A
RTIGO
O
RIGINAL
Deficiência de anticorpos anti-polissacarídicos: Relato de Casos
Impaired polysaccharide responsiveness: Cases Report
Gesmar R.S.Segundo
1, Karla P. Fernandes
2Resumo
Introdução: A deficiência de anticorpos antipolissacaride
ou deficiência parcial de anticorpos é considerada uma das quatro imunodeficiências mais comuns da infância e sua princi-pal manifestação são as infecções bacterianas repetitivas das vias aéreas.
Descrição: São relatados casos de três pacientes com
his-toria de infecções de repetição de diferentes evoluções cuja avaliação imunológica demonstrou uma produção alterada de anticorpos ao Streptococcus pneumoniae após imunização para os sorotipos testados, embora apresentasse níveis normais de imunoglobulinas, cuja instalação de um tratamento adequado promoveu a redução nas infecções bem como da qualidade de vida desses pacientes.
Comentários: A grande maioria dos pacientes com
defici-ência de anticorpos antipolissacaride necessita de tratamento antibiótico agressivo nas infecções, cursos de antibióticos profi-láticos, e em alguns casos, de terapia de reposição de imuno-globulinas. Alguns pacientes podem se beneficiar da vacinação heptavalente conjugada para o S.pneumoniae. É necessário ampliar a informação médica com relação ao diagnóstico apre-sentado nessa série, bem como, melhorar a rede laboratorial de propedêutica diagnóstica para permitir a identificação dessa patologia.
Rev. bras. alerg. imunopatol. 2009; 32(5):194-198 Síndro-mes de Imunodeficiência, Infecções Pneumocócicas, Vacina Pneumocócica.
Abstract
Introduction: Impaired polysaccharide responsiveness or
partial antibodies defect is considered one of the four most common immunodeficiencies in pediatric patients and is cha-racterized by recurrent bacterial respiratory infections.
Description: Three cases are related with a recurrent
infec-tions history with different evaluainfec-tions, which immunological evaluations showed impaired antibodies response against Streptococcus pneumoniae after immunization for tested sero-types, although presented normal levels of immunoglobulin. The adequate treatment reduced the number and severity of infections and improved the patient’s quality of life.
Comments: The majority of patients with impaired
polysac-charide responsiveness require aggressive antibiotic treatment during infections, series of prophylactic antibiotics, and, rarely, IgG replacement. Some patients may clinical benefit from im-munization with the conjugate vaccine to S.pneumoniae. It’s important to improve the medical information about the pre-sented diagnosis, in addition to amplify the number of prac-ticed laboratories to better identification of this disease.
Rev. bras. alerg. imunopatol. 2009; 32(5):194-198 Immu-nologic Deficiency Syndromes, Antibody Deficiency Syndrome, Pneumococcal Infections, Pneumococcal Vaccines.
1. Doutor em Imunologia. Prof. Adjunto Pediatria do Centro Uni-versitário de Patos de Minas. Médico Responsável pelo Ambu-latório de Infecções de Repetição do Hospital de Clínicas da Universidade Federal de Uberlândia;
2. Mestre em Ciências da Saúde. Medica Assistente do Ambulató-rio de Infecções de Repetição do Hospital de Clínicas da Uni-versidade Federal de Uberlândia.
Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da Uni-versidade Federal de Uberlândia. Faculdade de Medicina do Centro Universitário de Patos de Minas.
Artigo submetido em 02.06.2009, aceito em 10.12.2009.
Introdução
As imunodeficiências primárias (IP) são alterações ina-tas da função do sistema imunológico que predispõe ao au-mento do número e gravidade de infecções, além de desre-gulação do sistema imune levando a doenças autoimunes e tumores. Apesar de serem consideradas doenças raras, as IP quando ocorrem em cerca de um para cada 2000 nasci-dos vivos1.
A principal manifestação clínica das imunodeficiências é a aumentada susceptibilidade a infecções, que varia em lo-calização e tipo de microorganismo dependendo do defeito encontrado no sistema imune. As IP são classificadas de
acordo com a alteração da imunidade específica que po-dem ser subdivididos em defeitos de anticorpos ou humo-ral, defeitos combinados de células T e B, defeitos de imu-nidade inata, defeitos congênitos de fagócitos, deficiências do sistema complemento, síndromes de imunodisrregula-ção e ainda, síndromes genéticas bem definidas com defei-tos imunológicos. As deficiências de anticorpos correspon-dem a cerca de metade de todas as imunodeficiências1-3.
A resposta deficiente de anticorpos a antígenos polissa-carídeo ou deficiência parcial de anticorpos (DAP) foi des-crita no final dos anos 80 após a introdução de vacinas po-lissacarídicas não conjugadas para o Haemophilus influen-zae tipo B4. Nesse estudo foram identificadas crianças
maiores de 2 anos de idade que tinham uma resposta de anticorpos reduzida a essa vacina mesmo apresentando uma resposta normal a outras vacinas. Posteriormente a DAP foi descrita em adultos e ainda verificada a presença de alguns grupos de maior prevalência como os índios na-tivos da América do Norte e os esquimós do Alaska4,5.
Atualmente, a DAP é uma doença caracterizada pela presença de infecções respiratórias bacterianas recorren-tes, na ausência ou redução significativa de resposta anti-córpica a maioria dos antígenos polissacarídeos, com níveis normais ou elevados de imunoglobulinas e subclasses de IgG, bem como a resposta a antígenos protéicos preserva-
Rev. bras. alerg. imunopatol.
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das em indivíduos maiores de 2 anos de idade6,7. Segundo
Sthiem (2007), a DAP é considerada uma das quatro imu-nodeficiências mais comuns da infância em conjunto com a Hipogamaglobulinemia Transitória da Infância, deficiência de subclasses de IgG e a Deficiência Seletiva de IgA7.
Após a introdução das vacinas conjugadas para H.influ-enza, a identificação dos pacientes com DAP é feita pela resposta deficiente para a vacina pneumocócica polissaca-ridica em crianças maiores de 2 anos de idade. Essa doen-ça deve ser diferenciada de outra doendoen-ça onde os pacien-tes apresentam profunda deficiência de anticorpos tanto para antígenos protéicos como para antígenos polissacarí-dicos, conhecida por deficiência de anticorpos com níveis normais de imunoglobulinas, onde existe maior susceptibi-lidade a infecções e uma maior predisposição em evoluir para imunodeficiência comum variável7,8.
O objetivo desse estudo é apresentar uma serie de ca-sos de pacientes com infecções de repetição onde a reali-zação do diagnóstico da DAP e a introdução do tratamento foi importante para a redução das infecções e conseqüente melhoria da qualidade de vida, crescimento e desenvolvi-mento dos pacientes.
Descrição
Apresentamos três pacientes com historia de infecções recidivantes encaminhadas ao Ambulatório de Infecções de Repetição da Universidade Federal de Uberlândia, onde foi realizada a avaliação imunológica inicial com hemograma, dosagem de imunoglobulinas e linfócitos CD4 e CD8 dentro da normalidade para a idade. No passo seguinte, forma avaliadas as respostas específicas que mostraram resposta normal aos antígenos protéicos (rubéola e hepatite B) e a presença alteração significativa da resposta anticorpica após a realização vacina polissacarídica 23-valente.
Caso 1.
Criança do sexo masculino, 6 anos, encaminhada pelo grupo da Unidade de Terapia Intensiva (UTI) pediátrica com historia de apresentar desde o primeiro ano de vida, infecções repetitivas de vias aéreas, otite até 2 anos e si-nusites posteriormente, em média de 5 episódios ao ano. Aos quatro anos deu entrada no Pronto Socorro com febre alta, vômitos e cefaléia, com diagnóstico de meningite, sendo isolado pneumococo sorotipo 14. Recebeu tratamen-to na UTI e alta com orientação de vacinação com vacina conjugada heptavalente. Cerca de nove meses depois a-presentou quadro semelhante com febre, cefaléia e
vômi-tos, internado novamente com diagnóstico novamente de meningite bacteriana e novamente isolado o pneumococo sorotipo 14.
Foi encaminhado ao ambulatório de infecções de repeti-ção, onde deu entrada aos seis anos de idade, sendo inicia-da a investigação com dosagem de imunoglobulinas, com resultados dentro dos limites da normalidade para a idade (IgG=568 mg/dl (percentil 3para idade) IgA=110 mg/dl, IgM=89,6 mg/dl, IgE=44 kU/l), pesquisa de anticorpos pa-ra rubeola e hepatite B (antígenos proteicos) com presença de IgG positivos e investigação de anticorpos para soroti-pos específicos de pneumococo, presentes na vacina conju-gada, sendo os encontrado os seguintes resultados (em µg/ml): sorotipos 4=<0,5; sorotipo 6B=<0,5; sorotipo 9V=1; sorotipo 14=4; sorotipo 18C=0,7; sorotipo 19F=0,8; sorotipo 23F=<0,5 (tabela 1).
Frente a esses resultados, o paciente foi revacinado com a vacina pneumocócica polissacaridica 23-valente e colhida nova dosagem anticorpica pós-vacinal 6 semanas após 6 semanas, com os seguintes resultados (em µg/ml): soroti-po 4=1,7; sorotisoroti-po 6B=<0,5; sorotisoroti-po 9V=1,2; sorotisoroti-po 14=3,8; sorotipo 18C=0,6; sorotipo 19F,<0.5; sorotipo 23F=<0,5 (tabela 1). Com a resposta de apenas 2 soroti-pos entre os 7 testados, foi optado pelo início de antibioti-coterapia profilática, e desde essa introdução criança tem evoluindo bem, sem infecções repetitivas ou graves, nos últimos 3 anos. Optamos por ciclos de sulfametoxazol-tri-metoprim, intercalados com amoxacilina e cefalexina.
Caso 2.
Criança do sexo feminino, 3 anos e 10 meses, com his-tória de infecções de repetição das vias aéreas, inicialmen-te de orelha média, sinusiinicialmen-tes e 6 episódios de pneumonias. Apresentava ainda crises de sibilância associados a infec-ções virais. Apresentava cartão vacinal completo de acordo com o Ministério da Saúde e não havia recebido nenhuma vacina para pneumococo. Foi iniciada investigação imuno-lógica e solicitada a administração da vacina pneumocócica 23-valente, que recebeu aos 4 anos e 4 meses. Os exames iniciais mostraram níveis normais de imunoglobulinas das classes G, M e A (IgG=1005 mg/dl, IgA=218 mg/dl, IgM= 145 mg/dl) com aumento dos níveis de IgE (IgE=1184 kU/l). Após 6 semanas da vacinação foi realizada a avalia-ção para anticorpos polissacarídeos que mostrou os seguin-tes valores (em µg/ml): sorotipo 4= 0,6; 6B= 0,6; 9V= <0,5; 14= 2,5; 18C= <0,5; 19F= 0,7; 23F=2,3 (tabela 1).
Tabela 1 - Idade, sexo, dosagem de imunoglobulinas e resposta de anticorpos polissacarides nos casos relatados.
Paciente idade sexo IgG IgA IgM Anticorpos anti-polissacarídeos - Sorotipos*
(mg/dl) (mg/dl) (mg/dl) 4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1a 6 Masc 568 110 89,6 <0,5 <0,5 1 4 0,7 0,8 <0,5 1b 1,7 <0,5 1,2 3,8 0,6 <0,5 <0,5 2b 3a10m Fem 1005 218 145 0,6 0,6 <0,5 2,5 <0,5 0,7 2,3 3b 7a Fem 785 88 78 0,6 1,1 0,6 4,9 0,5 7,9 0,9 * em µg/ml
a Após vacina pneumocócica heptavalente
b Coleta após 4-6 semanas após a vacina pneumocócica 23-valente poissacarídica
Após esses resultados com apenas 2 de 7 sorotipos com níveis considerados protetores, foi introduzida antibiotico-profilaxia com sulfametoxazol-trimetoprim, com melhora significativa dos quadros infecciosos. Atualmente recebe a medicação antibiótica profilática, também em rodízio como o paciente do caso clínico 1, e iniciamos ainda corticotera-pia inalatória para asma e nasal para rinite. Desde então, paciente hoje com 6 anos e 3 meses está bem sem infec-ções repetitivas ou graves.
Caso Clínico 3.
Paciente de 7 anos de idade, sexo feminino, encaminha-da com história 3 pneumonias no último ano. Mãe relatava presença de infecções repetitivas de vias aéreas superiores com uso de antibióticos desde o primeiro ano de vida, com piora aos dois anos de idade, associados a crises de sibi-lância, sendo nessa idade iniciou o uso de corticosteróides inalados com discreta melhora. No último ano de vida hou-ve intensificação das crises de sibilância, associadas à
difi-culdade aos esforços e tosse persistente. As radiografias de tórax apresentadas mostravam áreas de consolidação com-patíveis com pneumonias. Iniciada investigação imunológi-ca, solicitada a vacinação com vacina pneumocócica 23-va-lente e solicitada a tomografia computadorizada (CT) de Tórax. Os exames iniciais mostraram IgG=785 mg/dl, IgA=88 mg/dl, IgM=78 mg/dl
A CT de tórax mostrou achados compatíveis com quiolite obliterante evoluindo com diversas áreas de bron-quiectasias (Figura 1). Após 4 semanas os anticorpos para pneumococo demonstraram (em µg/ml): sorotipo 4= 0,6; 6B= 1,1; 9V= 0,6; 14= 4,9; 18C= <0,5; 19F= 7,9; 23F= 0,9 (tabela 1). Devido à presença de bronquiectasias e evolução desfavorável do quadro, optamos por iniciar te-rapia de reposição com gamaglobulinas via subcutânea, 120 mg/kg semanal e corticoterapia inalatória. Repetiu a CT de tórax 1 ano após o início do tratamento, com redu-ção importante das bronquiectasias. Atualmente paciente está sem infecções, já fez a retirada dos corticóides inala-dos e tem atividade física e social normal.
Figura 1 - Tomografia computadorizada de tórax mostrando
pa-drão em mosaico característico da bronquiolite obliterante com áreas de bronquiectasias.
Discussão
A defesa imunológica contra as infecções pelo pneumo-coco depende da formação de um anticorpo que se liga a cápsula polissacaridica da bactéria, interagindo assim com o sistema complemento para realizar a opsonização, pro-movendo a fagocitose e com a eliminação dos microorga-nismos9. Apesar de defeitos no complemento, defeitos em
neutrófilos, alterações no fígado ou no baço atrapalharem todo o processo, a deficiência específica de anticorpos anti--polissacarídeos é o defeito imunológico mais comumente identificado em pacientes com infecções pneumocócicas de repetição ou graves6,11.
A DAP é uma doença heterogênea com diversas causas associadas descritas, em crianças até seis anos de idade pode ser uma persistência do estado fisiológico de imatu-ridade imunológica presente normalmente em crianças me-nores de 2 anos. Pode ainda fazer parte das alterações en-contradas em diversas imunodeficiências como na Síndro-me de Wiskott-Aldrich, SíndroSíndro-me de DiGeorge, e Candidía-se Mucocutânea Crônica, bem como em imunodeficiências secundárias associadas a idade, Aids, drogas imunossu-pressoras, doença pulmonar crônica e na asplenia congê-nita ou funcional7. Alterações da imunidade inata descritas
recentemente também podem apresentar DAP, como na
deficiência do receptor de inteleucina 1 associado a quina-se 4 (IRAK 4) e na deficiência da modulador esquina-sencial do fator de transcrição NF-κβ (NEMO)12,13. Também já foi
des-crita mutação da Brutton tirosina quinase em paciente adulto com DAP, normalmente associada com agamaglobu-linemia ligada ao X14.
A DAP é mais comum em pacientes do sexo masculino, usualmente apresentam infecções bacterianas recorrentes, como sinusites, otites, traquebronquites, e menos comu-mente infecções sistêmicas como pneumonias, sepsis ou meningites. Existe associação com asma ou sibilância pós viral e ainda, um maior número de procedimentos cirúrgi-cos de vias aéreas superiores como colocação de tubos de ventilação em ouvido médio, amigdalectomia e adenoidec-tomia, podendo apresentar hipoacusia secundária6,7.
Paci-entes com bronquiectasias de origem indeterminada tam-bém podem apresentar defeitos na produção de anticorpos antipolissacárides15, 16.
A avaliação laboratorial em pacientes com DAP mostram níveis normais de IgG, IgA, IgM, subclasses de IgG, bem como resposta anticórpica normal a antígenos protéicos vacinais, como tétano, difteria, rubéola e sarampo. Esses pacientes devem ser avaliados também em relação a célu-las T, fagócitos e sistema complemento quando houver ne-cessidade de acordo com as infecções presentes. O diag-nóstico laboratorial é realizado pela resposta de anticorpos contra a vacina polissacarídica 23-valente pneumocóci-ca5,6,17-21.
Apesar de alguns estudos mostrarem que os pacientes com infecções de repetição não respondem ou fazem uma resposta inferior aos indivíduos controles, não existem da-dos publicada-dos em indivíduos normais que permitam uma sólida definição da resposta normal e anormal nas diversas faixas etárias22-24. A proteção contra infecção e colonização
pelo sorotipo do pneumococo está associada à presença de concentração de IgG específica maiores ou iguais a 1,3 µg/ ml, porém, diferenças na padronização dessa dosagem po-dem tornar esses valores diferentes. Idealmente, sugere- -se a coleta de material para dosagem antes e após a vaci-nação, entre três e seis semanas, sendo considerado ade-quado um aumento de 4 vezes ou mais do título
pré-vaci-nal17-21. Em um recente estudo, foi demonstrado que em
pacientes que já possuem altos níveis de anticorpos pré- -vacinais apenas 10 a 40% aumentam 4 vezes ou mais os valores iniciais após a vacinação25.
Além da resposta adequada com elevação de 4 vezes dos níveis pré-vacinais e da concentração final dos anticor-pos após a imunização, é importante a percentagem de an-tígenos vacinais aos quais paciente responde. Em crianças de 2 e 5 anos são esperados que mais de 50% dos soroti-pos testados apresentem uma ressoroti-posta adequada. Se o pa-ciente recebeu a vacina conjugada previamente e tem altos níveis para seus sorotipos, devem ser analisados apenas os sorotipos existentes exclusivamente na vacina polissacarí-dica. Em pacientes maiores de seis anos espera-se uma resposta adequada para mais de 70% dos sorotipos
testa-dos20,21. A recomendação atual da literatura norte
america-na recomenda a avaliação de 12 a 14 sorotipos diferentes, incluindo nesses pelo menos sete sorotipos presentes ape-nas na vacina polissacarídica, recomendação extremamen-te difícil de ser seguida em nosso meio pela dificuldade de acesso ao exame e seu alto custo20.
Pacientes com o diagnóstico de DAP podem se beneficiar do uso da vacina conjugada hepatavalente para o pneumo-coco. Imunizações repetidas com a vacina polissacaridica devem ser contra-indicadas nos pacientes com infecções recorrentes que não responderam à imunização inicial. Ex-ceção deve ser feita a crianças entre 2 e 5 anos que podem apresentar amadurecimento do sistema imunológico, de-vendo ser monitorados e a vacinação repetida 1 a 2 anos após a primeira avaliação. Um grupo particular de
pacien-tes pode apresentar uma resposta inicial à vacinação, po-rém não conseguem sustenta-la, e se o paciente apresenta persistência, aumento do número ou piora das infecções, uma nova avaliação dos títulos de anticorpos deve ser rea-lizada20. O paciente 2 tem programada a realização de uma
nova vacina, uma vez que sua avaliação foi realizada aos 4 anos e 4 meses.
A grande maioria dos pacientes responde prontamente ao tratamento das infecções respiratórias com antibiotico-terapia. O tratamento auxiliar com corticosteróides nasais e inalados, e broncodilatadores são de grande ajuda no manejo do paciente se apresentar atopia5. Se o paciente
não apresentar resposta à vacina conjugada, a opção ini-cial é curso de antibioticoterapia profilática, de no mínimo 6 meses, considerando, se disponível, o perfil de resistên-cia do pneumococo de cada região. Se mesmo assim apre-sentar deterioração, ou seja, infecções repetitivas ou
gra-ves durante o seguimento, o uso de imunoglobulinas deve ser considerado em dose plena5,7,19,20.
Este relato de casos tem importância uma vez que a De-ficiência de Anticorpos Anti-polissacarídicos ser uma doen-ça provavelmente subdiagnosticada em nosso meio. Dois fatores devem contribuir para isso. Em primeiro lugar, existe ainda uma desinformação médica em relação às imunodeficiências primárias, o que dificulta o diagnóstico da DAP e de outras imunodeficiências. A divulgação da ta-bela dos 10 sinais de alerta para a suspeita de imunodefi-ciências primárias (Tabela 2) adaptados para o Brasil é uma forma simples de orientação aos pediatras dos paci-entes que apresentam maior risco de IP em conjunto com centros de referência para o atendimento especializado desses pacientes, ambos disponibilizados e atualizados pelo site do Grupo Brasileiro para Imunodeficiências (www.bragid.org.br).
Tabela 2 - Os 10 sinais de alerta para Imunodeficiências Primárias em crianças adaptado* para o Brasil (disponível
em www.bragid.org.br)
1. Duas ou mais Pneumonias no último ano 2. Oito ou mais Otites no último ano
3. Estomatites de repetição ou Monilíase por mais de dois meses 4. Abscessos de repetição ou ectima
5. Um episódio de infecção sistêmica grave (meningite, osteoartrite, septicemia) 6. Infecções intestinais de repetição / diarréia crônica
7. Asma grave, Doença do colágeno ou Doença auto-imune 8. Efeito adverso ao BCG e/ou infecção por Micobactéria
9. Fenótipo clínico sugestivo de síndrome associada a Imunodeficiência 10. História familiar de imunodeficiência
* Adaptado da Fundação Jeffrey Modell e Cruz Vermelha Americana Em segundo lugar, existe uma grande dificuldade na
re-alização da dosagem de anticorpos específicos para pneu-mococo, sendo que a grande maioria dos serviços de saúde não possui acesso direto a essa avaliação, que fica restrita a poucos centros e laboratórios de referência. Por essa difi-culdade de acesso, em dois dos pacientes apresentados fo-ram realizados apenas os exames pós-vacinais, não sendo possível a análise comparativa pré e pós-vacinal. Outro ponto importante é o número de sorotipos testados, na quase totalidade dos laboratórios, bem abaixo do recomen-dado pela literatura. Sendo assim, para o diagnóstico de-vemos associar uma história clínica detalhada do paciente, bem como a dosagem acessível dos anticorpos específicos para pneumococo e a interpretação cuidadosa dos seus re-sultados, e o mais importante, manter o paciente em acompanhamento, monitorando as infecções, o crescimen-to e o desenvolvimencrescimen-to para reduzir os agravos a sua saú-de.
Precisamos, portanto estar atento ao diagnóstico correto e a introdução de uma intervenção terapêutica adequada para melhorarmos a qualidade de vida e o prognóstico dos pacientes.
Referências
1. Bonilla FA, Bernstein IL, Khan DA, Ballas ZK, Chinen J, Frank MM, et al. Practice parameter for the diagnosis and manage-ment of primary immunodeficiency. Ann Allergy Asthma Im-munol 2005;94 (suppl 1):S1-63.
2. Geha RS, Notarangelo LD, Casanova JL, Chapel H, Conley ME, Fischer A, et al. Primary immunodeficiency diseases: an upda-te from the Inupda-ternational Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency Diseases Classification Committee. J Allergy Clin Immunol 2007;120:776-94.
3. Leiva LE, Zelazco M, Oleastro M, Carneiro-Sampaio M, Condi-no-Neto A, Costa-Carvalho BT, et al. Primary
immunodeficien-cy diseases in Latin America: the second report of the LAGID registry. J Clin Immunol 2007;27:101-8.
4. Granoff DM, Schackelford PG, Suarez BK, Nahm MH, Cates KL, Murphy TV, et al. Haemophilus influenza type B disease in chil-dren vaccined with type B polyssacacharide vaccine. N Engl J Med 1986;315:1584-90.
5. Ambrosino DM, Siber GR, Chilmonczyk BA, Jernberg JB, Fin-berg RW. An immunodeficiency characterized by impaired an-tibody responses to polysaccharides. N Engl J Med 1987;316: 790-3.
6. Sorensen RU, Paris K. Selective antibody deficiency with nor-mal immunoglobulins (polysaccharide non responses), UpTo-Date [site na internet]. Disponível: www.uptodate.com. Aces-sado: 20 de março de 2009.
7. Stiehm RE.The four most common pediatric immunodeficien-cies. Adv Exp Med Biol. 2007;601:15-26.
8. Blecher TE, Soothill JF, Voyce MA, Walker WH. Antibody defi-ciency syndrome: a case with normal immunoglobulins levels. Clin Exp Immunol. 1968;3:47-56.
9. Saxon A, Kobayashi RH, Stevens RH, Singer AD, Stiehm ER, Siegel SC. In vitro analysis of humoral immunity in antibody deficiency with normal immunoglobulins. Clin Immunol Immu-nopathol. 1980;17:235-44.
10. Schiffman G, Bornstein DL, Austrian R. Capsulation of pneu-mococcus with soluble cell wall-like polysaccharide: II. Noni-dentity of cell wall and soluble cell wall-like polysaccharides derived from the same and from different pneumococcal strains. J Exp Med. 1971; 134:600-17.
11. Fata FT, Herzlich BC, Schiffman G, Ast AL. Impaired antibody responses to pneumococcal polysaccharide in elderly patient with low serum vitamin B12 levels. Ann Intern Med. 1996;124: 299-304.
12. Picard C, von Bernuth H, Ku CL, Yang K, Puel A, Casanova JL. Inherited human IRAK-4 deficiency: an update. Immunol Res. 2007;38:347-52.
13. Orange JS, Jain A, Ballas ZK, Schneider LC, Geha RS, Bonilla FA. The presentation and natural history of immunodeficiency caused by nuclear factor kappaB essential modulator mutation. J Allergy Clin Immunol. 2004;113:725-33.
14. Wood PM, Mayne A, Joyce H, Smith CI, Granoff DM, Kumarara-tne DS. A mutation in Bruton's tyrosine kinase as a cause of
selective anti-polysaccharide antibody deficiency. J Pediatr. 2001;139:148-51.
15. Garcia J, Rodrigo MJ, Morell F, Vendrell M, Miravitlles M, Cruz MJ, et al. IgG subclass deficiencies associated with bronchiec-tasis. Am J Respir Crit Care Med. 1996;153:650-5.
16. Costa-Carvalho BT, Cocco RR, Rodrigues WM, Colla VA, Sole D, Carneiro-Sampaio MM. Recurrent pneumonias in patient with antibody deficiency and normal immunoglobulins. J Pneumol. 2002;28:155-8.
17. Landsman SH, Schiffman G. Assessment of the antibody res-ponse to pneumococal vaccine in high-risk populations. Rev Infect Dis. 1981;3:S184-97.
18. Sorensen, RU, Leiva, LE, Javier FC 3rd, Sacerdote DM, Brad-ford N, Butler B, et al. Influence of age on the response to Streptococcus pneumoniae vaccine in patients with recurrent infections and normal immunoglobulin concentrations. J Allergy Clin Immunol. 1998;102:215–221.
19. Paris K, Sorensen RU. Assessment and clinical interpretation of polyssacharide antibody resposnses. Ann Allergy Asthma Im-munol 2007;99:462-64.
20. Sorensen RU, Leiva LE, Giangrosso PA, Butler B, Javier FC 3rd, Sacerdote DM, et al. Response to a heptavalent conjugate Streptococcus pneumoniae vaccine in children with recurrent infections who are unresponsive to the polysaccharide vaccine. Pediatric Infect Dis J. 1998;17:685-91.
21. Kamchaisatian W, Wanwatsuntikul W, Sleasman JW, Tangsin-mankong N. Validation of current joint American Academy of Allergy, Asthma & Immunology and American College of Aller-gy, Asthma and Immunology guidelines for antibody response to the 23-valent pneumococcal vaccine using a population of
HIV-infected children. J Allergy Clin Immunol. 2006;118:1336-41.
22. Silk H, Zora J, Goldstein J, Tinkelman D, Schiffman G. Respon-se to pneumococcal immunization in children with and without recurrent infections. J Asthma. 1998;35:101-12.
23. Lawrence EM, Edwards KM, Schiffman G, Thompson JM, Vau-ghn WK, Wright PF. Pneumococal vaccine in normal children: primary and secondary vaccination. Am J Dis Child. 1983;137: 846-50.
24. Go ES, Ballas ZK. Anti-pneumococcal antibody response in normal subjects: a meta-analysis. J Allergy Clin Immunol. 1996;98:205–5.
25. Hare ND, Smith BJ, Ballas ZK. Antibody response to pneumo-coccal vaccination as a function of preimmunization titer. J Allergy Clin Immunol. 2009;123:195-200.
Agradecimentos:
À Professora Doutora Beatriz Tavares Costa-Carvalho, da Disciplina de Reumatologia, Alergia e Imunologia do Departamento de Pedia-tria da Universidade Federal de São Paulo pela revisão do mesmo. Correspondência:
Gesmar Rodrigues Silva Segundo Departamento de Pediatria Av Pará 1720 Campus Umuarama 38420-305 - Uberlandia - MG Fone/Fax: 0XX-34-3236.6299 Cel: 0XX-34-9979.0809 Email: gesmar@bol.com.br
