Interações estereoeletrônicas na preferência conformacional em anéis de seis membros

UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS INSTITUTO DE QUÍMICA

GUILHERME VASCONCELOS BORGHI

INTERAÇÕES ESTEREOELETRÔNICAS NA PREFERÊNCIA CONFORMACIONAL EM ANÉIS DE SEIS MEMBROS

CAMPINAS 2016

INTERAÇÕES ESTEREOELETRÔNICAS NA PREFERÊNCIA CONFORMACIONAL EM ANÉIS DE SEIS MEMBROS

Dissertação de mestrado apresentada ao Instituto de química da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de Mestre em Química na área de Química Orgânica

ORIENTADOR: PROF. DR. CLÁUDIO FRANCISCO TORMENA

ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA DISSERTAÇÃO

DEFENDIDA PELO ALUNO GUILHERME VASCONCELOS BORGHI E

ORIENTADA PELO PROF. DR. CLÁUDIO FRANCISCO TORMENA

CAMPINAS 2016

Pouco conhecimento faz com que as pessoas se sintam orgulhosas. Muito conhecimento, que se sintam humildes.

É assim que as espigas sem grãos erguem

desdenhosamente a cabeça para o Céu, enquanto que as cheias as baixam para a terra, sua mãe.

Dedico este trabalho: Aos meus amados avós: Ivete (in memoriam), Américo e Iolanda. Aos meus queridos e amados pais Luiz e Alcineia. A minha irmã Glendha e a minha namorada Flávia

Agradeço primeiramente a Deus e a intercessão de Nossa Senhora.

Aos meu pais, Luiz e Alcineia. Por todo o apoio e conselhos. E a toda minha família. A Glendha, minha irmã. Por sua fiel e sincera amizade.

A minha namorada Flávia, por todo o companheirismo, amor e amizade neste percurso.

Ao professor Cláudio F. Tormena, por todo aprendizado compartilhado, por toda paciência, dedicação e pela amizade construída neste período.

Ao Renan, Jadson e Uenifer pelas discussões científicas e “rolês bacon”. A eterna banda B3LYP: Bart, Rodrigo e Vitão

A todos do LFQO, que direta ou indiretamente puderam contribuir no meu aprendizado: Rittner, Kahlil, Angelita, Carolyne, Thaís, Claudimar, Amanda, Monique, Cíntia (que faz parte do LFQO), Lucas, Maiara, Kennedy, Gabi, Dani e Weslley. Aos membros da comunidade Santa Isabel, em especial ao Monsenhor Roberto e a família Flaitt, pela amizade construída.

Aos amigos do Centro Cultural do Castelo, por todo suporte neste período. As amizades construídas na kit, em especial a do Breno Macedo.

A Rayana e Larissa pela amizade e apoio neste período.

Aos meus amigos em Vitória e que estão sempre em contato comigo: Rodolfo, Max, Lorena, Thiago e Gabriela.

As funcionárias da CPG, que sempre se disponibilizam para ajudar no que for preciso. A todos os funcionários do IQ.

Aos membros da banca.

A CAPES, pela bolsa de estudos durante todo o desenvolvimento do mestrado e a FAPESP por todo suporte financeiro ao laboratório.

Os trabalhos de análise conformacional são de grande importância em química orgânica, visto que, estudam as energias relativas entre as conformações de uma determinada molécula e a compreensão das interações estereoeletrônicas existente no sistema molecular, sendo que, o conjunto destas interações de caráter repulsivas ou atrativas são responsáveis pela preferência conformacional observada. A preferência conformacional do 3-fluoro-2-halocicloexanol (halo=Br ou I) foi avaliada através de espectros no infravermelho em diferentes concentrações para estudar a formação da ligação de hidrogênio intramolecular entre o grupo OH e o halogênio (O-H···X). Espectros de ressonância magnética nuclear foram obtidos em solventes de diferentes polaridades com intuito de avaliar a preferência conformacional dos substituintes no anel de seis membros (cicloexano) a partir dos valores das constantes de acoplamento (3_{JH-H) medidas diretamente dos espectros de RMN de} 1_{H. Cálculos}

teóricos foram realizados em fase isolada e com a inclusão do efeito do solvente, utilizando o modelo de solvatação implícita SMD, tendo sido realizados para os solventes benzeno e DMSO através do funcional de densidade M062X, que foi o método que mais se aproxima do valor calculado em MP2. Os cálculos com o efeito do solvente indicaram a maior estabilidade dos substituintes halogenados na diequatorial. O estudo sem a adição do efeito de solvente apresentou pela distribuição de Boltzmann uma relação aproximada de 50% de cada confôrmero no equilíbrio conformacional, resultado também observado a partir dos dados experimentais de RMN em solventes apolares. As interações estereoeletrônicas presentes nos sistemas estudados foram obtidos através da análise topológica NCI, a qual mostrou a presença de uma interação atrativa entre o átomo de halogênio e o hidrogênio do grupo hidroxila que representa a formação de uma ligação de hidrogênio intramolecular em ambas as conformações, corroborando os resultados obtidas no infravermelho. Através da análise NBO foi observada uma interação hiperconjugativa LP(3)X→σ*O-H. Portanto,

podemos concluir que a preferência conformacional para os 3-fluoro-2-halocicloexanois são ditadas pela presença dos halogênios e não pelo grupo OH.

The conformational analysis are of great importance in organic chemistry, since deals with three-dimensional arrangement of atoms in a molecule and the stabilization of some of these arrangements, named conformation, in detriment of others, depends on the occurrence of stereoelectronic interactions into such conformations to stabilize them. In this context, the conformational preferences of 3-fluoro-2-halociclohexanol (halo = Br and I) were evaluated applying infrared spectroscopy using a solution of increasing concentration to evaluate the occurrence of intramolecular hydrogen bonding between the OH group and the halogen atoms (X ··· OH ) for studied systems. Nuclear magnetic resonance spectroscopy was also applied to evaluate the conformation preference in solvent of increasing polarity, measuring 3_J

HH coupling

constants straight from the 1_{H NMR spectra. Experimental data are supported by}

theoretical calculations performed in isolated phase and including solvent (benzene and DMSO) effect through SMD solvation model. The calculation were performed applying M062X functional, which showed a better correlation in comparison to MP2. The conformation equilibrium for studied compounds is between diaxial and diequatorial conformers, in relation to halogen atoms. The calculations including solvent effect suggest that halogen atoms in the most stable conformation adopted the diequatorial orientation, while in the isolated phase both conformers are equally populated, which is in agreement with results obtained from NMR in non-polar solvent. The stereoelectronic interactions responsible for such preference were evaluated applying topological NCI analysis, suggesting the presence of an attractive interaction between the halogen atom and the hydrogen from hydroxyl group in both stable conformations, representing an intramolecular hydrogen bonding, in agreement with LP(3)X→σ*O-H hyperconjugative interaction obtained from NBO analysis, which

corroborate with experimental infrared spectroscopy. Finally, it can be concluded that the conformational preference for 3-fluoro-2-halocicloexanois are dictated by the presence of halogen atoms instead of OH group.

Figura 1: Representação da rotação em torno de uma ligação simples na molécula do etano e suas energias relativas. ... 15 Figura 2: Projeções de Newman para o etano. (A) conformação alternada e (B) conformação eclipsada. ... 16 Figura 3: Representação do efeito anomérico através de: a) orbitais envolvidos na hiperconjugação; b) repulsão dipolo-dipolo. ... 17 Figura 4: Representação das repulsões 1,3-diaxiais presente no metilcicloexano e sua influência na preferência pela orientação equatorial no Equilíbrio conformacional. ... 18 Figura 5: Equilíbrio conformacional de cicloexanos monosubstituídos por grupos R e -OR, sendo R grupos alquila ... 19 Figura 6: Equilíbrio conformacional para 1,3-ditiano-1-oxido e 1,4-ditiano-1-oxido. . 20 Figura 7: Estruturas representando o equilíbrio conformacional do 2-halocicloexanona. (halo= F, Cl, Br e I). ... 21 Figura 8: Equilíbrio conformacional para o cis-2-halocicloexanol (halo= Flúor, Cloro, Bromo e Iodo) ... 22 Figura 9: equilíbrio conformacional do trans-3-X-2-hidroxil-tetraidropiranos (X = F, Cl, Br e I). ... 23 Figura 10: Estruturas moleculares representando o equilíbrio conformacional para o trans-1,2-dihalocicloexano (halo=F, Cl e Br) ... 23 Figura 11: Ligação de hidrogênio em um dímero de água ... 24 Figura 12: Reação de Baeyer-Villiger para a formação de um éster. ... 24 Figura 13: Estrutura molecular estudada por Struble e colaboradores, representando uma ligação de hidrogênio intramolecular. ... 25 Figura 14: Exemplo da ponderação do J pela fração molar, para um sistema irreal em um anel de cicloexano dissubstituido, sendo possível determinar o percentual presente no equilíbrio conformacional. ... 27 Figura 15: Mapa em relevo da densidade eletrônica para o metanal no plano molecular. Há uma BCP entre os núcleos de carbono e oxigênio, bem como entre os núcleos de carbono e hidrogênio. Não é possível ver um caminho de ligação nem BCP entre os dois átomos de hidrogênio, pois não há ligação entre os átomos. ... 29

identificação das interações, exemplificando seu uso aplicado a pequenas moléculas bem como a complexos inorgânicos. (Imagem utilizada com autorização de J. Contreras-Garcia) ... 30 Figura 17: Estrutura em estudo neste trabalho. X= I ou Br. 3-fluoro-2-iodocicloexanol e 3-fluoro-2-bromocicloexanol. ... 32 Figura 18: Esquema reacional para a síntese do 3-fluoro-2-bromocicloexanol. ... 33 Figura 19: Esquema reacional para a síntese do 3-fluoro-2-iodocicloexanol. ... 34 Figura 20: Proposta de um mecanismo reacional para obtenção das haloidrinas pela formação de íon iodônio/bromônio. X= I e Br. (adaptado de Chehidi e colaboradores) ... 37 Figura 21: Proposta de mecanismo reacional para obtenção das haloidrinas pela formação de íon iodônio/bromônio. X= I e Br ... 38 Figura 22: Equilíbrio conformacional do cicloex-2-enol em suas conformações pseudo-axial e pseudo-equatorial. ... 39 Figura 23: Espectros de 1_{H e} 13_{C do 3-fluoro-2-iodocicloexanol em CDCl3 do produto}

majoritário... 40 Figura 24: Espectros de 1_{H e} 13_{C do 3-fluoro-2-iodocicloexanol em CDCl3 do produto}

minoritário... 41 Figura 25: Equilíbrios conformacionais para os diasteroisômeros do 3-fluoro-2-iodocicloexanol. (a) Produto majoritário; (b) Produto minoritário. ... 42 Figura 26: Mapa de contorno HSQC do 3-fluoro-2-iodocicloexanol em CDCl3 do

produto majoritário. ... 43 Figura 27: Mapa de contorno COSY do 3-fluoro-2-iodocicloexanol em CDCl3 do

produto majoritário. ... 44 Figura 28: Equilíbrios conformacionais para os diasteroisômeros do 3-fluoro-2-bromocicloexanol. (a) Produto majoritário (b) Produto minoritário. ... 48 Figura 29: Espectros de 1_{H e} 13_{C do 3-fluoro-2-bromocicloexanol produto}

majoritário... 49 Figura 30: Espectros de 1_{H e} 13_{C do 3-fluoro-2-bromocicloexanol produto}

bromocicloexanol ... 56 Figura 34: Curva de energia potencial (CEP) para a orientação: a) diaxial e b) diequatorial; em relação aos halogênios; em fase isolada, benzeno e DMSO e os rotâmeros de menor energia do 3-fluoro-2-iodocicloexanol. ... 58 Figura 35: Curva de energia potencial (CEP) para a orientação: a) diaxial e b) diequatorial; em relação aos halogênios; em fase isolada, benzeno e DMSO e os rotâmeros de menor energia do 3-fluoro-2-bromocicloexanol. ... 59 Figura 36: Representação do desvio médio absoluto no cálculo de energia para cada funcional de densidade em estudo em relação ao MP2, utilizando diferentes bases para o: 1) 3-fluoro-2-iodocicloexanol e 2) 3-fluoro-2-bromocicloexanol. ... 60 Figura 37: Representação do desvio médio absoluto no cálculo de energia para cada método em estudo em relação ao CCSD. A comparação foi realizada para a estrutura substituídas com os átomos de iodo e bromo. ... 61 Figura 38: Interação hiperconjugativa LP(3)I → σ*O-H prevista pela análise de NBO

para a molécula do 3-fluoro-2-iodocicloexanol. ... 69 Figura 39: Interação hiperconjugativa LP(3)Br → σ*O-H prevista pela análise de NBO

para a molécula do 3-fluoro-2-bromocicloexanol. ... 69 Figura 40: Representações das interações NCI para os rotâmeros a) 6 e b) 2 do 3-fluoro-2-iodocicloexanol com “isosurfaces” = 0,5 e escala de cor de -0,2 < sinal (λ2)ρ < + 0,2 a.u. e gráfico de gradiente de densidade reduzida (s) versus (λ2)ρ. ... 70 Figura 41: Representação da análise de QTAIM para os confôrmeros a) 6 e b) 2 do 3-fluoro-2-iodocicloexanol. ... 71 Figura 42: Representações das interações NCI para os rotâmeros a) 12 e b) 8 do 3-fluoro-2-bromocicloexanol com “isosurfaces” = 0,5 e escala de cor de -0,2 < sinal (λ2)ρ < + 0,2 a.u. e gráfico de gradiente de densidade reduzida (s) versus (λ2)ρ. ... 72 Figura 43: Representação da análise de QTAIM para os confôrmeros a) 12 e b) 8 do 3-fluoro-2-bromocicloexanol. ... 73 Figura 44: Representação dos equilíbrios conformacionais para: i) cis-2-halocicloexanol; ii) trans-1,2-dihalocicloexano; iii) 3-fluoro-2-halocicloexanol ... 74 Figura 45: Propostas de estudos conformacionais futuros. ... 76

Tabela 1: Valores das constantes de acoplamento para os hidrogênios H3 e H2 para

o 3-fluoro-2-iodocicloexanol em diferentes solventes (Ԑ = constante dielétrica). ... 46 Tabela 2: Valores das constantes de acoplamento para os hidrogênios H3 e H2 para

o 3-fluoro-2-bromocicloexanol em diferentes solventes (Ԑ = constante dielétrica). ... 54 Tabela 3: Otimização dos mínimos de energia em fase isolada para o composto 3-fluoro-2-iodocicloexanol. A base utilizada para o C, H, O e F foi aug-cc-pVTZ e para o I aug-cc-pVTZ-PP. ... 62 Tabela 4: Diferença de energia para os confôrmeros mais estáveis na fase isolada, benzeno e DMSO, pelo método de adição implícita SMD, para o composto 3-fluoro-2-iodocicloexanol. O método utilizado foi M062X e a base utilizada para o C, H, O e F foi aug-cc-pVTZ e para o I aug-cc-pVTZ-PP. ... 63 Tabela 5: Distribuição de Boltzmann calculadas em diferentes solventes, pelo método de solvatação SMD. Valores percentuais da população no equilíbrio conformacional. ... 63 Tabela 6: Otimização dos mínimos de energia em fase isolada para o composto 3-fluoro-2-bromocicloexanol. A base utilizada para o C, H, O e F foi aug-cc-pVTZ. .... 64 Tabela 7: Diferença de energia para os confôrmeros mais estáveis na fase isolada, benzeno e DMSO, pelo método de adição implícita SMD, para o composto 3-fluoro-2-bromocicloexanol. O nível de teoria utilizado foi M062X /aug-cc-pVTZ. ... 65 Tabela 8: Distribuição de Boltzmann calculadas em diferentes solventes, pelo método de solvatação SMD. Valores percentuais da população no equilíbrio conformacional do composto 3-fluoro-2-bromocicloexanol. ... 65 Tabela 9: Constante de acoplamento calculada para os confôrmeros da molécula 3-fluoro-2-iodocicloexanol em nível de teoria B3LYP/EPR-III para os átomos de C, H e F. ... 66 Tabela 10: Constante de acoplamento calculada para os confôrmeros da molécula 3-fluoro-2-bromocicloexanol em nível de teoria B3LYP/EPR-III para os átomos de C, H e F. ... 67 ...

BCP: “Bond Critical Point”

CCSD: “Couple Cluster Single and Double excitations” COSY: “Correlation Spectroscopy”

DFT: “Density Functional Theory” DSO: “Diamagnetic Spin Orbit” FC: “Fermi Contact”

HF: “Hartree-Fock”

HSQC: “Heteronuclear Single Quantum Coherence” IV: Infravermelho

LH: Ligação de hidrogênio LP: “lone pair”

NBO: “Natural Bond Orbital” NBS: “N-Bromosuccinimida” NCI: “Non-Covalent Interaction” NIS: “N-Iodosuccinimida”

PSO: “Paramagnetic Spin Orbital”

QTAIM: “Quantum Theory of Atoms in Molecules” RCP: “Ring Critical Point”

RMN: Ressonância Magnética Nuclear SD: “Spin-Dipole”

1.1 Análise conformacional ... 15

1.2 Análise conformacional em anéis de seis membros ... 18

1.3 Ligação de hidrogênio ... 23

1.4 Ressonância Magnética Nuclear ... 26

1.5 Cálculos teóricos ... 27 2. Objetivos ... 32 3. Parte experimental ... 33 3.1 Síntese do 3-fluoro-2-bromocicloexanol50 _{... 33} 3.2 Síntese do 3-fluoro-2-iodocicloexanol51 _{... 34} 3.3 Espectros de RMN ... 34 3.4 Espectros de Infravermelho ... 35 3.5 Cálculos teóricos ... 35 4. Resultados e discussão ... 37 4.1 Espectros de RMN ... 39 4.2 Espectro no infravermelho ... 56

4.3 Curva de energia potencial ... 57

4.4 Comparação de diferentes níveis de teoria para o sistema ... 59

4.5 Otimização dos mínimos energéticos... 61

4.6 Constantes de acoplamento (J) calculadas. ... 66

4.7 Análises de NBO ... 68

4.8 Análises de QTAIM e NCI ... 70

4.9 Preferência conformacional ... 73

5. Conclusões ... 75

6. Perspectivas futuras ... 76

REFERÊNCIAS ... 77

1. Introdução

1.1 Análise conformacional

No contexto dos estudos de análise conformacional, as energias relativas dos possíveis confôrmeros e as forças que controlam as estabilidades conformacionais são fatores importantes a serem considerados.1,2

As ligações químicas são passíveis de sofrer rotações possibilitando que uma molécula assuma inúmeras conformações, porém é importante avaliar a energia de cada uma delas, tendo em vista que nem todas são estáveis.1 _{A estrutura mais}

estável será aquela que possuir menor energia potencial. Átomos ou grupos ligados por uma ligação simples podem apresentar barreiras de rotação/interconversão energicamente baixas, de modo a possibilitar a existência de diferentes arranjos espaciais. Por exemplo, a molécula de etano (Figura 1) possui uma livre rotação em torno da ligação carbono-carbono.

Figura 1: Representação da rotação em torno de uma ligação simples na molécula do etano e suas energias relativas.

É reportado na literatura 3,4 _{que os efeitos estereoeletrônicos, que podem}

ser de caráter repulsivo ou atrativo, são justificativas para as estabilidades de um determinado confôrmero em relação ao outro. Utilizando ainda o exemplo do etano

(Figura 1), temos as conformações alternada e eclipsada representadas por suas projeções de Newman (Figura 2).

Figura 2: Projeções de Newman para o etano. (A) conformação alternada e (B) conformação eclipsada.

Ainda há controvérsias na literatura a respeito das interações presentes no etano e butano por exemplo. Há duas possíveis explicações para justificar a maior estabilidade da conformação alternada na molécula do etano (Figura 2): 1) ausência das repulsões estéricas observadas na conformação eclipsada e 2) interação hiperconjugativa estabilizante entre os orbitais σC1H → σ*C2H observada na

conformação alternada. Um consenso entre estas teorias ainda não foi encontrado.5,6

O estudo de equilíbrios conformacionais, por exemplo, em derivados do cicloexano, fornecem informações importantes para a fundamentação da estereoquímica moderna.1 _{Estudos conformacionais de derivados de halocicloexanóis}

têm sido realizados a fim de determinar a importância dos efeitos estéricos e eletrônicos repulsivos e atrativos presentes nesses compostos.3,7 _{Estes efeitos ainda}

não são bem compreendidos em sua totalidade, visto que na literatura encontram-se controvérsias a respeito destas interações, mesmo para sistemas simples.1,6

O efeito anomérico, por exemplo, é interessante para exemplificar a importância das interações estereoeletrônicas na preferência conformacional dos anéis piranos. Este efeito é observado quando um átomo eletronegativo está ligado ao carbono alfa ao átomo de oxigênio do anel pirano. Seria esperado que o substituinte tivesse maior estabilidade na conformação equatorial, devido as repulsões 1,3-diaxiais, porém a preferência no equilíbrio é deslocada para o substituinte na posição axial (Figura 3).

Figura 3: Representação do efeito anomérico através de: a) orbitais envolvidos na hiperconjugação; b) repulsão dipolo-dipolo.

Essa estabilidade da posição axial pode ser explicada pela interação eletrostática ou hiperconjugativa. A interação eletrostática se deve as repulsões dipolo-dipolo presentes na conformação que apresenta o substituinte na posição equatorial (Figura 3 b) e a interação hiperconjugativa que se deve a delocalização eletrônica dos pares de elétrons não ligantes (LP, do inglês Lone Pair) ao orbital antiligante da ligação C-OMe (Figura 3 a).8

A interação hiperconjugativa é capaz ainda de explicar um aumento no comprimento de ligação entre os átomos O-C(Me), devido a interação LP→σ*O-C(Me), na

conformação axial. A interação do solvente é também um fator a ser considerado, pois com o aumento da polaridade do meio o equilíbrio é favorecido para a conformação equatorial, pois as repulsões dipolo-dipolo são minimizadas devido ao efeito de solvatação. Desta forma o efeito anomérico pode ser atribuído à natureza eletrostática ou hiperconjugativa dependendo do sistema e do solvente por exemplo. 8

A fim de melhor compreender os efeitos estereoeletrônicos, métodos experimentais para elucidação estrutural têm sido desenvolvidos para gerar resultados acurados. Citam-se os estudos em ressonância magnética nuclear (RMN) e no infravermelho (IV), como métodos espectroscópicos bastante difundidos nesta área e que são amplamente utilizados para tais estudos. Estes métodos possibilitam determinar as preferências conformacionais de uma série de sistemas utilizados como modelos de estudo. Cálculos teóricos de estrutura eletrônica (ab initio e DFT) têm sido empregados com o objetivo de interpretar de forma inequívoca os resultados experimentais.9,10,11

1.2 Análise conformacional em anéis de seis membros

O estudo da preferência conformacional em sistemas rígidos como anéis de seis membros já vem sendo feito em nosso grupo nos últimos 20 anos e o entendimento das interações estereoeletrônicas presentes nestes compostos tem contribuído para uma compreensão inequívoca entre as posições preferenciais dos substituintes presentes nestes anéis. 12 _{Estudar tais interações é de grande interesse}

pois nestes sistemas os efeitos dos substituintes, que podem ser de caráter repulsivo ou atrativo, podem ser avaliados com maior acurácia.

Os trabalhos envolvendo o metilcicloexano possui grande destaque no contexto de análise conformacional, uma vez que o grupo metil presente no anel de cicloexano adota preferencialmente a orientação equatorial. Uma das justificativas mais difundidas a respeito desta teoria provém das repulsões estéricas quando o grupo metil adota a orientação axial, conhecidas como “repulsões 1,3-diaxiais”, tal repulsão não é observada na conformação equatorial (Figura 4). 13

Figura 4: Representação das repulsões 1,3-diaxiais presente no metilcicloexano e sua influência na preferência pela orientação equatorial no Equilíbrio conformacional.

Cuevas e colaboradores14_{, estudaram a preferência conformacional do}

metilcicloexano utilizando a metodologia QTAIM desenvolvida por Bader, neste trabalho a preferência conformacional levou em conta separadamente as energias do anel de cicloexano e do grupo metila, para que pudesse ser avaliado os efeitos de cada grupo individualmente na energia total da molécula. Pode-se observar que quando a energia do grupo metila é computada individualmente a orientação axial no anel de cicloexano é a preferencial. Porém, quando a energia do anel é computada

preferência para a conformação equatorial é um balanço entre a preferência do grupo metila e do anel de seis membros. 14

Alguns estudos15 _{envolvendo anéis de cicloexano monosubstituído por}

grupos R e -OR, sendo R grupos alquila, fazendo o uso de cálculos teóricos avaliaram pela análise de NBO os efeitos hiperconjugativos presentes nesses sistemas. Pelos resultados, foi mostrado que os substituintes R e OR não causam uma mudança considerável na conformação do anel de cicloexano, sendo que foi observado para o grupo –OR o tamanho do grupo R não influi consideravelmente na estabilidade relativa entre as conformações axial/equatorial e a orientação do par de elétrons não ligantes do oxigênio gera uma repulsão estérica similar à de um grupo alquila.

Figura 5: Equilíbrio conformacional de cicloexanos monosubstituídos por grupos R e -OR, sendo R grupos alquila

Para o estudo da preferência conformacional dos compostos 1,4-ditiano-1-oxido e 1,3-ditiano-1-1,4-ditiano-1-oxido por meio de dados experimentais de RMN e cálculos teóricos (análises de NBO) puderam propor que as interações repulsivas prevalecem para 1,3-ditiano-1-oxido, sendo o confôrmero equatorial favorecido, enquanto que para o composto 1,4-ditiano-1-oxido o confôrmero axial é favorecido, devido as interações LP(S)1→σ*C2-C3. Desta forma pode-se concluir que uma pequena mudança

na estrutura eletrônica pode gerar uma grande mudança na preferência conformacional (Figura 6). 16

Figura 6: Equilíbrio conformacional para 1,3-ditiano-1-oxido e 1,4-ditiano-1-oxido.

Em alguns estudos de anéis de cicloexano17, 18 _{interações estéricas e}

hiperconjugativas têm sido utilizadas para interpretar a preferência conformacional observada experimentalmente. Juntamente com os dados teóricos observados, espectros de RMN, que são úteis para o estudo conformacional, foram obtidos. Os valores das constantes de acoplamentos homonucleares de hidrogênios vicinais (3_J

HH)

foram obtidos em solventes de diferentes polaridades. Para o composto 2-fluorcicloexanona17_{, um aumento de 1,9 Hz foi observado na constante de}

acoplamento 3_{JH2aH3a, quando se aumentou a polaridade do solvente, indicando que o}

confôrmero equatorial é mais estabilizado em solventes mais polares.

No estudo de Yoshinaga e colaboradores17_{, que trabalhou com as}

2-halocicloexanonas, foi relatado um “efeito gauche” atrativo entre os átomos de halogênio e oxigênio no confôrmero equatorial para o 2-flúor e 2-clorocicloexanonas, dentre estas o efeito é mais forte no composto fluorado. No entanto as interações correspondentes são próximas a zero para o composto bromado e repulsivas no composto iodado. Em um outro estudo19 _{com as 2-halo-cicloexanona os autores}

concluem que os confôrmeros axiais possuem predominância sobre os confôrmeros equatoriais em CCl4 com os percentuais de 60%, 80% e 90% para os substituintes Cl,

A presença de interações repulsivas dipolo-dipolo entre halogênios e carbonila em confôrmeros pseudo-equatoriais tem sido usada como justificativa para o favorecimento de confôrmeros pseudo-axiais, quando estudados em fase isolada ou em solventes apolares (Figura 7). No entanto as interações dipolo-dipolo são minimizadas quando a molécula está submetida a um meio polar favorecendo a conformação equatorial conforme observado para flúor, cloro e 2-bromocicloexanona, mas para o 2-iodocicloexanona a conformação pseudo-axial é mais estável mesmo em solventes polares. 17,19

Figura 7: Estruturas representando o equilíbrio conformacional do 2-halocicloexanona. (halo= F, Cl, Br e I).

Para o composto trans-2-halocicloexanol (no qual o equilíbrio conformacional pode variar entre a conformação diaxial ou diequatorial) a conformação diequatorial é relatada como a mais estável, suportada por dados teóricos e experimentais. A preferência conformacional deve-se a ligação de hidrogênio intramolecular X···H—O.19 _{Porém, no caso o cis-2-halocicloexanol}

(Figura 8), um dos substituintes sempre estará na posição axial e o outro na equatorial, de acordo com dados teóricos e experimentos de RMN, o confôrmero mais estável é aquele que contém o grupo hidroxila na posição equatorial e o halogênio na posição axial. Para estas estruturas também pode-se observar uma ligação de hidrogênio intramolecular.20

Figura 8: Equilíbrio conformacional para o cis-2-halocicloexanol (halo= Flúor, Cloro, Bromo e Iodo)

Um outro trabalho, com substituintes do anel pirano, realizado por Solha e colaboradores21 _{constituiu no estudo do 3-hidroxitetraidropirano, que foi avaliado}

usando infravermelho, espectroscopia de RMN e cálculos teóricos. Por meio da constante de acoplamento 3_J

H2H3 que variou de 5,83 Hz em CDCl3 para 8,51 Hz em

DMSO-d6 indicou um deslocamento do equilíbrio conformacional de axial para

equatorial. Para o composto pode ser confirmada a presença de uma ligação de hidrogênio intramolecular O···H—O. A metodologia NCI explica a ligação de hidrogênio intramolecular que é confirmada experimentalmente nos espectros de IV.

Dentre estes trabalhos, o estudo desenvolvido por Barbosa e colaboradores22 _{em que o isomerismo nos compostos}

trans-3-X-2-hidroxil-tetraidropiranos (X = F, Cl, Br e I) foram avaliados por espectroscopia de RMN e cálculos de estrutura eletrônica. Os autores puderam concluir que o efeito anomérico presente na estrutura não dita a preferência conformacional no equilíbrio (Figura 9). Os confôrmeros diaxiais são mais estáveis para todos os compostos, quando estes são analisados na fase isolada. No entanto, quando adicionado o efeito do solvente CDCl3, a população da conformação diaxial são equivalentes a 63% para o flúor, 43%

para o cloro, 37% para o bromo e 26% para o iodo. Os percentuais das populações conformacionais em DMSO-d6 são próximos aos observados em CDCl3, indicando

Figura 9: equilíbrio conformacional do trans-3-X-2-hidroxil-tetraidropiranos (X = F, Cl, Br e I).

Freitas e colaboradores23 _{estudaram o equilíbrio conformacional e os}

efeitos estereoeletrônicos para o trans-1,2-dihalocicloexano (halo=F, Cl e Br) por RMN e cálculos teóricos (Figura 10). Os experimentos de RMN foram adquiridos em diferentes solventes, e as constantes 3_{JH1H2 foram avaliadas. Pôde-se observar para}

os compostos dihalogenados uma maior preferência da conformação diaxial na fase isolada. Quando submetido a solventes mais polares a preferência conformacional é para a conformação diequatorial, desta forma em solventes mais polares uma minimização das repulsões dipolo-dipolo é observada pelo efeito do solvente.

Figura 10: Estruturas moleculares representando o equilíbrio conformacional para o

trans-1,2-dihalocicloexano (halo=F, Cl e Br)

A maior estabilidade conferida aos confôrmeros diaxiais deve-se a interações hiperconjugativas existentes na molécula. Na conformação diaxial as interações entre os orbitais σC-H → σ*C-X, são maiores que as interações σC-C → σ*C-X

presentes na conformação diequatorial. O que explicaria a maior estabilidade da conformação diaxial em fase isolada. Porém, ao considerar o efeito do solvente a conformação preferencial é a diequatorial que devido a minimização do efeito dipolo é mais estabilizada.

1.3 Ligação de hidrogênio

O conceito de ligação de hidrogênio tem sido empregado em diversas áreas com grande importância para o entendimento de processos químicos, físicos e bioquímicos. 24 _{Pauling formulou uma das primeiras definições de ligação de}

hidrogênio, descrevendo-a como uma interação forte e sua maior preferência com os átomos mais eletronegativos. 24

Pauling sugeriu que algumas vezes a ligação de hidrogênio possui características de uma ligação covalente e não somente de caráter eletrostático. Um exemplo é o íon [FHF] ͞, neste caso o próton é inserido no meio de dois aníons de flúor, precisamente entre a ligação F···F. Portanto, um átomo de hidrogênio pode estar interagindo com dois átomos diferentes, como no caso comum da água, onde pode-se formar dímeros.24

Figura 11: Ligação de hidrogênio em um dímero de água

Tendo em vista o grande número de sistemas em que está presente a ligação de hidrogênio, explicita-se sua importância e justifica-se a busca por um conhecimento mais aprofundado desta interação. 24,25 _{Um exemplo é o estudo}

espectroscópico e computacional que revela que o dímero de um derivado da L-tirosina que interage por uma ligação de hidrogênio intermolecular atua na síntese de um processo reacional que segue o modelo da reação de Manich. 26

A reação de oxidação de Baeyer-Villiger27 _{(Figura 12) é um outro exemplo}

que se destaca devido a estrutura do estado de transição ser estabilizada por uma ligação de hidrogênio intramolecular. Esta reação consiste na clivagem de uma ligação carbono-carbono adjacente a carbonila, ocorrendo a conversão de cetonas para ésteres e cetonas cíclicas para lactonas.

Figura 13: Estrutura molecular estudada por Struble27 _{e colaboradores,}

representando uma ligação de hidrogênio intramolecular.

Controvérsias ainda são encontradas na literatura, como no caso abordado por Struble e colaboradores27 _{que publicaram a respeito de uma ligação de hidrogênio}

pouco usual entre o grupo OH e F. Neste caso, os dois grupos (OH e F) estão muito próximos espacialmente o que facilitaria a formação de uma ligação de hidrogênio intramolecular. Cálculos teóricos confirmam a presença de uma interação (OH···F) porém pela técnica de IV não é possível observar a ligação de hidrogênio. Os autores destacam que as frequências de estiramento “blue-shifted” e “red-shifted” se cancelam, impossibilitando a observação experimental da ligação de hidrogênio intramolecular. Situações como esta ainda instigam e justificam a necessidade de continuar estudando as ligações de hidrogênio.

Existem controvérsias sobre a definição das ligações de hidrogênio em consequência da grande variação da geometria e energia, (podendo variar até dezenas de kcal·mol-1_{) envolvendo os mesmos grupos de átomos.} 29 _{Um estudo}

conformacional da serotonina, que é um neurotransmissor, combinando espectroscopia rotacional e cálculos ab initio conclui que existe ligação de hidrogênio na molécula e ocorre uma competição dos pares de elétrons não ligantes para que se forme ou uma ligação de hidrogênio ou uma repulsão eletrostática para definir a preferência conformacional. A ligação de hidrogênio é o motivo central que governa a estabilidade conformacional adquirida pela molécula que pode ser experimentalmente observada. 30

Métodos teóricos têm sido desenvolvido para realizar uma caracterização inequívoca a respeito das ligações de hidrogênio tanto intermoleculares quanto intramoleculares, dentre estas técnicas pode-se destacar as análises de QTAIM, NCI e NBO, sendo possível avaliar a força desta interação a partir da energia obtida dos dados das análises. 24

1.4 Ressonância Magnética Nuclear

Alguns estudos utilizam as constantes de acoplamento spin-spin escalares (J), tais como 3_JHH, 1_{JCF e} 1_{JCH, obtidas através dos espectros de (RMN) em diferentes}

solventes ou temperatura, para determinar experimentalmente as preferências conformacionais dos compostos estudados. 31,32,33

Empregando a equação 1, é possível estimar a população de cada confôrmero de um determinado equilíbrio conformacional utilizando os valores de J, ou seja, o acoplamento total observado experimentalmente consiste numa soma dos J de cada conformação em função da respectiva fração molar. 34

< 𝐽

> = ∑ 𝑛

𝐽

Esta equação fornece, a partir dos dados experimentais, a porcentagem de cada confôrmero no equilíbrio conformacional. Conforme apresentado na Figura 14 a Equação 1 pode ser usada para estimar a preferência conformacional através das constantes de acoplamento obtidas nos espectros de RMN. E que através dos valores esperados e o valor obtido experimentalmente pode-se obter uma relação entre cada confôrmero presente no equilíbrio conformacional. No caso ilustrado a seguir, o valor experimental do acoplamento é de 8 Hz, desta forma, pode-se aferir que a população do confôrmero (1) possui 67% no equilíbrio.

Figura 14: Exemplo da ponderação do J pela fração molar, para um sistema irreal em um anel de cicloexano dissubstituido, sendo possível determinar o percentual presente no equilíbrio conformacional.

Os mecanismos de interação entre os núcleos magnéticos que dão origem a constante de acoplamento escalar spin-spin (J), dependem da densidade eletrônica sobre as ligações químicas que separam esses núcleos. Portanto, os valores experimentais de acoplamento são fonte de informação da conectividade entre os núcleos, o que leva a determinação da estrutura molecular, bem como das conformações adotadas pela molécula em estudo, além disso, a compreensão dos mecanismos de interação entre os núcleos fornece informação sobre a estrutura eletrônica de um determinado fragmento molecular. 35

1.5 Cálculos teóricos

Cálculos teóricos baseados na mecânica quântica são úteis para se obter as relações de estabilidade entre as conformações de uma determinada molécula e avaliar as componentes responsáveis pelo valor de J entre os núcleos magnéticos

presente nessa molécula e que são fontes de informação para a determinação da preferência conformacional da molécula em questão. 36

Métodos de cálculos teóricos como semiempíricos, DFT (Density Functional Theory) e ab initio, podem ser citados como os principais métodos de cálculos da estrutura eletrônica. Estes métodos utilizam algoritmos e conjuntos de aproximações que se aplicam em orbitais atômicos que são definidos por um conjunto de funções de bases. A escolha da base irá depender do sistema a ser trabalhado e também do nível de aproximação utilizado. 37

Os métodos ab initio baseiam-se em princípios teóricos sem usar nenhuma informação experimental. A base teórica entre os métodos ab initio é similar, diferindo nas aproximações matemáticas aplicadas. Como exemplo de métodos ab initio tem-se: HF (Hartree-Fock), MP (Møller-Plesset), CC (Coupled Custer) e CI (Configuration Interaction). 37

Os métodos semiempíricos usam parâmetros experimentais nos cálculos, como por exemplo o comprimento de ligação. Isto é útil pois economiza tempo computacional, porém o método não é tão acurado em seus resultados. Como exemplo podem ser citados os métodos AM1 e PM3. 37

Os métodos DFT são muito difundidos em química computacional, devido a sua eficácia na determinação da geometria molecular comparável aos métodos ab initio, com a diferença de serem cálculos muito mais rápidos. A maior agilidade nos cálculos DFT deve-se a seu modo de computar a energia que utiliza a função de densidade eletrônica ao invés de utilizar a função de onda. Como exemplos de métodos DFT podem ser citados o B3LYP, PW91 e PBE. 37

No âmbito dos estudos de identificação e quantificação de interações estéricas e eletrônicas, alguns métodos teóricos baseados na análise da função de onda, tais como a QTAIM38 _{(Quantum Theory of Atoms in Molecules), NCI}39,40

(non-covalent interactions) e o NBO41 _{(Natural Bond Orbital) foram desenvolvidos e tem}

sido amplamente aplicado e serão discutidos a seguir.

1.5.1 Quantum Theory of Atoms in Molecules (QTAIM)

A QTAIM – cuja metodologia é baseada na densidade eletrônica (ρ) – é utilizada para avaliar interações intra- e inter-moleculares.24 _Bader42 _{define que com a}

propõe conhecer as propriedades de cada átomo individualmente para se conhecer as propriedades da molécula como um todo. Este estudo está ligado diretamente com definições de mecânica quântica aplicadas para moléculas isoladas. Este método vem sendo utilizado para avaliar interações como ligações de hidrogênio, por exemplo, e são usados alguns parâmetros para tal descrição. 43

Um dos parâmetros mais importante da QTAIM para descrever ligações químicas refere-se a BCP (Bond Critical Point), que irão definir a presença, ou não, de uma interação inter- ou intra-molecular. Ao plotar em uma imagem tridimensional, a BCP é um ponto de mínima densidade eletrônica formando um ponto de sela. Outro parâmetro importante da QTAIM diz respeito ao RCP (Ring Critical Point) que pode ser observada em sistemas cíclicos e que representa a tensão do anel. Estes pontos (BCP e RCP) representam sítios de alta densidade eletrônica que são calculados pelos métodos quânticos discutidos por Bader em sua teoria.44 _{(Figura 15)}

Figura 15: Mapa em relevo da densidade eletrônica para o metanal no plano molecular. Há uma BCP entre os núcleos de carbono e oxigênio, bem como entre os núcleos de carbono e hidrogênio. Não é possível ver um caminho de ligação nem BCP entre os dois átomos de hidrogênio, pois não há ligação entre os átomos.

1.5.2 Non-Covalent Interaction (NCI)

Na metodologia de NCI, empregada no presente estudo, avalia-se as interações não covalentes através da análise45 _{de gradiente de densidade reduzido}

as interações presentes em uma molécula. Este método é capaz de diferenciar interações como ligações de hidrogênio, repulsões estéricas e interações de Van der Waals.

As análises fornecem uma “isosurface” da estrutura estudada e utiliza uma correlação entre s e ρ, plotado em um gráfico 2D para que a natureza das interações (repulsivas ou atrativas) possam ser definidas. A Figura 16 mostra estas interações exemplificando sua utilização na literatura, para as quais as análises já estão sendo aplicadas desde pequenas moléculas a complexos inorgânicos. As figuras foram utilizadas com a autorização de Julia Contreras-García (Anexo 1).

Figura 16: Gráficos de gradiente de densidade reduzida (s) versus densidade eletrônica (ρ) para o ácido fórmico e a identificação e a utilização das isosurfaces para identificação das interações, exemplificando seu uso aplicado a pequenas moléculas bem como a complexos inorgânicos. (Imagem utilizada com autorização de J. Contreras-Garcia) 46

1.5.3 Natural Bond Orbital (NBO)

Os orbitais Naturais de ligação são obtidos a partir de uma diagonalização das matrizes de coeficientes orbitalares, sendo que nesta matriz somente os valores das diagonais serão diferentes de zero. Portanto, no caso de uma matriz aij somente

os valores de i=j não serão iguais a zero. 47

Estes orbitais naturais são uma proposta que fornece subsídios para compreender as funções de onda da mecânica quântica48 _{desta forma a partir da}

aplicação dos conceitos de hibridização e ligação química, houve a proposta49 _{de se}

construir os Orbitais Naturais Atômicos e, a partir destes, Orbitais Naturais Híbridos. Os NBOs permitem descrever a estrutura química de uma molécula de uma forma muito similar a de Lewis, utilizando a ligação entre dois átomos e os pares de elétrons não ligantes.

Neste método a função de onda não é mais representada por orbitais duplamente ocupados, como seria uma representação ideal da estrutura de Lewis, mas pelas interações entre os orbitais preenchidos e antiligantes que irão definir um desvio da molécula em relação a estrutura de Lewis ideal. Este desvio pode ser, portanto, utilizado como uma medida de delocalização.

As interações de delocalização descritas pelas análises de NBO podem ser apresentadas por uma relação de perturbação de segunda ordem (Equação 2) que correlaciona a energia envolvida em função dos orbitais ligantes e antiligantes da molécula. Estas análises possuem grande valor para a química orgânica moderna, pois, a existência de determinadas interações é melhor compreendida a partir do auxílio deste método.41

𝐸 = −𝑛

_𝜎

⟨𝜎 |F |𝜎

⟩

2

𝜀

− 𝜀

= −𝑛

𝜎

(F

)

2. Objetivos

Este trabalho visa analisar as interações estereoeletrônicas das haloidrinas 3-fluoro-2-iodocicloexanol e 3-fluoro-2-bromocicloexanol (Figura 17), para isto, objetiva-se sintetiza-los, caracterizá-los e estudar os seus equilíbrios conformacionais mediante as técnicas de RMN e IV. Utilizar dados teóricos para fazer uma varredura conformacional, e a partir das estruturas otimizadas realizar análises de NBO, QTAIM e NCI. Objetiva-se também realizar cálculos da constante de acoplamento e a junção com os dados experimentais de acoplamento será possível determinar a população de cada conformação em solução.

Figura 17: Estrutura em estudo neste trabalho. X= I ou Br. 3-fluoro-2-iodocicloexanol e 3-fluoro-2-bromocicloexanol.

3. Parte experimental

3.1 Síntese do 3-fluoro-2-bromocicloexanol50

Figura 18: Esquema reacional para a síntese do 3-fluoro-2-bromocicloexanol. a) produto majoritário; b) produto minoritário.

Sob agitação magnética à 0 °C formou-se uma suspensão com N-Bromosuccinimida (NBS) (2,083 g, 11,2 mmol) e diclorometano (20 mL), seguido de adição gota-a-gota de Et3N·3HF (3,6 mL). Posteriormente adicionou-se o

cicloex-2-enol (981,4 mg, 10 mmol). O banho foi aquecido lentamente até a temperatura de 10 °C e a reação teve uma duração de 5 horas.

Ao final do tempo reacional adicionou-se água gelada e extraiu com éter, a fase orgânica foi lavada com uma solução saturada de Na2CO3 e seca com MgSO4. O

extrato resultante (de coloração amarelada) foi purificado por coluna cromatográfica com sílica (230-400 mesh, fornecida pela Acros Organics) utilizando como eluente hexano/acetato de etila (8,5:1,5). Ao final obteve-se um óleo amarelado e um rendimento de 46% do produto majoritário foi obtido. RMN de 1_{H (500 MHz,}

Acetona-d6): δ (ppm) 4,82 (1H, dtd, 3JH3H4e = 4,40 Hz, 3JH3H4a = 8,55 Hz, 3JH3H2 = 8,55 Hz e 2JH3F

= 48,90 Hz, H3); 4,29 (1H, td, 3_{JH2F = 2,73, H2); 4,15 (1H, m, H1); 1,82 (2H, m, H4a e}

H6a); 1,64 (3H, m, H4e, H5a, H5e e H6e). RMN de 13_{C (100 MHz, CDCl3): 91,7 (C3,} d, 1_{JCF 177,0 Hz); 70, 02 (C1); 60,02 (C2, d,} 2_{JCF 20,1 Hz); 30,74 (C6); 29,9 (C4); 18,17}

3.2 Síntese do 3-fluoro-2-iodocicloexanol51

Figura 19: Esquema reacional para a síntese do 3-fluoro-2-iodocicloexanol. a) produto majoritário; b) produto minoritário.

Para uma solução de cicloex-2-enol (981,4 mg, 10 mmol) em diclorometano (15 mL), foi adicionado HF em piridina 70% (400 µL) seguido imediatamente por N-iodosuccinimida (NIS) (4,63 g, 20 mmol). A mistura reacional, mantida sob agitação magnética, foi deixada em banho de gelo seco e álcool por 2 h, em seguida deixou-se atingir a temperatura ambiente, mantendo agitação por 24 h.

Passadas 24 h, foram adicionados 25 mL de solução aquosa de amônia (17%) e então extraída com Et2O (4 x 50 mL). A fase orgânica foi lavada com uma

solução aquosa saturada de Na2S2O3 (25 mL), em seguida seca com MgSO4 e então

evaporada. O extrato resultante foi purificado por coluna cromatográfica com sílica (230-400 mesh, fornecida pela Acros Organics) utilizando como eluente hexano/acetato de etila (8,5:1,5). Ao final obteve-se um óleo avermelhado e um rendimento de 41,8% do produto majoritário foi obtido. RMN de 1_{H (600 MHz, CDCl3):} δ (ppm) 4,92 (1H, dtd, 3_{JH3H4e = 4,14 Hz,} 3_{JH3H4a e}3_{JH3H2= 7,63 Hz, e} 2_{JH3F = 47,52 Hz,}

H3); 4,42 (1H, td, 3_{JH2F = 2,72, H2); 3,74 (1H, s, H1); 2,21 (1H, m, H6a); 2,04 (1H, s,}

OH); 1,73 (5H, m, H4a, H4e, H5a, H5e e H6e). RMN de 13_{C (150 MHz, CDCl3): 92,6} (C3, d, 1_{JCF 177,0 Hz); 70, 25 (C1,); 42,72 (C2, d,} 2_{JCF 18,5 Hz); 31,25 (C6); 29,72}

(C4); 18,35 (C5, d, 3_J

CF 7,2 Hz).

3.3 Espectros de RMN

em relação ao sinal do solvente para os espectros de 13_{C. As amostras foram}

preparadas nos solventes CDCl3; CCl4 (contendo 10% de C6D12), acetona-d6; CD3CN

e DMSO-d6. Todos os deslocamentos químicos (δ) estão reportados em ppm e as

constantes de acoplamento (J) em Hertz (Hz). Todos os parâmetros utilizados para aquisição de cada espectro e mapas de contornos foram mantidos nas respectivas figuras.

3.4 Espectros de Infravermelho

As amostras foram preparadas nas concentrações 0,10 mol L-1_,

0,05 mol L-1_{, 0,03 mol L}-1 _{e 0,01 mol L}-1 _{em CCl4. Os espectros foram obtidos em um}

espectrômetro Shimadzu FTIR IRPrestige-21, utilizando-se uma cela circular de NaCl com espaçador de 0,5 mm. Foram utilizadas as seguintes condições para a obtenção do espectro: 64 scans, resolução de 1 cm-1_{, faixa espectral de 4000 a 400 cm}-1_.

Realizou-se purga com nitrogênio gasoso seco durante as análises.

3.5 Cálculos teóricos

Os confôrmeros de menor energia das estruturas foram encontrados a partir de curvas de energia potencial, construídas variando o ângulo diedro referente ao H1-C1-O-H, dos compostos estudados neste trabalho, utilizando o programa Gaussian 0952_{. Para otimização dos confôrmeros de menor energia fez-se uso dos}

funcionais DFT: M062X 53_{, B3LYP}54_{, PBE0}55_{, BMK}56 _{e wB97XD}57_{. Estes foram}

comparados com o método MP258 _{(correlação de Møller-Plesset), utilizando para}

todos os métodos as bases aug-cc-pVDZ, aug-cc-pVTZ ou aug-cc-pVQZ e para o iodo foram utilizadas as bases aug-cc-pVDZ-PP, aug-cc-pVTZ-PP, aug-cc-pVQZ-PP, onde PP, significa pseudo-potencial. O pseudo-potencial é usado como uma aproximação para simplificar a descrição de átomos ou sistemas com muitos elétrons. O método utiliza apenas os elétrons da camada de valência do átomo e considera os elétrons da camada mais interna como um potencial de energia59_{. Nas bases utilizadas neste}

trabalho são 28 elétrons considerados com este pseudo-potencial.

Empregou-se análise NBO 6.041_{, para avaliar as contribuições orbitalares.}

As análises topológicas QTAIM e NCI foram realizadas empregando a função de onda obtida em nível MP2/aug-cc-pVTZ através dos programas AIMALL38 _{para o QTAIM e}

4. Resultados e discussão

A reação com o cicloex-2-enol, N-iodosuccinimida e HF-piridina 70%, gerou a formação de dois diasteroisômeros. Os espectros dos produtos brutos se encontram no Anexo 2, a partir da integração nos espectros de 1_{H pode-se prever a proporção}

de cada diasteroisômero formado na reação. Os produtos foram separados por coluna cromatográfica e com o intuito de caracterizá-los adquiriu-se os espectros de 1_{H e} 13_C.

As reações apresentadas na parte experimental já foram realizadas por Chehidi e colaboradores49 _{para a formação do produto bromado e a reação do iodo é}

uma adaptação da reação presente no artigo de Graton e colaboradores50_{. Chehidi}

propôs um mecanismo reacional para explicar a formação dos produtos obtidos, conforme apresentado na Figura 20. Segundo o autor a formação destes diasteroisômeros provém de uma estrutura intermediária a qual coexistem um halônio e um epóxido (etapa iii), seguido do ataque do flúor nos carbonos (C1 ou C3), podendo gerar os produtos A (reagindo em C3) ou B (reagindo em C1).

Figura 20: Proposta de um mecanismo reacional para obtenção das haloidrinas pela formação de íon iodônio/bromônio. X= I e Br. (adaptado de Chehidi e colaboradores49₎

No entanto, esta proposta não condiz com os resultados de RMN obtidos e interpretados nesta dissertação, pois o produto B) (Figura 20), que possui uma

relação cis entre o grupo OH e o átomo de flúor, não é formado. Ocorre realmente a formação de dois diasteroisômeros, conforme proposto, mas em ambos os produtos os grupos OH, X e F estão ligados aos carbonos C1, C2 e C3 respectivamente, diferindo do que Chehidi previa. Na Figura 21 há uma proposta mecanística que condiz com os resultados obtidos nesse trabalho e que serão discutidos nos tópicos posteriores, onde há a formação de dois diasteroisômeros com os grupos OH e X numa relação cis ou trans entre si. Nesta proposta prevê-se a formação de uma halônio seguido de um ataque do flúor no carbono (C3).

Figura 21: Proposta de mecanismo reacional para obtenção das haloidrinas pela formação de íon iodônio/bromônio. X= I e Br

O ataque ao carbono (C3) ocorre preferencialmente, pois a carga natural obtida a partir dos cálculos NBO preveem uma carga mais positiva para o C3 do que para o C2. Como o ataque ao carbono do halônio é pelo íon F ͞ não é observado o ataque ao C2, visto a preferência do fluoreto por carbonos eletrofílicos.

A formação de ambos os diasteroisômeros são possíveis devido ao equilíbrio conformacional presente no reagente de partida, cicloex-2-enol, que prevê o grupo OH em uma conformação pseudo-axial ou pseudo-equatorial. Neste equilíbrio a conformação pseudo-axial é cerca de 1,0 kcal mol-1 _{mais estável, o cálculo foi}

realizado em nível teórico M062X/aug-cc-pVTZ em fase isolada. O equilíbrio conformacional do reagente de partida está representado na Figura 22.

Figura 22: Equilíbrio conformacional do cicloex-2-enol em suas conformações

pseudo-axial e pseudo-equatorial.

4.1 Espectros de RMN

Para ambas as reações os espectros foram semelhantes quanto a formação do produto majoritário (Figura 23 a) e minoritário (Figura 23 b). No entanto, algumas dúvidas permaneceram a respeito da conformação e das interações presentes nestes mesmos compostos, como por exemplo a preferência conformacional de ambos e possíveis interações de ligação de hidrogênio favorecendo alguma conformação no equilíbrio.

Figura 23: Espectros de 1_{H e} 13_{C do 3-fluoro-2-iodocicloexanol em CDCl3 do produto}

Figura 24: Espectros de 1_{H e} 13_{C do 3-fluoro-2-iodocicloexanol em CDCl}

3 do produto

Primeiramente foi necessário definir a estereoquímica relativa das moléculas obtidas. Os espectros de 1_{H e} 13_{C forneceram grandes informações a}

respeito. Na Figura 23 há indicação da caracterização dos sinais dos hidrogênios geminais aos halogênios e os carbonos presentes no composto em estudo. As constantes de acoplamento envolvendo o átomo de flúor 3_JF-H, 3_JC-F, 2_{JC-F e}1_{JC-F, foram}

importantes na determinação inequívoca da estereoquímica relativa e do padrão de substituição no anel de seis membro. Desta forma as moléculas puderam ser caracterizadas com os seguintes diasteroisômeros (Figura 25).

Figura 25: Equilíbrios conformacionais para os diasteroisômeros do 3-fluoro-2-iodocicloexanol. (a) Produto majoritário; (b) Produto minoritário.

Os experimentos bidimensionais HSQC e COSY (Figura 26) contribuíram quanto a interpretação do hidrogênio carbinólico (H1) e suas correlações com o H2, bem como o acoplamento 3_J

H2-H3. O sinal alargado deste hidrogênio poderia ser

confundido com o hidrogênio referente a hidroxila, porém o HSQC apresenta a correlação com um carbono, e a possível explicação para a forma deste sinal deve-se a acoplamentos de menores magnitudes, normalmente encontrados em hidrogênios na posição equatorial em anéis de cicloexano.

A fim de efetuar a caracterização inequívoca dos compostos fez-se necessário a obtenção de mapas de correlação entre 13_{C e} 1_{H (HSQC) e} 1_{H e} 1_H

(COSY), com a junção dessas informações foi possível inferir a atribuição dos sinais do 3-fluoro-2-iodocicloexanol (Figura 26).

Os acoplamentos escalares com o 19_{F foram decisivos para a}

caracterização da molécula uma vez que apresentam valores muito característicos. Enquanto os acoplamentos geminais homonucleares 1_H-1_{H em cicloexanos}

substituídos apresentam constantes na faixa de -12 a -15 Hz, o valor observado para o 1_{H com o} 19_{F é muito maior (}2_J

F-H = 47,6 Hz). O mesmo acontece com a constante

de acoplamento heteronuclear com 13_{C, que foi observado o valor de} 1_J

C-F = 177 Hz,

tornando possível a atribuição do C3 do 3-fluoro-2-iodocicloexanol.

A mesma tendência de valores de constantes de acoplamentos é observada para 2_J

C2-F=18,6 Hz e 3JC5-F= 7,1 Hz, propiciando que estes 13C sejam

atribuídos inequivocamente. O C4 deveria também apresentar um 2_J

C4-F de

aproximadamente 18 Hz, porém a largura de linha deste sinal apresenta em média 25 Hz, O C6 pode ser observado como um singleto e o carbono carbinólico (C1) é característico devido a seu deslocamento químico. Desta forma, com a caracterização dos carbonos o HSQC agiu de forma complementar para a caracterização dos demais hidrogênios.

Para o produto majoritário foram obtidos espectros de RMN de 1_{H em}

solventes de diferentes polaridades. A mudança na polaridade do solvente pode levar a uma mudança na população dos confôrmeros e isso pode ser refletido no valor de acoplamento medido experimentalmente (Tabela 1).

Tabela 1: Valores das constantes de acoplamento para os hidrogênios H3 e H2 para o 3-fluoro-2-iodocicloexanol em diferentes

solventes (Ԑ = constante dielétrica).

a_{Valores de J em Hz. Erro de ± 0,01 Hz} CCl4 Ԑ=2,2 CDCl3 Ԑ=4,8 Acetona-d6 Ԑ=20,7 CD3CN Ԑ=37,5 DMSO-d6 Ԑ=46,7

3_{JH3-H4eq= 3,95} 3_{JH3-H4eq= 3,65} 3_{JH3-H4eq= 4,05} 3_{JH3-H4eq= 4,30} 3_{JH3-H4eq= 4,10} 3_{JH3-H4ax= 7,55} 3_{JH3-H4ax= 7,75} 3_{JH3-H4ax= 8,30} 3_{JH3-H4ax= 8,29} 3_{JH3-H4ax= 8,30} 3_{JH3-H2= 7,55} 3_{JH3-H2= 7,75} 3_{JH3-H2= 8,30} 3_{JH3-H2= 8,29} 3_{JH3-H2= 8,30} 2_{JH3-F = 47,64} 2_{JH3-F = 43,69} 2_{JH3-F = 48,19} 2_{JH3-F = 47,93} 2_{JH3-F = 48,34}

CCl4 Ԑ=2,2 CDCl3 Ԑ=4,8 Acetona-d6 Ԑ=20,7 CD3CN Ԑ=37,5 DMSO-d6 Ԑ=46,7 3_{JH2-H1= 2,80} 3_{JH2-H1= 3,10} 3_{J H2-H1= 3,05} 3_{J H2-H1= 2,90} 3_{J H2-H1= 2,95} 3_{JH2-F= 7,55} 3_{JH2-F= 7,75} 3_{JH2-F= 7,90} 3_{JH2-F= 7,90} 3_{JH2-F= 7,85} a_{Valores de J em Hz. Erro de ± 0,01 Hz}

Os valores das constantes de acoplamento 3_{JH3-H2, obtidas}

experimentalmente em diferentes solventes, mostram um aumento no valor do acoplamento de aproximadamente 1 Hz entre os solventes CCl4 e DMSO, este

aumento evidencia uma preferência dos halogênios na posição diequatorial, pois aproxima-se de um valor de acoplamento vicinal diaxiais entre os hidrogênios em um anel de cicloexano. Há alguns casos observados na literatura em que a polaridade do meio, ou seja, o solvente escolhido, favorece uma conformação para uma determinada molécula, uma vez que mudando o solvente pode-se induzir a maior estabilidade de um confôrmero em relação ao outro

Conforme feito para o 3-fluoro-2-iodocicloexanol, realizou-se a caracterização do 3-fluoro-2-bromocicloexanol através da obtenção dos espectros de

1_{H e} 13_{C (Figura 29). Os resultados referentes ao produto bromado são equivalentes}

aos produtos contendo iodo.

Figura 28: Equilíbrios conformacionais para os diasteroisômeros do 3-fluoro-2-bromocicloexanol. (a) Produto majoritário (b) Produto minoritário.

A fim de efetuar a caracterização inequívoca dos compostos fez-se necessário a obtenção de mapas de correlação entre 13_{C e} 1_{H (HSQC) e} 1_{H e} 1_H

(COSY), com a junção dessas informações foi possível inferir a atribuição dos sinais do 3-fluoro-2-bromocicloexanol (Figura 31).

Com o intuito de avaliar a preferência conformacional do 3-fluoro-2-bromocicloexanol, obteve-se espectros de RMN de 1_H

em solventes de diferentes polaridades (Tabela 2).

Tabela 2: Valores das constantes de acoplamento para os hidrogênios H3 e H2 para o 3-fluoro-2-bromocicloexanol em diferentes

solventes (Ԑ = constante dielétrica).

a_{Valores de J em Hz. Erro de ± 0,01 Hz} CCl4 Ԑ=2,2 CDCl3 Ԑ=4,8 Acetona-d6 Ԑ=20,7 CD3CN Ԑ=37,5 DMSO-d6 Ԑ=46,7

3_{JH3-H4eq= 4,20} 3_{JH3-H4eq= 4,15} 3_{JH3-H4eq= 4,39} 3_{JH3-H4eq= 4,55} 3_{JH3-H4eq= 4,34} 3_{JH3-H4ax= 7,75} 3_{JH3-H4ax= 7,80} 3_{JH3-H4ax= 8,54} 3_{JH3-H4ax= 8,65} 3_{JH3-H4ax= 8,64} 3_{JH3-H2= 7,75} 3_{JH3-H2= 7,80} 3_{JH3-H2= 8,54} 3_{JH3-H2= 8,65} 3_{JH3-H2= 8,64} 2_{JH3-F = 48,09} 2_{JH3-F = 48,09} 2_{JH3-F = 48,88} 2_{JH3-F = 48,74} 2_{JH3-F = 49,08}

CCl4 Ԑ=2,2 CDCl3 Ԑ=4,8 Acetona-d6 Ԑ=20,7 CD3CN Ԑ=37,5 DMSO-d6 Ԑ=46,7 3_{JH2-H1= 2,75} 3_{JH2-H1= 2,82} 3_{JH2-H1= 2,70} 3_{JH2-H1= 2,80} 3_{JH2-H1 = 2,85} 3_{JH2-F= 7,45} 3_{JH2-F= 7,64} 3_{JH2-F= 7,95} 3_{JH2-F = 8,10} 3_{JH2-F = 8,05} a_{Valores de J em Hz. Erro de ± 0,01 Hz}

Conforme apresentado para o composto 3-flúor-2-iodocicloexanol, os dados obtidos experimentalmente dos valores de acoplamento 3_J

H-H, indicam que com a mudança de solvente o equilíbrio conformacional também sofre uma pequena alteração em

sua população, evidenciado pelo aumento de aproximadamente 1 Hz no acoplamento 3_J

H3-H2, o que indica uma preferência para a

4.2 Espectro no infravermelho

Foram adquiridos espectros no IV em solução de CCl4 em diferentes concentrações dos compostos

3-fluoro-2-iodocicloexanol e 3-fluoro-2-bromocicloexanol a fim de avaliar a presença de ligação de hidrogênio na região de absorção da hidroxila (Figura 33).