olarak doğrudan ya da amigdaloid nükleuslar yoluyla hipotalamusa iletilir. Hatta kandaki besin, elektrolit, su ve çeşitli hormonların konsantrasyonu, hipotalamusun çeşitli bölümlerini uyarır ya da inhibe eder. Böylece hipotalamus internal iyilik durumu ile ilgili informasyonların toplandığı bir merkezdir. Bu informasyonların çoğu, vücudun tümüyle ilgili önemli hipofiz hormonlarının sekresyonunun kontrolünde kullanılmaktadır.
ADENO HYPOPHYSİS HORMONLARI
Hipofiz ön lobunda, basit boylarla, üç hücre görülmektedir: 1) Asit boya alan asidofil, 2) Bazik boyanan bazofil, 3) Boya almayan kromofob hücreler, PAS (periodic acid schiff) boyası ile başka hücre tipleri de ayrılabilmektedir. Hipofiz ön lobundan farklı hücre tiplerinden en az altı hormon sentez edilerek salgılanır.
Adrenokortikotropik hormon (kortikotropin, ACTH) Tiroid – stimülan hormon (tiropropin, TSH)
Büyüme hormonu, somatotrop hormon (growth hormon, GH) Folikül stimulan hormon (FSH)
Luteinizan hormon (LH)
Prolaktin (PRL, luteotropik hormon, LTH)
ACTH (ADRENOKORTİKOTROP HORMON)
Hipofiz ön lobu hormonu olan ACTH 39 amino asitten yapılı tek zincirli bir polipeptittir. ACTH stres durumlarında artmak üzere hipotalamusun CRH’u etkisinde salgılanır. Kimyasal yapısı melanosit stimülan hormona (MSH) benzerlik gösteren ACTH yüksek dozlarda pigmentasyon oluşturan bir etkiye de sahiptir.
Küçük molekül ağırlığına (25.000 – 200.000) sahip olan polipeptid yapısındaki adenohipofiz hormonları hayvan türleri arasında farklılıklar gösterir. Örneğin insan büyüme hormonunun mol ağırlığı 26.000 iken bazı hayvan türlerinde bunun iki katı kadardır. Bu nedenle hayvanlardan elde edilen hormonların insanda kullanılması sakıncalıdır.
Böbreküstü bezi korteksi zona fasciculata’sında glikokortikoid hormonların sentezini kontrol eden ACTH, bezin hücre membranlarında adenilat siklaz enzimini aktive eder ve cAMP yolu ile serbest kolesterolün korteks hücrelerinde mitokondrıye girerek pregnenolon’a çevrilmesini sağlar. Böylece hormonun sentezi başlatılır. Sentez sırasında çeşitli hidroksilaz enzimleri reaksiyonları katalize eder. Doğuştan enzim bozukluğu vakalarında bu reaksiyonlar gelişmediği için böbreküstü bezinde lipoid hiperplazi olur. Enzimlerin büyük bölümünün eksikliği yaşamla bağdaşmaz, böyle bir bebek doğduktan sonra ölür.
TSH (TİROİD STİMULAN HORMON)
Mol ağırlığı 25.000 olan bir glikoproteindir. Hipotalamus TRH’un etkisinde salgılanır. Hedef organı tiroid bezidir. TSH tiroid bezi folikül hücrelerinde membranın adenilat siklaz enzimini aktive ederek,
intrasellüler c-AMP yi arttırır. Bunun sonucunda kandan iyot uptake’i ve tiroglobulin sentezi hızlandığı gibi, pinositoz da aktive olarak, kolloidin hücreye alınması sağlanır. Tiroglobulinden tiroksin (T4) ve triiodotironin (T3) hormonlarının ayrılmasını katalize eden proteaz enzimleri aktive olur; böylece hormonlar kana verilir. Aynı zamanda hücrelerde hekzosmonofosfat şantı ile glikoz oksidasyonu hızlanarak, hormon sentezi ve salgılanmasında tüketilen enerji karşılanır. TSH’nın aşırı salgılanmasında tiroid bezi büyür ve fazla çalışır.
Normal koşullarda T3 ve T4 kanda bulunduğu zaman TSH’u inhibe eden negatif feedback mekanizma ile salgı kontrol edilir.
GH (BÜYÜME HORMONU, SOMATOTROP HORMON)
Protein yapısında olan büyüme hormonu hayvan türlerinde bazı farklılıklar gösterir. İnsan büyüme hormonu 188 amino asitten oluşan tek zincirli bir proteindir. Molekülde iki disülfit bağı bulunmaktadır. Mol ağırlığı 21.500 kadardır. Rhesus büyüme hormonu ise 25.000 mol ağırlığında ve 4 disulfit bağı taşıyan bir proteindir. Büyüme hormonunun kimyasal yapısı prolaktin ve plasentanın karyon somatotrop hormonuna benzerlik gösterir. İnsan ve maymun büyüme hormonu insanda etkilidir. Fakat insan büyüme hormonunun sentezi de başarılmıştır.
Plazma hormon düzeyi normal koşullarda (erişkinde) 3 ng/ml kadardır. Düzey, aglitünasyon, inhibisyon ve radyoimmüno assay yöntemleriyle belirlenir. Büyüme hormonu çabuk metabolize olduğundan dolaşımdaki yarı ömrü ancak 20 – 30 dak kadardır.
Büyümeyi stimüle eden hormonun bu etkisi henüz gelişmemiş maymunlarda hipofizektomiden sonra büyümenin durması ve gelişme çağındaki (6 – 32 haftalık) köpeklere bezin ekstreleri verildiğinde hayvanların aşırı büyümeleriyle gösterilmiştir. Ancak vücutta ortaya çıkan hipertrofiler, tümörler, büyüme hormonundan bağımsız olarak gelişir. Ayrıca, barsak epiteli, eritrositler, cinsel organlar, saç gibi asellüler dokular da büyüme hormonundan etkilenmezler. Fötal ve neonatal dönemde de büyüme hormonu etkili değildir.
GH’nun etkisi en belirgin olarak enkondral büyüme gösteren uzun kemiklerde ortaya çıkar. Epifiz kıkırdakları hormonun varlığında genişler ve daha fazla matriks yapımı ile kemikler uzar. Hipofizektomili sıçanlarda epifiz plağının (kıkırdağın) genişliğini arttırma oranı, büyüme hormonu için biyoassey olarak kullanılır. Buna tibia testi denir. Epifiz kıkırdakları kapandıktan sonra GH’nun boyu uzatması söz konusu değildir. Bu koşullarda büyüme hormonu vücudun protein içeriğini arttırarak yağ içeriğini azaltır. Aşırı salgılanmasında kemik ve yumuşak dokularda biçim bozuklukları ortaya çıkar.
Hipofizektomili hayvanlara, büyüme hormonu ile birlikte verilen radyoaktif sulfatın kondroidin sulfat şeklinde epifizlere inkorporasyonu, GH’un kıkırdak yapımı ve kalsifikasyonu ile lineer büyümeye etkisini kanıtlar. Ancak bu reaksiyonun in vitro olarak gelişebilmesi için, büyüme hormonu verilmiş bir
hayvandan alınan serumun ortama katılması gerekir. Amino asitlerin kollajene inkorporasyonu da ancak bu koşulda olasıdır. Serumda büyüme hormonunun etkili olmasını sağlayan faktöre önceleri sulfatlama faktörü (ing. Sulfation factor) adı verilmiştir. Şimdi bu faktör somatomedin olarak bilinmektedir.
Büyüme hormonunun kemik ve kıkırdak büyümesine direkt etkisi yoktur. Ancak GH, karaciğerde küçük protein moleküllerinden ibaret olan (5.000 ve 10.000 mol ağırlığında), üç ya da 5 çeşit somatomedinin (ortak isim) yapımına neden olur. Somatomedin de, kıkırdak ve kemiğin büyümesi için gerekli kondroidin sulfat ve kollajenin depolanmasını sağlar. Böylece epifizlerin kapanma yaşından önce GH, somatomedin aracılığı ile boyun uzamasına neden olur. Somatomedin oluşumunda bozukluklar bir cins alevi cüceliğe yol açar.
Deri, overler, bağ dokusu, dalak, timus ve lenf bezlerinin de büyüme hormonundan etkilendiği ve bu etkinin oluşumunda A, B, C gibi çeşitli somatomedinlerin rol oynadığı sanılmaktadır.
GH’UN METABOLİK ETKİLERİNİN ÖZETİ
1) Bütün dokularda protein sentezini artırır; doku büyümesini sağlar. 2) Glikojenolizis’i azaltır
3) Lipolizis’i artırır. Yağ asitleri metabolizması artar (Ketojenik etki). Vücut enerjisinin glikojen ve amin asitlerden sağlanmasını azaltır; yağ asitlerinden sağlanmasını artırır.
4) Kaslarda yağ asidinden glikoz sentezlenmesini artırır; böylece glikojen depolarını korur.
5) Büyüme hormonu kanda glukoz düzeyinin artmasına (hiperglisemiye) neden olur. Hipergilsemi insulin salınmasına neden olur. İnsulin de büyüme hormonu salınmasına neden olur. İnsulin glukozun hücrelere alınmasını ve kullanılmasını artırarak hiperglisemiyi düzeltir. 6) Büyüme hormonu hem karaciğerde yağ asitlerinden glukoz yapımını artırır, hem de kasların
glukoz kullanımı azaltır (anti – insulin etki). Şeker hastalığını daha kötü duruma sokar (diyabetojenik etki).
7) Büyüme hormonu bağırsaklardan Ca++ emilmesini artırır. Böbreklerden Na+, K+ çıkarılmasını azaltır büyümekte olan dokuların bu iyonlara ihtiyacı vardır).
8) Deney hayvanlarına uzun süre büyüme hormonu verilirse, diabetes mellitus (şeker hastalığı) yaratır.
GH’UN SALGI BOZUKLUKLARI Sheehan Sendromu
Güç doğumlardan sonra hipofiz arterlerindeki trombozlar nedeniyle gelişen infarktüslere bağlı, yavaş ilerleyen ve bir yıl içinde tüm hipofiz hormonlarının eksikliği ile sonuçlanan bir sendromdur.
Simmond Hastalığı
Klinikte hipofiz tümörleri ya da infarktuslarında, tedavi amacıyla uygulanan hipofizektomi sonucu ortaya çıkan tabloya Simmond hastalığı denir. Bu hastalığın en belirgin semptomları gonatların ve sekonder seks organlarının atrofisi, metabolizmanın düşmesi, balmumu gibi soluk deri, hipoglisemiye eğilim, insuline aşırı duyarlık ve stres koşullarında (cerrahi girişimler vb.) şokun kolaylıkla gelişmesi ve bazen de böbreküstü bezi yetmezliğidir. Kaşeksinin ve erken yaşlanmanın da semptomlar arasında olduğu bildirilirse de bunlar her zaman hipofiz yetmezliğinin değişmez belirtileri değildir.
Cücelik
Çocukluk çağında ön hipofiz hormonlarının yetersiz salgılanmasında hipofizer cücelik gelişir. Boy kısa kalmakla birlikte vücut bölümleri arasında normal orantı korunmaktadır. Zekâ bakımından da gelişme bozukluğu göstermeyen bu tip cücelik genellikle sevimli cücelik olarak bilinir. Vücudun bütün organları küçük kaldığı gibi, TSH ve ACTH’in az miktarda salgısı tiroid ve kortikosteroid hormon yapımı için yeterli olmaktadır. Ancak 10 yaşında bir çocuğun vücut ölçüleri 4 – 5 yaş, 20 yaşındaki gencin ölçüleri ise 7 – 10 yaşındaki çocuğunkilere uymaktadır. Yeteri kadar gonadotrop hormon sekresyonu olmadığından hipofizer cücelerde puberte görülmez. Ancak hastaların 1/3 kadarında saf GH yetmezliği olduğundan, seksüel bakımdan gelişmeleri olanaklıdır. Daha önce de bildirildiği gibi, çok seyrek olarak herediter somatomedin yetmezliği vakalarında GH’un normal düzeyde, hatta fazla salgılanmasına karşın Lorain tipi cücelik ortaya çıkar.
Erişkinde panhipoputitarizm geliştiğinde genellikle hipotiroidi, glikokortikoid hormon yetmezliği, seksüel fonksiyonlarda inhibisyon olur. Genellikle bu hastalar tiroid hormonları ve glikokortikoidlerle tedavi edilirler. Hipofizer cüceler ise gelişme çağında GH ile tamamiyle tedavi edilerek, normal gelişme gösterebilirler. Ancak tedavide insan kaynaklı büyüme hormonu kullanmak gerekmektedir. Son yıllarda rekombine DNA tekniği ile Escherichia coli bakterilerinde sentez ettirilen hGH başarı ile kullanılmaktadır.
Jiganizm (Devlik)
Büyüme hormonunun gelişme çağında aşırı salgılanması jigantizme neden olur. Ön hipofizdeki asidofil hücrelerin çok aktif duruma geçmesi ya da asidofil hücre tümörlerinin fazla miktarda hormon salgılaması bütün dokularda büyümeyi stimüle eder. Kemikler, kıkırdak ve yumuşak dokular genişlerken, epifizlerin kapanma yaşına kadar boy uzar (240 – 270 cm olabilir). Hastalar tedavi edilmezse
hiperglisemi, diyabet ve tümörün bütün bezi haraplamasiyle panhipopituitarizm ile sonunda kaybedilirler. Mikrocerrahi yöntemleriyle tümörün çıkarılması ya da bezin irradyasyonu ile jigantizm tedavi edilmektedir.
Akromegali
Epifizler kapandıktan sonra ön hipofiz asidofil tümörleri gelişirse akromegali ortaya çıkar. Aşırı GH salgısı bütün vücud dokularında genişleme yaparken, kemikler de kalınlaşır, fakat boyda değişme olmaz. Özellikle el ve ayaklardaki küçük kemikler, kafa kemikleri, burun, alın, alt çene gibi membranöz kemikler genişler. Uçların büyümesi karakteristiktir. Parmaklar kalınlaşır, el ve ayaklar büyür. Yumuşak dokular da çok genişler. Kifoz gelişir, jigantizmde olduğu gibi hiperglisemi görülür.
FSH (FOLİKÜL STİMÜLAN HORMONU)
FSH’nun faaliyeti gonadlar ve sex organları üzerindedir. Dişilerde FSH ovaryumlardaki follicüllerin gelişimini sağlar. Diğer hipofiz hormonu, LH (Luteinleştirici Hormon) ile birlikte yumurtanın olgunlaşmasını ve ovulasyonu sağlar.
FSH insanın erkeğinde de meydana gelir. Erkeklerde testislerin tubuli seminiferi contortilerinin gelişimi ve burada spermiumların meydana gelmesini yani spermatogenezin yolunda gitmesini sağlayan inhibin hormonu ve Leydig hücrelerinden salınarak sekonder sex karakterlerini oluşturan Testosteron hormonu salgılanmasını kontrol eder.
LH (LUTENİZAN HORMONU)
Erkekte;
1 Leydig hücrelerine trofik etkisi ve
2 Leydig hücrelerinden testesteron yapımını uyarıcı etkisi vardır. Dişide ise;
1 Ovaryum folliküllerinin son gelişiminden sorumludur. 2 Folliküllerden Östrogen salınımından sorumludur. 3 Ovulasyona yol açar.
4 Corpus luteumun başlangıç oluşumundan sorumludur. 5 Corpus luteumda progesteron yapımını sağlar.
Glikoprotein yapısında hormonlardır. Yapılarındaki karbonhidrat bileşeni bu hormonların çabuk inaktive olmalarını önleyerek, metabolize olmalarını önler ve etki sürelerinin uzamasına sebep olur.
PROLAKTİN (PRL, LÜTEOTROPİK HORMON LTH)
Prolaktin adenohipofizin peptid yapısında bir hormondur. Meme bezlerinin alveolar hücrelerini etkileyerek bu bezlerin büyümesini sağlar; süt proteinlerinin sentezini ve genel olarak süt yapımını artırır. Meme bezleri epitel hücreleri ile çevrili kanallar halindedir. Bu kanallar alveoller içine açılırlar. Alveoller ve kanallar üzüm salkımı gibi bir görünümdedirler. Alveollelerin ve kanalların duvarında ayrıca miyo – epiteliyal (myo – epithelial) hücreler denilen hücreler de bulunur. Bunlar kasılabilen (kontraktil) hücrelerdir.
Ergenlik çağından önce memelerin iç yapısı ince kanallar halindedir. Ergenlik çağında (puberty’de) dişi cinslik hormonları, estrojen ve projesteron, meme bezlerini etkileyerek alveollerin ve kanalların gelişmesini meydana getirirler ve yetişkin dişi memesi şekillenir. Ancak normal meme gelişimi için ergenlik çağında, estrojen ve projesterona ilave olarak, prolaktin’e büyüme hormonuna da ihtiyaç vardır.
Süt sekresyonu için en önemli ve tek hormon prolaktindir. Ancak, gebelik esnasında prolaktin salınması arttığı halde, doğuma kadar süt yapımı ve sekresyon olmaz. Doğumla beraber süt sekresyonu da başlar. Doğuma kadar süt sekresyonunun önlenmesinin, plasenta tarafından estrojen ve projesteron salınmasına, doğumda plasentanın ortadan kalkması ile inhibisyonun da ortadan kalkmış olmasına atfedilir.
Doğumla beraber süt yapımı ve sekresyonu (laktasyon) başlar. Laktasyon devamınca prolaktin sekresyonunu sağlayan mekanizma şöyledir: Meme başında bulunan reseptorlar yavrunun süt emmesi ile uyarılır. Bu uyarı hipotalamusa ulaşır; hipotalamustan salınmakta olan prolaktin inhibe edici hormonun (PIH) salınmasını durdurur. İnhibe edici hormon durdurulunca, prolaktin salınmaya başlar. Yavrunun emzirilmesi devam ettikçe bu mekanizma işler ve süt yapımı devam eder. Yavru sütten kesilince (emzirme durunca), uyarı olmayacağından PIH tekrar salınmaya başlar; prolaktin salınması durdurulur.
Alveollerde süt yapılmış olduğu halde, meme bezlerinin yapısındaki özellik nedeniyle, yavru bunu ememez. Fakat emme hareketinin başlamasından sonra 10 – 15 saniye içinde oksitosin etkisini gösterir, meme bezi miyoepitel hücrelerini kasılmaya sevkeder; süt alveollerden kanallara ve buradan meme başı kanalına geçer.
NEUROHYPOPHYSİS HORMONLARI
Nörohipofiz hormonları olan antidiüretik hormon (ADH) (vasopressin) ve oksitosin (oxytocin), hipotalamusta bulunan nörosekretorik hücreler tarafından sentezlenir ve bu nöronların akzonları boyunca akarak nörohipofize gelirler. Burada hormonlar kılcal kan damarlarına verilirler. Oksitosin hipotalamusun
nucleus paraventricularis’inde, vazopressin ise nucleus supraopticus’unda bulunan nörosekretorik hücreler tarafından yapılırlar. Kimyasal yapı bakımından her ikisi de peptid (oktapeptid) hormonlardır ve yapıları birbirine çok benzer.
ADH (ANTİDİÜRETİK HORMON) VASOPRESSİN
Antidiüretik hormonun diğer bir adı da vasopressin’dir. ADH böbreğin idrar toplama kanalı hücrelerini etkiler ve suyun geri emilerek vücutta tutulmasını sağlar. Vücut suyu azalırsa (ki bu olayda dehydration denir) ADH salınması artar. ADH salınmasının fizyolojik uyarıcısı, kanın ozmotik basıncıdır. Kanın ozmotik basıncı yükselirse, hipotalamusta bulunan ve ozmotik basınca duyarlı (osmosensitive) hücreler bu durumda etkilenmekte ve ADH salınmasını uyarmaktadır. Verney (1947) köpekler üzerinde yaptığı deneylerle bu mekanizmayı bulmuştur.
İnsanda ADH’nin kandaki yarı ömür bir dakika kadardır ve dolaşım kanından uzaklaştırılmasını karaciğer sağlar. Adından anlaşılacağı gibi, vazopressinin kan damarlarını daraltıcı etkisi de vardır (vazopressor etki). Fakat ancak yüksek dozda bu etki ortaya çıkar. Kandaki derişimi bariz bir vazopressor etki yaratmaz. Bu nedenle, ADH’nin vazopressor etkisi fizyolojik olmaktan çok farmakolojiktir. Hipotalamusun ADH salgılayan bölgesinde yahut hormonu nörohipofize götüren sinir yollarında meydana gelen herhangi bir zedelenmede, örneğin tümör şekillenmesinde, diabetes insipidus denilen bir hastalık meydana gelir ve idrar miktarı çok artar.
DİABETES İNSİPİDUS
ADH salgılanmasıyla ilgili sistemde bir haraplanma diabetes insipidus (şekersiz diyabet) hastalığına neden olur. Haraplanma supraoptik ya da paraventriküler nükleuslarda olduğu zaman hastalık belirdiği halde, hipofiz sapının kesilmesi ya da sadece nörohipofizin haraplanmasında diabetes insipidus olmaz. Bu koşullarda kesilen sinirlerden ADH salgısı devam eder. Genellikle hipotalamus ya da hipofizden kaynaklanan tümörlerle supraoptik ve paraventriküler nükleusların haraplanması ADH salgısını ortadan kaldırmaktadır.
Hastalığın belirtileri çok miktarda, düşük dansiteli (1002 – 1006) idrar çıkarılması (poliüri) ve fazla miktarda sıvı alınması (polidipsi) dır. Hastalar günde 5 – 10 hatta 15 litre idrar çıkarırlar. Dehidratasyona eğilimlidirler, ancak sürekli susuzluk duyusu ile fazla miktarda su içerek kaybı önlemeye çalışırlar; fakat aldıkları suyla orantılı olarak çıkardıkları idrar da artar. Diabetes insipidus sürekli hormon enjeksiyonları ile tedavi edilir.
OKSİTOSİN (LOKTAJENİK HORMON)
ADH gibi hipotalamus nöronlarında yapılıp, bu nörünların akson sonlanmalarından nörohipofizde salgılanan oksitosin de bir peptid hormondur. Oksitosinin en önemli etkisi gebe uterus kasında özellikle gebeliğin son dönemlerinde ve doğum sırasında görülür. Uterus kontraksiyonlarını artırarak doğumu
kolaylaştırdığı için doğum hormonu da denilmektedir. Hayvan deneylerinde hipofizektominin doğum süresini uzattığı saptanmıştır.
Oksitosinin ikinci önemli fonksiyonu süt veren kadında, sütün alveollerden kanallara geçmesini sağlayarak, bebeğin emmesine yardım etmektir. Emme sırasında doğan impulslar afferent sinirler aracılığı ile beyin sapından geçerek hipotalamusun supraoptik ve paraventriküler nukleuslarına ulaştığı zaman oksitosin hormonunun serbestlemesine neden olur. Kan yolu ile mem bezlerine ulaşan hormon meme bezlerinin alveollerinin çeperindeki miyoepitelyal hücrelerde kontraksiyon yaparak, sütün kanallara geçmesini ve bebeğin sütü emmesini sağlar.
Oksitosin ayrıca, koitus sırasında kadın genital kanalında kasılmalara neden olarak, spermiyumların ilerlemesine de yardım eder. Salgı düzenlenmesinde etkili olan afferent impulslar meme, kollum ve uterustan kaynaklanır.
PARS İNTERMEDİA HORMONLARI
Hipofiz bezinin pars intermedia kısmından melanofor stimüle edici hormon (MSH) salınır. Bu hormonu sentezleyen ve salan hücrelerin yalnız pars intermedia’da değil, adenohipofizde de bulunduğu söylenir. Bu nedenle MSH adenohipofiz hormonları arasında sayılır.
Bazı aşağı omurgalıların (balıklar, amfibiya, reptiliya) derilerinde melanofor (melanophore) adı verilen hücreler vardır. Bu hücreler melanin granülleri taşırlar. İridofor (iridophore) adı verilen diğer bir tür hücreler ise, ışığı yansıtan (reflecting) plaketler taşırlar. Melanin granülleri melanoforların çekirdeği etrafında bir araya toplanırlar ve iridoforların plaketleri hücre periferine dağılırlarsa, hayvanın derisi açık renk alır. Aksine melanin granülleri dağılırlar, iridofor plaketleri bir araya toplanırlarsa, hayvanın rengi koyulaşır. Evrimi daha ileri omurgalılarda (kuşlar ve memelilerde) bu tür pigment hücreleri yoktur. Fakat memelilerin MSH’ları aşağı omurgalılara enjekte edilirse, deri rengini koyulaştırırlar.
İnsanlarda ve öteki memelilerde melanin taşıyan ve melanosit (melanoceyte) adını alan hücreler vardır; fakat pigment granülleri hareket edebilen melanoforlar yoktur. Bu nedenle, insanlarda ve memeli hayvanlarda MSH’nın fonksiyonu bilinmemektedir.
GLANDULA THYROİDEA (TİROİD BEZİ)
20 – 30 g ağırlığında olan tiroid bezi boyunda, trekeanın önünde ve larinksin hemen altında yer alır. Omurgasız hayvanlarda yutak içine mukoprotein salgılayan tiroid, omurgalılarda iç salgı bezi karakterini almıştır. Fakat diğer hormon bezlerinden farklı olarak iyotlu hormonları (T3 ve T4) hücrelerinde değil hücrelerin çevrelediği kolloid içinde sentez edilmektedir.
İnsan tiroid bezi iki lateral lop ile bunları birleştiren isthmus bölümlerinden oluşur. Bazen orta bölümden yukarıya doğru uzayan küçük, piramidal lop da bulunur. Kapsülle çevrili olan bezin arka
yüzünde ve kapsülün içinde küçük mercimek büyüklüğünde ve genellikle 4 tane paratiroid bezi yer alır. Tiroid bezi kan damarları ve sinir ağı bakımından zengindir. Ağırlığına göre fazla miktarda kanın (80 – 120 ml/dak) bezden geçmesi iyodu tutmasına yardım eder. Sinirler, damar çaplarını değiştirerek hormon salgısını indirekt etkilerler.
Mikrovilluslu, kübik epitel hücreleriyle çevrili bir çok foliküllerden oluşan bezde, foliküllerin içi tiroglobulin adı verilen bir glikoprotein (kolloid) ile doludur. Asini de denen folikülü çevreleyen epitel hücrelerinin (A hücreleri) bazal tarafında kapiller ağ bulunur.
A hücreleri sentez ettikleri troglobulini ve kandan aldıkları iyodu kolloide verirler. Hormon burada yapılarak aynı hücreler tarafından kana verilir. Bez aktif olduğu zaman hücreler silindirik, mikrovili çok belirgindir, kolloid azalmıştır. İnaktif durumda ise hücreler yassı, kolloid geniş olarak görülür. Foliküller arasında bulunan C hücreleri kolloidle ilişkili değildir ve kalsitonin hormonu sentezini yaparlar.
TİROİD HORMONLARININ YAPIMI VE SALINMASI
Tiroid bezinin başlıca hormonları thyroxine (tiroksin) ve triiodothyronine’dir (trilyodotironin). Tiroksin yerine tirokzin yazılması daha uygun olurdu. Ancak tiroksin şeklinde yazılışı iyice yerleşmiş ve alışılmış olduğundan değiştirmek istemedik. Tiroksin 4. Trilyodotironin 3 iyot taşıyan amin asididirler. İyot, iyon halinde iyodid (indirgenmiş formda) (I-), okside olmuş formda iyot (I
2), ya da organik bileşik halinde iyot olarak besinlerle alınır. Organik ve element halindeki iyot, sindirim ve emilim esnasında iyodid’e indirgenir ve kan plazmasında organik olmayan iyodid (I-) halinde bulunur. İyodine edilmiş tironinler bağırsak mukozasından değişikliğe uğramadan emilirler; fakat iyodütirozinler genellikle emilimden önce deiyodine edilirler. Röntgen filmi çekimlerinde kontrast maddesi olarak kullanılan iyodine edilmiş aromatik bileşikler de değişikliğe uğramadan bağırsaklardan emilir.
Tiroid bezi hücreleri iyodidi (iyon halindeki iyodu) aktif transport yoluyla dolaşım kanından hücre içine alırlar. Bez içinde, kan plazmasında ya da serumda bulunandan çok daha fazla iyodid bulunur. Diğer bir deyişle, tiroid bezi hücreleri iyodid akümüle ederler. Bezdeki ve serumdaki serbest iyodid oranı (T / S oranı9 25 – 50 / 1 arasında değişir. İyodid aktif transportu TSH (tiroid stimüle edici hormon) (tiroid uyarıcı hormon) (Tirotropin) tarafından hızlandırılır. Bazı maddeler, örneğin perklorat ve tiyosiyanat gibi anyonlar, aktif transportu önlerler. İyodid hücreye girince bir enzim sistemi ile (peroksidaz ile) oksidlenerek iyot haline dönüştürülür (21- I
2 + 2e-). İyot şekillenir şekillenmez tirozin tarafından tutulur ve mono – ve diyodotirozinler meydana gelirler. İyodine edilmiş iki tirozin molekülünün oksidatif olarak birleştirilmeleri ile tiroksin ve trilyodotironin meydana getirilir. İyodidi (I-) iyoda (I
2) çeviren peroksidaz enzimi ve iyodine edilmiş iki tirozin molekülünü birbirine bağlayan enzim sistemi, thiouracil (tiyourasil) ve carbimazole (karbimazol) gibi antitiroid ilaçlar tarafından inhibe edilirler.
Tiroglobulin bir glikoproteindir ve tiroid hücreleri tarafından sentezlenerek kolloid içine salınır. Kolloid içinde tirozin amin asidinden iyodine ve kondanze edilmek suretiyle tiroksin (T4) ve trilyodotironin
(T3) sentezlenir. Sentezlenen hormonlar salınıncaya kadar tiroglobuline bağlı olarak bulunurlar. Salınacakları zaman kolloid pinositozis yoluyla bez hücrelerinin kolloide bakan uçlarındaki “reabsorption lacunae” içine alınır; peptid bağı lizozom enzimleri tarafından hidrolize edilir ve serbest kalan hormonlar, tiroksin ve trilyodotironin, kan kılcal damarlarına verilirler. Her iki hormon bezde ve kan plazmasında bulunurlar. Trilyodotironin tiroksinden daha etkilidir ve asıl hücre düzeyinde aktif hormonun bu bileşik olduğu sanılmaktadır. TSH tiroid bezinde iyodid aktif transportu, hormon sentezi, kolloid pinositozisi ve kana hormon salgılanması olaylarını hızlandırır.
Memeli hayvanlarda tiroid bezi folikülleri arasında parafolikül hücreleri ya da C hücresi denilen hücreler vardır. Bu hücreler balıklarda, amfibiya, reptiliya ve kuşlarda tiroid bezinden ayrı olarak bulunurlar. Memelilerde ise tiroid bezi içinde, foliküller arasında bulunurlar. C hücreleri calcitonin (kalsitonin) hormonu salgılayan hücrelerdirler.
TİROİD HORMONLARININ KANDA TAŞINMASI
T3 ve T4 kana salgılandıklarında serbest kalan çok küçük bir miktarın dışında bir glikoprotein olan tiroksin bağlıyan globulin (TBG) ve daha az oranda (1 / 4 kadarı) tiroksin bağlayan prealbumin (TBPA) ile bağlanarak taşınır. Taşıyıcı proteinlerin hormonlara affinitesi yüksek olduğundan, plazmadaki serbest hormon miktarı çok azdır. Affinite tiroksine karşı, tiriiodotironinin 10 katı kadardır. Ayrıca tiroksinin plazma konsantrasyonu da daha fazla olduğundan, proteine bağlı T4, proteine bağlı T3 miktarının 20 katı kadar yüksek bulunur. Plazmada hormon miktarı araştırılırken proteine bağlı iyot (PBI) araştırılır. Dolaşım kanında hormon bileşimindeki iyodun dışında çok az (önemsiz) miktarda proteine bağlı iyot vardır. Ancak gebelikte olduğu gibi, plazma protein düzeyinin arttığı durumlarda PBI da artar. Fakat herhangi bir hipertiroidi belirtisi ortaya çıkmaz. Bu nedenle hormon düzeyleri T3 ve T4 için ayrı ayrı radyoimmunolojik testlerle daha kesin olarak belirlenir.
Kandaki serbest T3 ve T4 hipofiz ön lobuna inhibe edici etki yaparak TSH salgılanmasını azaltır. Bazı maddeler, örneğin salisilat, hormonların prealbumine (TBPA ) bağlanmasını azaltarak aktif hormon miktarını yükseltirler.
TROİD HORMONLARININ METABOLİZMASI
Bezden kana verilen tiroid hormonlarının % 90 kadarını tiroksin, % 10 kadarını tiriodotironin oluşturur. Fakat dokularda örneğin, kaslarda T4’ün yavaş deiyodizasyon ile T3’e çevrildiği görülür. Böylece dokular hizasında günlük hormon salgısı 90 g tiroksin, 60 g triiodotironin olarak belirlenir. T3, T4 den daha güçlü bir metabolizma stimülanı olmakla beraber, miktarlar arasındaki fark, etkileri bakımından bir denge oluşturur. Eritrositler de tiroksini tuttuğu için, hipertiroidili hasta plazmasındaki T4 büyük bir hızla eritrositlere alınır. Hipotiroidili hastalarda ise eritrositlerin tiroksin tutma oranı azalır.
T3 ve T4 hormonlarının bir kısmı deaminasyon ve dekarboksilasyon ile tetraiodo asetik aside (TETRAC) dönüşür. TETRAC bazal metabolizmayı arttırıcı, kan kolesterol düzeyini düşürücü etkiye sahiptir.
Tiroid hormonlarının dokularda serbestlemesi çok yavaş olmaktadır. Tiroksinin bağlayıcı proteinden ayrılması daha uzun süre içinde (yarı miktarının serbestlemesi için 6 gün gereklidir) olur. Triiodotironin proteine affinitesi daha az olduğundan yarı miktarının serbest hale geçmesi daha kolaydır (1.5 günde).
T3 ve T4 salgılandıktan sonra etkileri çabuk kaybolmayan hormonlardır. Hücre içine alındıktan sonra da bir intrasellüler proteine bağlandıklarından, yavaş yavaş tüketilirler. Böylece etkileri haftalarca sürer.
Yüksek dozda tiroksin enjeksiyonundan sonra ilk iki üç gün içinde etkisi görülmez. Daha sonra yavaş yavaş hastada bazal metabolizmanın yükselmeye başlayarak, 10 gün içinde maksimum değeri bulduğu izlenir. Yarılanma süresi 15 gün olmakla beraber etkisi haftalarca sürer. Tiroid hormonlarının vücuda verildikten sonra uzun bir latent peryod görülmesi, hem hormonların etki mekanizmaları, hem de bağlı oldukları proteinden çok yavaş serbestlemelerinden ileri gelir. Latent dönem T3 de 6 – 12 saat T4 de 8 – 10 gün kadardır. Hormonlar karaciğerde sulfat ya da glukuronat ile bağlanarak safra ile atılırlar.
TİROİD HORMONLARININ BÜYÜMEYE ETKİSİ
Tiroid hormonlarının büyümeye hem genel hem de özgün etkileri vardır. Örneğin, uzun zamandan beri kurbağa larvalarının metamorfozu için tiroid hormonunun gerekli olduğu bilinmektedir. İnsanda tiroid hormonunun büyümeye etkisi gelişme çağındaki çocuklarda görülmektedir. Hipotiroidi durumlarında büyüme, önemli ölçüde geri kalır. Hipertiroidide ise sıklıkla aşırı iskelet büyümesi boyun uzamasına yol açar. Bununla beraber büyüme sırasında epifizler erken yaşta kapandığı için erişkin dönemde boy kısa kalabilir.
Tiroid hormonunun önemli bir etkisi, fötal yaşamda ve postnatal dönemin ilk birkaç yılında beynin büyüme ve gelişmesini sağlamasıdır. Eğer fötustral yeteri kadar tiroid hormonu salgılanmazsa, beynin büyümesi ve gelişmesi hem doğumdan önce hem de doğumdan sonra geri kalır. Doğumdan sonra birkaç gün ya da hafta içinde özel tiroid tedavisi uygulanmazsa, çocuk ömür boyu mental yetersizlik içinde kalır. Bu konu bölümde daha sonra tartışılacaktır.
Tiroid hormonunun büyümeyi hızlandıran etkisi belki de protein sentezini artırmasına bağlıdır. Öte yandan, tiroid hormonunun aşırı miktarı, sentezden daha hızlı bir protein katabolizmasına yol açar. Böylece protein depoları mobilize olur ve amino asitler ekstrasellüler sıvıya serbestler.
TİROİD HORMONLARININ ÖZGÜN VÜCUT MEKANİZMALARINA ETKİLERİ Karbonhidrat Metabolizmasına Etki
Tiroid hormonu karbonhidrat metabolizmasının her aşamasını stimüle eder, glikozun hücreler tarafından hızla alınmasını sağlar, glikolizi ve glikoneojenezi artırır, gastrointestinal kanaldan glikoz absorpsiyonunu hızlandırır ve hatta insülin sekresyonunu artırarak bu yolla da karbonhidrat metabolizmasını etkiler. Bütün bu etkileri tiroid hormonunun enzimleri artırmasına bağlanabilir.
Yağ Metabolizmasına Etki
Aslında yağ metabolizması da tiroid hormonlarının etkisinde her yönüyle artmaktadır. Bununla beraber, yağlar, uzun – süreli enerji deposunu oluşturdukları için vücudun yağ depoları öteki doku elementlerinden çok daha büyük hızla boşalır; özellikle yağ dokusundan mobilize olan lipidler plazmada serbest yağ asitlerinin konsantrasyonunu yükseltir. Tiroid hormonları aynı zamanda yağ asitlerinin hücreler tarafından oksidasyonunu da çok artırır.
Kan ve Karaciğer Yağlarına Etkisi
Tiroid hormonlarının artması, serbest yağ asitlerini artırmakla beraber, kanda kolesterol, fosfolipid ve trigliseridlerin miktarını azaltır. Öte yandan, tiroid hormon sekresyonunun azalması, kolesterol, fosfolipid ve trigliseridlerin konsantrasyonunu yükseltir ve hemen daima karaciğerde aşırı yağ birikimine neden olur. Uzun süren hipotiroidi durumunda, dolaşım kanında lipidlerin artmasına sıklıkla ağır arteriyoskleroz da eşlik eder.
Vitamin Metabolizmasına Etki
Tiroid hormonu birçok farklı enzimin miktarını artırdığı ve vitaminler de bazı enzim ve koenzimlerin önemli bölümleri oldukları için, tiroid hormonları vitamin gereksinimini de artırır. Bu nedenle, aşırı tiroid hormon sekresyonunda, aynı zamanda alınan vitamin miktarı da artmamışsa, rölatif bir vitamin yetersizliği görülür.
Bazal Metabolizma Hızına Etki
Tiroid hormon vücut hücrelerinin çoğunda metabolizmayı artırdığı için aşırı miktarda hormon bazen bazal metabolizmayı normalin yüzde 60 – 100’ü kadar yükseltebilir. Öte yandan tiroid hormon üretimi olmadığı zaman, bazal metabolizma hemen hemen normalin yarısına iner; yani bazal metabolizma hızı –30 ile –45 olabilir. Günlük tiroid hormonu donanımı ile bazal metabolizma hızı arasındaki oranı göstermektedir. Bazal metabolizmanın çok yükselmesi için aşırı miktarda hormon gerekmektedir.
Vücut Ağırlığına Etki
Tiraid hormonu üretiminin çok fazla yükselmesi, hemen daima vücut ağırlığının azalmasına yol açar, üretim çok azaldığı zaman da vücut ağırlığı artar; fakat bu etkiler her zaman ortaya çıkmaz, çünkü tiroid hormonu iştahı artırır ve bu metabolizma hızındaki değişmeye karşı gelir.
Kardiyovasküler Sisteme Etkiler. Kan Akımı ve Kalp Debisi
Doku metabolizmasının yükselmesi, oksijenin normalden daha fazla kullanılmasına neden olduğu gibi, metabolik son ürünlerin de artmasına yol açar. Bu etkiler vücut dokularının çoğunda vazodilatasyon yaratarak bu yolla kan akımını artırır. Bu koşullarda ısının kaybı gerektiği için özellikle deri kan akımı çok yükselir.
Kan akımının artması sonucu aşırı tiroid hormon sekresyonunda bazen kalp debisi de yüzde 50 ya da daha fazla bir artış gösterir.
Kalp Hızı
Tiroid hormonu etkisinde kalp frekansı, basitçe kalp debisinin yükselmesinden beklenen değerden çok daha fazla artmaktadır. Bu nedenle, tiroid hormonu belki, kalbin uyarılmasına direkt olarak etkili olmakta ve bu yolla kalbi hızlandırmaktadır. Bu etki özellikle önemlidir, çünkü kalp frekansı, hastanın aşırı ya da yetersiz tiroid sekresyonunu belirlemede klinisyen için çok duyarlı bir bulgudur.
Kalbin Vurum Gücü
Tiroid hormon üretiminin artmasıyla enzim aktivitesinin yükselmesi, eğer tiroid hormon sekresyonundaki artış hafifse, kalbin gerim gücünü de artırır. Bu hafif artış egzersizde kalp gücünün artışına benzer. Bununla beraber, tiroid hormon sekresyonu belirgin olarak yükselirse, aşırı sekresyonu belirgin olarak yükselirse, aşırı protein katabolizmasına bağlı olarak kalbin vurum gücü de düşer. Gerçekten bazı ağır tirotoksik hastalar, kalp debisinin yükselmesi sonucu kalp yükünün artması ve miyokard yetersizliğine bağlı sekonder bir kalp dekompansasyonu ile ölmektedir.
Kan Hacmi
Tiroid hormonu, kan hacminde hafif bir artışa neden olur. Bu etki, en azından kısmen, çok miktarda kanın dolaşım sisteminde toplanmasına yol açan vazodilatasyona bağlıdır.
Arter Basıncı
Ortalama arteryel basınç genellikle değişmez. Bununla beraber, vurum hacmi yükseldiği ve kalp vurumları arasında dokulardan geçen kan akımı arttığı için, sistolik basıncın 10 – 20 mmHg yükselmesi, diyastolik basıncın ise buna karşılık düşmesi sonucu nabız basıncı yükselir.
Solunuma Etkisi
Metabolizmanın yükselmesi, oksijen tüketimini ve karbon dioksid oluşumunu artırır; bu etkiler solunumun frekans ve derinliğini artıran tüm mekanizmaları aktive eder.
Gastrointestinal Kanala Etkisi
Daha önce açıklandığı gibi, iştahın ve besin alımının artmasına ek olarak tiroid hormonları, gastrointestinal sistemde hem sindirim sekresyonlarını hem de motiliteyi artırır. Sıklıkla diyare görülür. Tiroid hormonlarının eksikliğinde ise konsipasyon olur.
Merkezi Sinir Sistemine Etkisi
Tiroid hormonlar genel olarak serebrasyonu hızlandırır fakat aynı zamanda disosiyasyon da yapar; öte yandan tiroid hormonlarının eksikliğinde bu fonksiyon azalır. Hipertiroidili şahıslarda ileri derecede sinirlilik ve anksiyete kompleksleri, aşırı endişe ya da paranoya gibi birçok psikonörotik eğilimler gelişir.
Kasların Fonksiyonuna Etki
Tiroid hormonlardaki hafif artış genellikle kaslarda sert kasılmalara neden olur fakat aşırı hormon salgılanması katabolizmanın fazlalaşmasıyla kaslarda zayıflık yapar. Öte yandan, tiroid hormonları bulunmadığı zaman kaslarda aşırı bir tembellik ve kasılmadan sonra yavaş gevşeme görülür.
Kas Tremoru
Hipertiroidinin en karakteristik bulgularından biri çok ince bir kas tremorudur. Bu, Parkinson hastalığı ya da titremedeki kaba tremor değildir. Saniyede 10 – 15 frekanslı çok ince bir tremordur. Tremor, gerilmiş parmaklar üzerine bir tabaka kağıt koyarak ve kağıdın vibrasyon derecesi izlenerek görülebilir. Bu tremorun, kas tonusunu kontrol eden medulla spinalis alanlarındaki nöron sinapslarında, duyarlığın artmasından ileri geldiği sanılmaktadır. Tremor, tiroid hormonunu merkezi sinir sistemindeki etkisini göstermesi bakımından önemlidir.
Uykuya Etki
Tiroid hormonlarının kas ve merkezi sinir sistemi üzerinde yıpratıcı etkisi nedeniyle hipertiroidili şahıs, sürekli yorgunluk hisseder; fakat tiroid hormonunu sinapslardaki uyarıcı etkisinden dolayı uyuması çok güçleşir. Öte yandan, aşırı uyku hali hipotiroidi için karakteristik bulgudur.
Öteki Endokrin Bezler Üzerine Etki
artması, vücudun her yerinde glikoz metabolizmasını da artırır ve pankreastan buna uyan bir insülin sekresyonu olur. Keza, tiroid hormonu, kemik yapımı ile ilgili birçok metabolik aktiviteyi artırır ve sonuçta paratiroid hormon gereksinimi de çoğalır. Son olarak, tiroid hormon karaciğerde böbreküstü bezi glikokortikoidlerinin inaktivasyonunu hızlandırır. Bu hipofiz ön bezinden ACTH salgılanmasını artırarak, böbreküstü bezinden glikokortikoid sekresyonunu stimüle eder.
Tiroid Hormonunun Seksüel Fonksiyonlara Etkisi
Seksüel fonksiyonların normal olabilmesi için tiroid sekresyonun yaklaşık normal düzeyde olması gerekir ne fazla ne de eksik. İnsanda tiroid hormonun eksikliği libidoun tamamen kaybına yol açar. Öte yandan aşırı hormon sekresyonu da sıklıkla impotans yapmaktadır. Kadında tiroid hormonu eksikliği menoroji ve polimenore yani sırasıyla aşırı ve sık sık menstuel kanamalara neden olur. Hormon eksikliği bazı kadınlarda düzensiz periyodların ortaya çıkmasına, hatta bazen amenoreye yol açmaktadır. Hipotiroidili kadın ve erkekte libido çok azalır. Hipertiroidili kadınla genellikle kanamanın çok azaldığı oligomenore ve bazen de amenore görülür.
Tiroid hormonunun gonatlar üzerine spesifik fonksiyonu ince noktalarına kadar bilinmemektedir. Fakat belki de gonatların metabolizmasına direkt etkisi ve seksüel fonksiyonları kontrol eden ön hipofiz hormonlarına inhibitör etkisi söz konusudur.
TİROİD HORMONLARININ SALGI BOZUKLUKLARI
Hipetiroidi deneysel olarak bezin ekstreleri ya da tiroksin verilerek labratuvar hayvanlarında geliştirilebilir. İnsanda tiroidin selim ve habis tümörlerinde ortaya çıktığı gibi, herhangi bir nedene bağlı olmaksızın ya da bazı ruhsal sıkıntılar veya aşırı soğuğa maruz kalmada da hipertiroidi görülebilir.
Hipertiroidide histolojik olarak bezin genişlediği, damar ağının çoğaldığı görülür. Hastalarda O2 tüketimi yükselir, sinirsel irritabilite, hiperfaji, kilo kaybı (hiperfajiye karşın), nabız basıncının yükselmesi ve tremor karakteristiktir.
Hipertiroidide bazal metabolizma yükselir, vazodilatasyon ile periferik rezistansın düşmesi kompansasyon olarak, kalbin hızlanmasına neden olur. Taşikardi ile kalp dakika hacmi yükselir. Ağır durumlarda kardiyak ileti bozukluğu ve fibrilasyon gibi komplikasyonlar gelişebilir. Hastada nabız basıncı ve sistolik basınç yüksektir.
Psişik olarak, hastada huzursuzluk, irritabilite, aşırı heyecan gözlenir. Refleks cevaplar da artmıştır. Hipertiroidide organizmanın adrenalin ve noradrenaline duyarlığı yükselir. Deri ıslak ve pembedir. Çoğu kez pupillalar dilatedir.
Gastrointestinal sistemde absorpsiyon hızlanmakla birlikte, motilite de arttığından diyare görülür. Fekal ve uriner kalsiyum kaybından dolayı iskelette bozukluklar olabilir. Hastalar çok yemekle beraber,
bazal metabolizma da yüksek olduğundan kilo alamazlar. Karbohidratların kullanımı artmış, karaciğer glikojen deposu tükenmiştir. Glikoneojenez fazladır; giderek vücudun protein içeriği de azalır. İdrarda kreatinin atılması fazladır. Tedavi edilmeyen hastalar sürekli kilo kaybı ve kalp yetmezliği ile kaybedilir.
Hipertiroidinin en yaygın rastlanan bir şeklidir. Hastalığın patogenezinde TSH gibi tiroidi uyaran uzun süre etkili tiroid stimülator bir maddenin bezin aşırı çalışmasına neden olduğu saptanmıştır. Bir otoimmun bozukluk sonucu ortaya çıkan LATS’a tiroidstimüllen antikor kelimelerinden alınarak TSAb da denmektedir. Bu antikorlar (TSAb) tiroid hücre membranlarındaki TSH reseptörleriyle birleşerek, TSH nın yerini alır ve sürekli olarak cAMP yapımını aktive ederler. cAMP de tiroid hücrelerinden iyot uptake’ini ve tiroid hormonlarının sentez ve serbestlemesini hızlandırır. İnsan TSAb nin tedavi edilmeyen Graves hastalarında bulunduğu ve parsiyel tiroidektominden sonra da azaldığı saptanmıştır. Graves hastalığının tanısı için, serumda TSAb saptanması tedavinin yönlendirilmesinde önemlidir. Bu hastalarda TSH nın tiroid hormonlarıyla feedback inhibisyon mekanizması ortadan kalkmıştır.
Ekzoftalmi
Graves hastalığında ekzoftalmi ve göz kapaklarının kapanmaması karakteristiktir. Göz kapaklarının kapanmamasında sempatik hiperaktivitenin de katkısı olduğu düşünülüyor. Graves de göz küresinin ileriye doğru fırlaması genellikle simetriktir. Orbita içinde artan yağ dokusu ve kasların lenfosit, mükopolisakkarit ve su ile infiltrasyonu gözlerin ileri doğru fırlamasına neden olur. Ekzoftalmi nedeni bilinmemektedir. Tiroid hormonunu vererek Graves hastalığının öteki belirtilerini yaratmak mümkün olduğu halde ekzoftalmi oluşmaz. Bu hastalarda ekzoftalmiyeneden olan ayrı bir maddenin varlığı düşünülmüş fakat kanıtlanmamıştır. İlerlemiş ekzoftalmide, uykuda bile göz kapağının gözü tam kapatmaması nedeniyle, kuruma ve iltihaplanmalar olur.
Basit Guvatr
Tiroid hormonları yeteri kadar sekrete edilmediği zaman bezin büyümesiyle birlikte (guvatr) hipofonksiyonu görülür. Bu koşullarda TSH salgısı inhibe olmaz, tiroid bezinin fazla çalışmasına bağlı kolloid artışı vardır. Hipotiroidinin en yaygın nedeni iyot yetmezliğidir.
Hashimoto Hastalığı
Lokal otoimmün hastalıklara klasik bir örnek oluşturur. Hasta serumunda tiroglobuline karşı antikorlar bulunur. Deneysel olarak da, homolog tiroid dokusu enjekte edilen tavşanlarda insandaki hastalığa benzeyen histolojik ve serolojik değişiklikler saptanmıştır. Hashimoto hastalığı ve onun sekeli olan miksödem, genellikle kadınlarda ve 50 yaşından sonra görülür. Hashimoto hastalığı temelde genetik yatkınlığa dayalı bir otoimmün hastalıktır. Kronik olarak gelişen bu tiroiditisde şu aşamalar bulunur:
1 Tiroidin, enfeksiyonlar, hemoraji, cerrahi işlemler ve irradiyasyon ya da kanser metaztazı ile haraplanması,
2 Alveol epitel hücrelerinin harabiyeti ile iki tip antijenin serbestlemesi a-mikrozomal partiküller, b-kolloid (tiroglobulin).
3 Tiroid hücreleriyle antijenlerin etkileşmesi sonucu sitotoksik maddelerin oluşumu, 4 Bu maddelerin interstisyel enflamasyon ve antikor oluşumuna yol açması
5 Antikorlarla tiroidin harabiyeti ve bazen de posttiroidit miksödemin gelişmesi.
Subakut Tiroiditis
Viral enfeksiyon sonucu olduğu sanılan bu tiroiditiste, bezde geniş harabiyet görülür; hormon yapımı yetersizdir. Tiroid hormonlarıyla tedavi edilebilir. Kortikosteroid hormonlar da akut durumlarda semptomları hafifletir.
Adenohipofizin çıkarılmasında TSH eksikliğine bağlı hipotiroidi gelişebilir: Sekonder hipotiroidizm. Klinik olarak TSH yapımındaki yetersizliğe bağlı hipotiroidi vakaları da bilinmektedir.
Kretinismus
Hipotiroidi embriyonal dönemde başlamışsa mental gelişmenin durmasıyla karakterize kretinizm ortaya çıkar. Kretinizm doğumdan hemen sonra fark edilip tedavi edilmezse, nöron gelişmesi ve miyelinizasyondaki bozukluklar zeka geriliği gibi kalıcı patolojik durumlara neden olur. Kretenlerde kısa boyun, yumuşak dokuların genişlemesi, orantılı olmayan bir cücelik ve zeka geriliği görülür.
Miksödem
Erişkinde tiroid hipofonksiyonu fizik ve mental aktivitede yavaşlama yapar. Bazal metabolizma hızı, O2 tüketimi ve CO2 oluşumu (% 40) kadar düşer. Her yaştaki hipotiroidizmde deri altında su ve mukoprotein birikmesiyle tipik bir ödem gelişir: Miksödem. Bu tip ödem parmakla basıldığında çukurluk bırakmaz. Hastalarda saçlar kalın ve serttir, çabuk dökülür. Vücut ısısı düşebilir, kas tonusu da düşer. Vücut ağırlığı fazla, fakat hastalar kuvvetsizdir. Konstipasyon ve anemi genel semptomlardandır. Ödeme bağlı olarak ses kalınlaşır.
Miyokardın elektriksel aktivitesi azalmıştır, kalp vurumları zayıf, debi düşüktür. Plazma lipid ve kolesterol düzeyi yüksektir. Geniş arterlerin çeperinde lipid materyel birikmesi olur ve çoğu kez (tedavi görmezlerse) kardiyovasküler yetersizlik gelişir.
Endemik Guvatr
Hemen her ülkede görülen yaygın bir sorundur. Dünyada yaklaşık 200 milyon insanın guvatrı olduğu sanılmaktadır. Başlıca üç coğrafi özelliğin endemik guvatr oluşumundan sorumlu olduğu bildirilmiştir. Bunlar:
1 Dağlık bölgeler,
2 Son buzul çağının yer almış olduğu alüvyonlu topraklar,
3 Suyun kireç taşı içeren bölgelerden geçmek zorunda kaldığı alanlar.
ANTİTİROİD MADDELER
Tiroid hormonunun yapımını durduran ilaçlar, maddelerdir. Etki mekanizmalarına göre antitiroid maddeler üç grupta toplanabilir:
1- Tiroidin, kandan iyodu tutarak bez hücrelerinde konsantre eden pompa mekanizmasında iyotla yarışarak, iyot uptake’ini inhibe ederler. bu koşullarda tiroid bezi yeteri kadar iyodu tutamadığı için T3 ve T4 sentezi geri kalır. Ancak, hipofizde, TSH inhibe edilmediğinden kandaki düzeyi artarak bezi stimüle eder. Fazla miktarda tiroglobulin sentezi olur. Bez genişler (guvatr), fakat aktif hormon sentezi olmaz. Thiocyanate, perchlorat ve nitrat iyonları bu gruptan antitiroid maddelerdir.
2- İyodun tiroksine bağlanmasını ve monoiyodotirozin ile diiodotirozin arasındaki reaksiyonu biloke ederek T3 ve T4 sentezini engelleyenler. Propylthiouracil, methimazole ve carbimazol bu gruba girer. Bu antitiroid maddeler de tiroglobulin sentezini bozmadıkları için, TSH etkisinde fazla miktarda tiroglobulin sentezi ile guvatr oluşur.
3- İyot tiroid bezinde, iyot uptake, tiroid hormonlarının sentezi ve salgılanmasının inhibisyonu ile antitiroid etki gösterir. Yüksek konsantrasyonda iyot tiroid hormonlarının hem yapımını, hem de salgılanmasını (TSH a zıt bir etki ile) azaltır. Ancak kan konsantrasyonu normalin 100 katı gibi çok yüksek bir değere ulaştığı zaman bu etki ortaya çıkar. Yüksek iyot konsantrasyonunun belki de doğrudan TSH salgısını inhibe ettiği düşünülmektedir. Hipertiroidilere, ameliyattan önce 2 – 3 hafta iyot verilerek bezin küçülmesi ve beze gelen kan miktarının azaltılmasıyla ameliyatın daha komplikasyonsuz yapılması sağlanır.
KALSİTONİN
Kalsitonin tiroid bezinin C hücreleri tarafından yapılan bir hormondur. Kanda kalsiyum miktarı normal düzeyi aşarsa (2.5 m mol / I’nin üzerine çıkarsa) kalsitonin salınması artar ve kan kalsiyum düzeyini düşürerek normal kalsiyum düzeyinin korunmasını sağlar. Total tiroidektominden sonra kanda kalsitonin miktarı sıfıra düşmez. Bundan anlaşılıyor ki, vücutta tiroid bezinden başka yerlerde de kalsitonin ya da benzeri hormon yapılmaktadır. Serebrospinal sıvıda, hipofiz bezinde, timusta, karaciğer, akciğer, bağırsaklar ve sidik kesesinde kalsitonin bulunduğu tespit edilmiştir. İnsan ve çeşitli hayvan türlerinin kalsitoninleri 32 amin asidinden kurulu bir polipeptiddir. Salmon (çinekop) balığı kalsitonini insanlarda insan kalsitonininden 20 kat daha etkilidir.
