INSTITUTO QUALITTAS DE PÓS-GRADUAÇÃO
UNIVERSIDADE CASTELO BRANCO
CURSO DE ESPECIALIZAÇÃO EM CLÍNICA MÉDICA DE
PEQUENOS ANIMAIS
GABRIELA GURGEL NICOLAI
HIPERADRENOCORTICISMO CANINO:
ALOPATIA X IMUNOTERAPIA (HOMEOPATIA)
GABRIELA GURGEL NICOLAI
Aluna do Curso de Especialização em Clinica Médica de Pequenos Animais da UCB
HIPERADRENOCORTICISMO CANINO:
ALOPATIA X IMUNOTERAPIA (HOMEOPATIA)
Trabalho monográfico de conclusão do Curso de Medicina Veterinária (TCC), apresentado à UCB como requisito parcial para a obtenção do título e especialista em Clínica Médica de pequenos animais, sob a orientação da Profª. Drª. Taís Pinheiro Soares.
Agradecimentos:
A minha família pela paciência e força nos momentos de estudo.
À querida cliente Eliane T. Mendes pela autorização do relato do caso do paciente Hozzy
citado na monografia.
Pela grande amiga e colega de profissão Beatriz Ferraz Xavier Duarte.
A orientadora Profª. Drª Taís Maria Pinheiro Soares pela ajuda no caso do tratamento pela
homeopatia com grande sucesso.
Resumo
NICOLAI, Gabriela Gurgel; Hiperadrenocorticismo: Alopatia X Imunoterapia (Homeopatia) Hiperadrenocorticismo (HAC) ou síndrome de Cushing é um distúrbio associado ao excesso de glicocorticóides endógenos ou exógenos, resultante da secreção inadequada do homônio adrenocorticotrópico (ACTH) pela pituitária (HDP). Acomete cães de meia-idade e idosos com maior incidência nas raças Boxer, Boston terrier, Dachshund e Poodle. Os cães com HAC apresentam quadros de poliúria, polidpsia, hiperpigmentação cutânea, taquipnéia, fraqueza muscular, aumento de peso e do volume abdominal. O objetivo deste trabalho é relatar o caso de HAC em um canino, da raça Dachshund (Teckel), com nove anos de idade, pesando 14Kg, que foi levado a clínica veterinária por apresentar convulsões intermitentes, alopecia truncular, adelgaçamento de pele, teleangiectasia, piodermite recorrente, abdômen pendular, obesidade, intolelância ao exercício, poliúria, polidipsia e polifagia, há aproximadamente 1 ano. Foram solicitados exames complementares, tais como hemograma completo que demonstrou eritrograma e leucograma dentro dos parâmetros normais e perfil bioquímico, onde foram observadas alterações significativas no colesterol HDL , no colesterol total , nos triglicerídeos e na alanina aminotransferase . Já na avaliação ultrassonográfica foi observado hepatomegalia, aumento do calibre dos vasos hepáticos, esplenomegalia, aumento da adrenal esquerda e direita . A história clínica e os resultados dos exames complementares pressumiram o diagnóstico de Hiperadrenocorticismo canino. O tratamento instituído foi a Homeopatia, com o medicamento Nosódio da Adrenal, na potência de 30CH, na dose de 10 glóbulos a cada 24 horas, associado ao uso do Gardenal 100mg, 1 comprimido, a cada 12 horas, para o controle das convulsões intermitentes. Após o tratamento, observou-se alterações significativas no colesterol HDL , no colesterol total , nos triglicerídeos e na alanina aminotransferase , além de notável redução da polídipsia, poliuria e polifagia. Até o presente momento o quadro encontra-se estável, com melhora considerável dos sinais clínicos, com excessão da convulsão que ficou estável, mas continua sendo controlada através de baixas doses do Gardenal®. Diante do caso relatado, conclui-se que ao suspeitarem de HAC, o paciente deve conclui-ser submetido a exames específicos para sua confirmação e posterior tratamento, independentemente do fármaco (alopatia ou homeopatia) ou técnica (adrenalectomia ou hipofisectomia) preconizada, melhorando assim a qualidade de vida do animal.
Palavra-chave: Hiperadrenocorticismo, adrenal, homeopatia, nosódios.
Abstrat
NICOLAI, Gabriela Gurgel; Hyperadrenocorticism: Allopathy X immunotheraphy (Homeopathy)
Hyperadrenocorticism (HAC) or Cushing Syndrome is a disturb associated to the excess of endogenous or exogenous glucocorticoids, resulting from the inadequate secretion of the hormone called adrenocorticotropic (ACTH) by the pituitary (HDP). It affects middle-aged and elder dogs, mostly the races Boxer, Boston terrier, Dachshund and Poodle. Dogs with HAC present polyuria symptoms, polydipsia, skin hyperpigmentation, tachypnea, muscle weakness, gain of weight and abdominal volume. The goal of this project is to relate the case of HAC on a canine; a 9 years old Dachshund (Teckel) specimen weighing 14kg which was taken to a veterinarian due to the presence of intermittent convulsions, alopecia truncular,skin thinning, telangiectasia, recurrent pyoderm, commuting abdomen, obesity, intolerance to physical exercises, polyuria, polydipsia and polyphagia for about one year. Additional exams were requested, such as a complete blood test that showed erythrogram e leucogram within the normal limits and biochemical profiles, where significant changes in the HDL cholesterol, total cholesterol, triglycerids and in the alanine aminotransferase were observed. On the ultrasound evaluation hepatomegaly, enlargement of the blood vessels, splenomegaly and increase of the left and right adrenal glands were observed. The clinical history and the results of the additional exams concluded the diagnosis of canine hyperadrenocorticism. The treatment that was put in use was homeopathy, using Nosodes of the Adrenal as the main medicine in use, in 30CH, dosing 10 globs every 24 hours, to be used with 100mg Gardenal, 1 pill every 12 hours, for controlling the intermittent convulsions. After the treatment, significant changes in the HDL cholesterol, total cholesterol, triglycerides and alanine aminotransferase could be observed in addition to the remarkable reduction of polydipsia, polyuria and polyphagia. Until the present moment, the situation is settled, with substantial inprovement of the clinical symptoms, except for the convulsions, that got stable, still they have to be controlled by the use of small dosis of Gardenal®. Using the reported case as an example, We conclude that if there's any suspicion of HAC, the patient needs to be submitted to specific exams for its confirmation and posterior treatment regardless the type of medicine in use (allopathy or homeopathy) or technique (adrenalectomy or hypophysectomy) that was recommended, improving the animal's quality of life.
SUMÁRIO
Resumo
iv
1 Introdução
09
2 Revisão de Literatura
10
2.1 Considerações anatômicas e fisiológicas das glândulas adrenais
10
2.1.1 Glicocorticóides
11
2.1.2 Mineralocorticóides
13
2.2 Etiologia
13
2.2.1 Hiperadrenocorticismo Hipófise-Dependente
13
2.2.2 Hiperadrenocorticismo por Tumor Adrenocortical
14
2.2.3 Hiperadrenocorticismo Iatrogênico
15
2.3 Predisposição
15
2.4 Sinais Clínicos
16
2.4.1 Sinais Cutâneos
16
2.4.2 Distensão Abdominal
18
2.4.3 Polifagia e Obesidade
19
2.4.4 Sistema Urinário
20
2.4.5 Sistema Endócrino
20
2.4.6 Sistema Neuro-Muscular
20
2.4.7 Sistema Respiratório
21
2.5 Diagnóstico
22
2.5.1 Exames Laboratoriais
22
2.5.1.1 Hemograma completo
22
2.5.1.2 Sódio e potássio
22
2.5.1.3 Glicose sanguínea
22
2.5.1.4 ALT
23
2.5.1.5 FA
23
2.5.1.6 Colesterol
23
2.5.1.7 Urinálise
23
2.5.1.8 T4
24
2.5.2 Diagnóstico por imagem
24
2.5.2.1 Radiografia abdominal
24
2.5.2.2 Radiografia torácica
24
2.5.2.3 Eletrocardiografia
25
2.5.2.4 Ultrassonografia abdominal
25
2.5.2.5 Tomografia computadorizada
25
2.5.3 Testes para triagem do hiperadrenocorticismo
25
2.5.3.1 Concentração de cortisol plasmático basal
25
2.5.3.2 Relação cortisol/creatinina urinários
26
2.5.3.3 Concentração de ACTH endógenos
26
2.5.3.4 Teste de estimulação do ACTH
26
2.5.3.5 Teste de triagem com baixa dose de dexametasona
27
2.5.4 Teste para diferenciar HAC de tumor adrenal
27
2.5.4.1 Teste de supressão com altas doses de dexametasona
27
2.5.4.2 Concentração Plasmática de Hormônio Adrenocorticotrópico Endógeno
28
2.6 Diagnóstico Diferencial
28
2.7 Tratamento
29
2.7.1 Tratamento Emergencial
29
2.7.2 Tratamento Alopático
29
2.7.2.1 Ciproheptadina
29
2.7.2.2 Bromocriptina
29
2.7.2.3 L-deprenil
29
2.7.2.4 Mitotano
30
2.7.2.4.1 Protocolo de tratamento para HAC com mitotano
31
2.7.2.4.2 Protocolo de tratamento para Tumores Adrenais com mitotano
31
2.7.2.4.3 Tratamento médico do HAC e DM intercorrente utilizando-se mitotano 33
2.7.2.5 Cetoconazol
33
2.7.3 Tratamento Cirúrgico
35
2.7.4 Tratamento Radioterápico
35
2.7.5 Tratamento Imunoterápico (homeopático)
36
2.8 Complicações médicas associadas ao Hiperadrenocorticismo
36
2.8.1 Hipertensão
38
2.8.2 Pielonefrite e cálculo urinário
38
2.8.3 Glomerulopatias
38
2.8.4 Insuficiência cardiaca congestiva
39
2.8.5 Pancreatite
39
2.8.6 Diabete Mellitus
39
2.8.7 Tromboembolismo pulmonar
40
2.9 Prognóstico
41
3 Relato de caso
42
4 Discussão
43
5 Conclusão
43
6 Referências bibliográficas
44
7 Anexos
48
1 Introdução:
O Hiperadrenocorticismo (HAC) ou síndrome de Cushing (SCC) é um distúrbio associado ao excesso de glicocorticóides endógenos ou exógenos, resultante da secreção inadequada do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) pela ptuitária (HDP). É uma das doenças endócrinas mais comuns nos cães, mas muito rara nos gatos. O hiperadrenocorticismo canino apresenta diversas origens fisiopatológicas, mas todas têm um denominador comum que são os excessos crônicos de cortisol sistêmico (SCOTT et al, 1996; FELDMAN, 2004; JERICÓ et al, 2000; VARGAS et al, 2009).
Dentre as causas fisiopatológicas do HAC, podemos citar o tumor pituitário; a hiperplasia adrenocortical secundária; a hiperplasia da pituitária; os excessos primários no cortisol adrenal, resultantes da secreção por carcinoma ou adenoma adrenocortical; a excessiva de ACTH ou o excesso de medicamentos com glicocorticóides (FELDMAN, 2004; SILVA e PORFIRIO, 2004; PESSOA et al, 2005)
Acomete, sobretudo cães de meia idade a idosos. A doença apresenta predileção sexual, sendo as fêmeas, mais predispostas independente da etiologia. As raças mais acometidas são Poodles, Dachshund, Terriers, Beagles e Pastores Alemães. Embora todas as raças possam ser afetadas (NELSON e COUTO, 2001; SILVA e PORFIRIO, 2004; PESSOA et al, 2005; VARGAS et al, 2009).
A exposição crônica ao excesso de cortisol, clinicamente resulta em polidipsia, poliúria, polifagia, dilatação abdominal, alopecia, piodermatite, dificuldade respiratória, astenia muscular, e letargia. Os sintomas são seqüelas da combinação de efeitos gliconeogênicos, lipolíticos, do catabolismo proteico, antiinflamatórios e imunossupressivos dos hormônios glicocorticóides sobre diversos sistemas do organismo (FELDMAN, 2004; PESSOA et al, 2005).
O tratamento do HAC esta associado a diminuição da secreção hipofisária de ACTH pela ptuitária com conseqüente redução do cortisol. O HAC não tratado pode trazer diversas seqüelas aos pacientes, tais como Diabetes Melitus, hepatopatias, infecções, alterações cardíacas e músculoesqueléticas, aumento do catabolismo e dermatopatias (ZERBE, 2000).
Independentemente do fármaco (alopatia ou homeopatia) ou técnica (adrenalectomia ou hipofisectomia) utilizado para tratamento do HAC é importante a avaliação da sintomatologia clinica além da realização dos testes de triagem. (BARKER et al, 2005; VARGAS et al, 2009).
2 Revisão de Literatura
2.1 Considerações anatômicas e fisiológicas das glândulas adrenais:
As glândulas adrenais são estruturas situadas craniais e medialmente aos rins, próximo a junção toracolombar. Recebem também o nome de supra-renal. Embora geralmente alongadas frequentemente são assimétricas e bem irregulares, sendo difícil determinar seu tamanho (GETTY e SISSON, 1986; BARITIER et al, 1995; HOMCO, 1996; NELSON e COUTO, 2001; FELDMAN, 2004; OLIVEIRA, 2004; PANCIERA e CARR, 2007 ).
Figura 1: Localização anatômica das glândulas adrenais (setas) no abdômen do cão (K = kidney/rins). Fonte: Figura capturada na internet em 25 julho de 2004.
Disponível na internet http://www.unibs.it/marchesi/sterthorm.html
O sistema endócrino permite coordenação e regulação de processos fisiológicos utilizando mensageiros químicos denominados hormônios, que são substâncias químicas, produzidas em baixa concentração por órgãos endócrinos específicos. Estas substâncias são transportadas pelo sistema vascular sanguíneo e capazes de afetar órgãos alvos distantes. O sistema endócrino interage com outro sistema regulador, o sistema nervoso, que coordena atividades que requerem rápido controle. Esta interação, por exemplo, de células endócrinas da medula adrenal é controlada diretamente por neurônios pré-ganglionares da medula. O hipotálamo coordena a atividade da hipófise pela secreção de peptídios e aminas. Já a hipófise anterior produz os hormônios de crescimento, a prolactina, os hormônios estimulantes da tireóide, o hormônio folículo estimulante, o hormônio luteinizante e o hormônio adrenocorticotrófico (NELSON e COUTO, 2001; PANCIERA e CARR, 2007).
em duas partes distintas: a medula adrenal e o córtex adrenal. A medula adrenal secreta adrenalina e noradrenalina em resposta a estimulação simpática, já o córtex adrenal secreta um grupo de hormônios chamados corticóides (mineralocorticóides e glicocorticóides), além dos hormônios sexuais (esteróides androgênios). O córtex adrenal pode ser dividido histologicamente em três zonas responsáveis pela produção de diferentes tipos de hormônios, a zona glomerulosa, a zona fasciculada e a zona reticular. (NELSON e COUTO, 2001; FELDMAN, 2004; PANCIERA e CARR, 2007).
A zona glomerulosa corresponde a 25% do córtex adrenal e produz os mineralocorticoides (aldosterona e desoxicorticosterona), responsáveis pelo equilíbrio do sal no organismo. A zona fasciculada corresponde a 60% do córtex adrenal e produz glicocorticóides (cortisol e corticosterona), que estão envolvidos no metabolismo dos carboidratos. A zona reticular corresponde a 15% do córtex adrenal e produz hormônios androgênios (progesterona e estrógeno), além do glicocorticóide em menos escala. Os principais hormônios secretados pelo córtex adrenal são a aldosterona e o cortisol, sendo que o cortisol se caracteriza como o glicocorticóide predominantemente secretado pela maioria dos mamíferos (FELDMAN, 2004; OLIVEIRA, 2004; PANCIERA e CARR, 2007).
As duas últimas zonas, a fasciculada e a reticulada são reguladas primariamente pelo hormônio adrenocorticotróficos (ACTH), que atua estimulando a conversão do colesterol (FELDMAN, 2004). Para a biossíntese dos esteróides adrenais, o colesterol é a substância fundamental. Este substrato básico sofre a ação de enzimas intra-mitocondriais tendo como substrato final o cortisol, andrógenos sexuais e a aldosterona. O mecanismo de captação pelos receptores da glândula aumenta quando a adrenal é estimulada (RIJNBERK e MOL, 1997; NELSON e COUTO, 2001; OLIVEIRA, 2004; FELDMAN, 2004).
2.1.1 Glicocorticóides:
Os glicocorticóides (cortisol e corticosterona) são secretados pelas células da zona fasciculada, estes possuem mais efeitos sobre o corpo do que qualquer outro hormônio (HERRTAGE, 2004). Esses efeitos envolvem a estimulação da gliconeogênese e glicogênese pelo fígado e músculo, fornecendo glicose através da transformação de proteínas, supressão da absorção celular periférica e utilização da glicose plasmática, promoção do catabolismo protéico e das gorduras, estimulação da eritrocitose, supressão das respostas inflamatórias e do tecido linfóide, manutenção da pressão sanguínea normal, e contra-ação dos efeitos da tensão (FELDMAN, 2004; PANCIERA e CARR, 2007). A secreção dos glicocorticóides é controlada, em parte, pelo eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, por meio de uma retroalimentação (feedback) negativa simples, onde o hipotálamo libera o hormônio liberador de corticotrofina (CRH) que controla a secreção do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). O ACTH, por sua
vez, se liga a receptores específicos na membrana plasmática das células do córtex adrenal e exerce controle sobre a secreção do cortisol. O cortisol, de certa forma, completa o ciclo, pois o hipotálamo e a hipófise possuem receptores para glicocorticóides, para que estes hormônios possam inibir por feedback a sua própria secreção, quando a concentração deles aumenta no sangue (RIJNBERCK e MOL, 1997). As secreções de ACTH e CRH são influenciadas pelas variações diárias do nível de cortisol (onde o nível é maior pela manhã em cães, e à noite em gatas) e pelo estresse (onde os níveis de ACTH e cortisol permanecem elevados) (HERRTAGE, 2004; FELDMAN, 2004). O cão com HAC é exposto a mais cortisol diário total do que animal normal. A perpetuação desta anormalidade resulta na síndrome clínica associada com o excesso de cortisol (NELSON e COUTO, 2001; FELDMAN, 2004).
Os glicocorticóides desviam o metabolismo de uma fase de produção e armazenamento, para um aumento da atividade física e consumo de energia, considerando que o excesso crônico leva aos efeitos catabólicos como enfraquecimento muscular, atrofia da pele e osteoporose. A redistribuição de gordura nos membros e abdômen contribui, junto com o enfraquecimento da musculatura abdominal, para a distensão abdominal vista no HAC (FELDMAN, 2004). Ambas as concentrações, de insulina e glucagon, podem se elevar em resposta às altas concentrações de cortisol. Eventualmente as células do pâncreas podem tornar-se exaustas ocasionando o Diabetes Mellitus. Em adição ao efeito diabetogênico, altas concentrações de cortisol suprimem a secreção de hormônio estimulador da tireóide (TSH), causando uma diminuição na concentração total de tiroxina numa grande porcentagem dos cães afetados com HAD. Fatores como lactação, exercício, anestesia, calor, alterações psicológicas, traumas físicos e hipoglicemia podem aumentar a secreção de corticosteróides, pois desencadeiam a liberação de CRH do hipotálamo sob o estímulo de vias nervosas que nele convergem. Os corticosteróides são necessários para a reação de defesa, pois o excesso de cortisol inibe reações inflamatórias em múltiplos pontos. Há estabilização das membranas lisossomais, bloqueio do aumento de permeabilidade dos capilares induzindo pela inflamação aguda, inibição da migração de leucócitos e formação de granulomas, supressão de sistema imune e supressão do acúmulo de leucócitos nos locais de inflamação (NELSON e COUTO, 2001; FELDMAN, 2004). O hipercortisolismo leva a muitas outras mudanças, incluindo a estimulação da hematopoiese, efeitos mentais, estimulação do apetite, estimulação de enzimas, como a fosfatase alcalina (FELDMAN, 2004).
Figura 2: Regulação da síntese de glicocorticóides. Fonte: Figura capturada na internet em 25 julho de 2004. Disponível na internet http://www.unibs.it/marchesi/sterthorm.html
2.1.2 Mineralocorticóides:
Os mineralocorticóides (aldosterona e desoxicorticosterona) são produzidos na zona glomerulosa. A principal função da aldosterona é evitar a hipotensão e a intoxicação por potássio promovendo a reabsorção de sódio, cloreto e água, bem como a excretando o potássio em muitos tecidos epiteliais, inclusive a mucosa intestinal, glândulas salivares, glândulas sudoríparas e rins. A liberação de aldosterona pela zona glomerulosa do córtex da adrenal é influenciada primariamente pelo sistema renina-angiotensina e pelos níveis plasmáticos de potássio (NELSON e COUTO, 2001; HERRTAGE, 2004; FELDMAN, 2004; PANCIERA e CARR, 2007).
2.2 Etiologia:
O Hiperadrenocorticismo pode ser classificado fisiopatologicamente de três maneiras, tais como Hiperadrenocorticismo Hipófise Dependente, Hiperadrenocorticismo por Tumor Adrenocortical e Hiperadrenocorticismo Iatrogênico (JERICÓ et al, 1991; BIRCHARD E SHERDING, 1998; BEHREND e KEMPPAINEM, 2001).
2.2.1 Hiperadrenocorticismo Hipófise-Dependente:
O hiperadrenocorticismo hipófise-dependente é responsável por aproximadamente 85% dos casos. Suas causas incluem micro ou raramente macro adenomas hipofisários, que sintetizam e secretam
excesso de ACTH. Excessos crônicos na secreção de ACTH resultam em excesso de secreção de cortisol e, eventualmente, em hiperplasia adrenocortical secundária. A inibição normal por feedback da secreção de ACTH por níveis fisiológicos de cortisol não ocorre. Além dos efeitos sistêmicos do excesso de glicocorticóides, também ocorre inibição de outras funções hipofisárias e hipotalâmicas, resultando em hipotireoidismo secundário reversível (por inibição da secreção da Tirotropina (TSH)), anestro nas fêmeas ou atrofia testicular nos machos (por inibição do Hormônio Folículo Estimulante (FSH)) e do Hormônio Luteinizante (LH)) e baixa estatura em cães em crescimento (inibição do GH-hormônio do crescimento). O micro adenomas tem menos de 1,0 cm de diâmetro. A incidência de adenomas corticotróficos associados com hiperadrenocorticismo hipófise-dependente varia largamente, provavelmente devido à detecção de tumores pequenos requerer uma microdissecção cuidadosa. No entanto, estes tumores crescem, em geral, lentamente e não produzem sempre sinais neurológicos. Os tumores hipofisários malignos são raros. Desconhece-se o defeito responsável por hiperadrenocorticismo hipófise dependente não associado com neoplasia hipofisária. (BIRCHARD e SHERDING, 1998; PESSOA et al, 2005).
2.2.2 Hiperadrenocorticismo por Tumor Adrenocortical
Esses tumores são observados em aproximadamente 15% dos cães com Síndrome de Cushing espontânea. O carcinoma e o adenoma adrenocortical aparecem em igual freqüência, aproximadamente metade delas são malignas. Tumores bilaterais são raros. O tumor produz cortisol em excesso, que suprime a secreção de CRH e ACTH, provocando atrofia da adrenal não comprometida. (FELDMAN, 2004) Os adenomas adrenocorticais são tumores pequenos e bem circunscritos, que não se metastatizam e não são localmente invasivos. Aproximadamente 50% deles são parcialmente calcificados. Os carcinomas adrenocorticais são geralmente grandes, localmente invasivos, hemorrágicos e necróticos. Também ocorre calcificação tumoral em aproximadamente 50% dos cães. Os tumores invadem freqüentemente as veias frênico abdominal e a veia cava caudal, e fazem metástase para o fígado, pulmões e rins. Nos cães, os adenomas e os carcinomas adrenocorticais ocorrem em proporções aproximadamente equivalentes. Os córtex contíguo ao tumor e da glândula contra-lateral ficam atrofiados na presença de adenomas e carcinomas funcionais. Isso será importante caso se remova cirurgicamente o tumor, pois no pós-operatório o animal poderá não ser capaz de secretar glicocorticóides suficientes. Não se deve afetar a função da zona glomerulosa. (BIRCHARD e SHERING, 1998; PESSOA et al, 2005).
Figura 3: Macroadenoma.
Fonte: Disponível na internet http://www.redevet.com.br/artigos/hiperadreno/fig3.jpeg
2.2.3 Hiperadrenocorticismo Iatrogênico.
É o resultado da administração excessiva de glicocorticóides, geralmente usados no controle de doenças alérgicas ou imunomediadas. A administração crônica de glicocorticóides em excesso inibe o CRH e o ACTH, provocando atrofia adrenocortical bilateral (BIRCHARD e SHERING, 1998; PESSOA et al, 2005).
2.3 Predisposição
O hiperadrenocorticismo acomete geralmente cães de meia-idade a idosos, sendo a maioria acima de 6 anos de idade.(JERICÓ et al, 1991; BEHREND e KEMPPAINEM, 2001; DUNN, 2001; NELSON e COUTO, 2001; FELDMAN, 2004; PESSOA et al, 2005). Segundo FELDMAN (2004) mais de 75% dos cães possuem mais de 9 anos de idade, e a idade média é de 10 anos. Contudo, segundo NELSON e COUTO (2001) já foi diagnosticado em cães jovens de até um ano de idade.
A doença apresenta predileção sexual, sendo as fêmeas as mais predispostas independente da etiologia. Cinquenta e cinco a 60% dos cães com HAC hipófise- dependente são fêmeas e 60-65% dos cães com tumores adrenocorticais também são fêmeas. (FELDMAN, 2004; VARGAS et al, 2009).
Labrador e Boxer. O Hiperadrenocorticismo Hipófise-Dependente é mais comum em cães menores (75% tem menos de 20Kg) enquanto que o tumor adrenal é mais comum em cães com mais de 20 Kg. (JERICÓ et al, 1991; NELSON e COUTO, 2001; DUNN, 2001; FELDMAN, 2004). Embora a predisposição racial tenha sido observada, todas as raças, mesmo os cães mestiços, podem ser acometidos (SCOTT et al, 1996; FELDMAN, 2004; PESSOA et al, 2005).
2.4 Sinais Clinicos:
A maioria dos cães com Hiperadrenocorticismo apresentam sinais que progridem lentamente e não são alarmantes para o proprietário, confundindo-os com sinais de envelhecimento, até que se tornem graves. Estes sinais são as seqüelas dos efeitos combinados gliconeogênicos, imunossupressores, antiinflamatórios, catabólicos-protéicos e lipolíticos dos glicocorticóides, em vários sistemas orgânicos (SCOTT et al, 1996; BEHREND e KEMPPAINEM, 2001; FELDMAN, 2004; VARGAS et al, 2009).
2.4.1 Sinais Cutâneos:
As mudanças cutâneas ocorrem na maioria dos casos de HAC, mas nem todas são identificadas pela inspeção casual da pele. A mudança mais comum ocorre na pelagem que de inicio perde seu brilho e aspecto saudável (SCOTT et al, 1996) e o pêlo apresenta epilação facilitada. A pele, particularmente sobre o abdome ventral, torna-se fina e inelástica. Podem formar estrias como resultado dessa inelasticidade. As veias abdominais ficam proeminentes e facilmente visíveis através da pele fina. Ocorre freqüentemente um excesso de formação de escamas superficiais e observam-se comedões, causados por tamponamento folicular, especialmente ao redor dos mamilos. O catabolismo protéico que causa atrofia colagenosa também leva à formação excessiva de hematomas após venopunção ou outro traumatismo menor. A cicatrização de ferimentos fica extraordinariamente lenta, presumivelmente devido à inibição da proliferação de fibroblastos e da síntese de colágeno. A calcinose cutânea constitui um achado freqüente em materiais biopsiais cutâneos. A aparência macroscópica pode variar, mas os locais de predileção são o pescoço, as axilas, o abdome ventral e a área inguinal. A calcinose cutânea aparece geralmente como uma placa firme, ligeiramente elevada e branca ou cor de creme, circundada por um anel eritematoso. As placas grandes tendem a rachar, infectam-se secundariamente e desenvolvem uma crosta que contém um material purulento branco. Pode-se observar a mineralização de tecidos moles em outros locais, por exemplo, as paredes bronquiais e os rins no exame radiográfico. O afinamento do pelame, que leva à alopecia simétrica bilateral, é observado freqüentemente com hiperadrenocorticismo e ocorre devido ao efeito inibidor do cortisol na fase anagênica ou de crescimento do ciclo piloso. Os pêlos remanescentes ficam embotoados e secos, pois se encontram na fase telogênica ou de repouso do ciclo piloso. A alopecia é não pruriginosa e afeta principalmente os flancos, o abdome ventral, e o
peito, o períneo e o pescoço. A cabeça, os pés e a cauda constituem geralmente as últimas áreas a serem afetadas. A coloração do pelame fica freqüentemente mais clara que o normal. (WILKINSON e HARVEY, 1996; FELDMAN, 2004; PESSOA et al, 2005).
Figura 4: Cadela, cocker spaniel, 8 anos, com hiperadrenocorticismo, apresentando obesidade, alopecia truncal, excesso de formação de escamas superficiais e comedões ao redor dos mamilos.
Fonte: Disponível na internet http://www.Ih5.ggpht.com/.../hiperadrenocorticismo_1.jpg
Figura 5: Cadela, SRD, 10 anos, com hiperadrenocorticismo pituitário dependente apresentando obesidade e alopecia truncal. Fonte: WILKINSON e HARVEY, 1996.
2.4.2 Distensão Abdominal
O perfil abdominal “barrigudinho” ou penduloso em casos de HAC está presente em 90 a 95% dos cães afetados. Essa sintomatologia é comum, mas pode ser tão gradual que os proprietários falham em reconhecer sua importância. A distensão do abdômen associa-se com a redistribuição de gordura, aumento de tamanho hepático, definhamento e fraqueza musculares abdominais. A letargia, ofego excessivo e má tolerância a exercícios constituem provavelmente uma expressão de definhamento e fraqueza musculares. Também pode-se observar diminuição da massa muscular ao redor dos membros, sobre a espinha ou a região temporal. A fraqueza muscular é causada por catabolismo protéico. Também se observa claudicação associada com osteoporose e osteomalácia, com ou sem presença de fraturas patológicas (WILKINSON e HARVEY, 1996; FELDMAN, 2004).
Figura 6: Cadela, Shinauzer, 10 anos, com sinais clínicos de hiperadrenocorticismo apresentando aumento do volume abdominal, veias abdominais proeminentes e visíveis.
Figura 7: Cadela, SRD, 10 anos, com hiperadrenocorticismo apresentando aumento de volume abdominal, telangiectasia e pele fina.
Fonte: WILKINSON e HARVEY, 1996.
Figura 8: Cadela, Rotweiller, 9 anos, com sinais clínicos de hiperadrenocorticismo apresentando aumento do volume abdominal. Fonte: Disponível na internet http://www.anclivepa-sp.org.br/pictures/rev-56-04-a.jpg
2.4.3 Polifagia e Obesidade
O aumento do apetite é comum, e pode ser um incômodo, pois o cão começa a roubar alimentos e lixo. Mas a maior parte dos proprietários avalia isso freqüentemente como sinal de boa saúde. Supõe-se que polifagia tem um efeito direto dos glicocorticóides. Cães com HAC usualmente não ganham grande quantidade de peso, mas de fato ocorre uma redistribuição da gordura com consequente abdome penduloso, o qual exarceba a aparência de ganho de peso. (BIRCHARD e SHERDING, 1998; FELDMAN, 2004).
2.4.4 Sistema Urinário:
Aproximadamente 80 a 85% dos cães com HAC apresentam polidipsia definida como o consumo hídrico de mais de 100ml/kg de peso corporal/dia e poliúria definida como a produção urinária de mais de 50ml/kg de peso corporal/dia (FELDMAN, 2004). Os proprietários observam geralmente sede excessiva, noctúria e/ou micção pela casa. A causa da poliúria, permanece obscura, mas pode se dever a um aumento na taxa de filtração glomerular, uma inibição da liberação de ADH, à inibição da ação de ADH nos túbulos renais ou, possivelmente, à inativação acelerada do ADH. Algumas vezes observam-se infecção do trato urinário inferior a partir do excesso de cortisol e seus sinais associados da polaciúria, hematúria e estrangúria (BIRCHARD e SHERDING, 1998; FELDMAN, 2004).
2.4.5 Sistema Endócrino:
As cadelas intactas com hiperadrenocorticismo geralmente param de ciclar. A extensão do anestro, freqüentemente de anos, indica a duração do processo patológico. Nos machos intactos, ambos os testículos tornam-se moles e flácidos. O anestro e a atrofia testicular ocorrem devido ao efeito de retroalimentação negativa de concentrações altas de cortisol na hipófise, que também suprime a secreção de hormônios gonadotróficos. Alguns cães com hiperadrenocorticismo desenvolvem diabetes mellito e os sinais clínicos associados de poliúria, polidipsia, perda de peso e polifagia. A identificação do diabetes induzido por esteróides é o desenvolvimento de resistência à insulina, definido clinicamente como hiperglicemia persistente apesar das doses insulínicas maiores de 2,5UI/kg/administração (BIRCHARD e SHERDING, 1998; FELDMAN, 2004).
2.4.6 Sistema Neuro-Muscular:
A letargia é o distúrbio do sistema nervoso central mais comum. Ela pode se associar a altas concentrações de ACTH ou a efeitos do excesso de cortisol nas enzimas cerebrais ou na síntese de neurotransmissores. Embora seja incomum no momento da apresentação, poucos casos desenvolvem sinais neurológicos em associação com tumores hipofisários funcionais grandemente expansivos. Os sinais clínicos mais comuns são embotamento, depressão, perda de comportamento aprendido, anorexia, pressionamento da cabeça, andadura em círculos, ataxia, cegueira, anisocoria (WILKINSON e HARVEY, 1996; BICHARD e SHERING, 1998) e ataques convulsivos. (BICHARD e SHERING, 1998).
A fraqueza muscular é comum e resulta da emaciação muscular secundária aos efeitos catabólicos do excesso de glicocorticóides (BIRCHARD e SHERDING, 1998). Ocasionalmente, os cães com hiperadrenocorticismo desenvolvem miotonia, caracterizada por contrações musculares ativas
persistentes, que continuam após estímulos voluntários ou involuntários. Pode-se afetar todos os membros, mas os sinais ficam geralmente mais graves nas pernas traseiras. Os animais como miotonia caminham com andadura esticada e rígida. Os membros afetados ficam rígidos e retornam rapidamente à extensão após serem flexionados passivamente. Cães mais velhos pode desenvolver doença articular degenerativa e artrite. Também se observa claudicação, associada à osteoporose e osteomalácia, com ou sem presença de fraturas patológicas (FELDMAN, 2004).
Figura 9: Cão com hiperadrenocorticismo pituitário dependente demonstrando miotonia dos membros pélvicos. Fonte: WILKINSON & HARVEY, 1996.
2.4.7 Sistema Respiratório:
O estado ofegante excessivo é muito comum e pode ser resultante da redução de complacência pulmonar ou aos efeitos diretos do cortisol no centro respiratório (BIRCHARD e SHERDING, 1998).
Figura 10: Cadela, Yorkshire, 12 anos, com hiperadrenocorticismo e diabetes secundário, apresentando respiração ofegante. Fonte: WILKINSON & HARVEY, 1996.
Em suma, os sinais clínicos são vagos, inespecíficos e compatíveis com outros distúrbios, como doenças gastrintestinais, renais e neuromusculares primárias. Estes ocorrem basicamente devido à deficiência de glicocorticóide. As principais observações relatadas pelo proprietário são anorexia, letargia, vômito, diarréia, perda de peso, calafrios e fraqueza muscular grave. Os achados clínicos são inespecíficos e incluem letargia, desidratação, fraqueza, hipotermia e pulso fraco. Além disso, indivíduos com deficiência glicocorticóide possuem uma taxa de filtração glomerular reduzida e são incapazes de secretar carga hídrica, provavelmente devido à secreção aumentada do hormônio antidiurético (ADH). A compensação vascular da hipovolemia fica prejudicada e é possível colapso vascular. A deficiência de aldosterona (mineralocorticóide) resulta na perda de sódio, de cloreto e de água e no acúmulo de potássio e hidrogênio. (JERICÓ et al, 1991; FELDMAN, 2004; RHODES, 2005).
2.5 Diagnóstico
2.5.1 Exames Laboratoriais:
2.5.1.1 Hemograma completo:
A contagem de hemácias geralmente é normal, embora possa ocorrer policitemia moderada. “Leucograma de stress”: a produção excessiva de cortisol leva neutrofilia e monocitose, devido ao aumento da desmarginação destas células dos capilares e impedimento da saída normal das células da circulação. Linfopenia ocorre pela linfólise de esteróides, e a eosinopenia resulta do seqüestro da medula óssea. (JERICÓ et al, 2000; BEHREND e KEMPPAINEM, 2001; FELDMAN, 2004; RHODES, 2005; PESSOA et al, 2005; VARGAS et al, 2009).
2.5.1.2 Sódio e potássio:
Hiponatremia (83% dos cães), hipercalemia (90%) e hipocloremia (46%) são achados típicos nos animais com deficiência de aldosterona. Tais anormalidades eletrolíticas em um cão com letargia, fraqueza, anorexia, vômito e/ou diarréia poderiam indicar hipoadrenocorticismo, embora não sejam específicas. A concentração do ACTH plasmático endógeno é necessária para que se possa diferenciar o hipoadrenocorticismo primário sem anormalidades eletrolíticas do hipoadrenocorticismo secundário. (RHODES, 2005).
2.5.1.3 Glicose sanguínea:
Pode haver aumentos discretos na glicemia em jejum. A diabetes mellitus associada não é comum. A poliúria provavelmente se deve a uma forma reversível do diabetes insípido central na maioria dos cães. A tendência à hiperglicemia é causada pelo aumento da secreção de insulina, que por sua vez tende a aumentar síntese de gordura, e juntamente com aumento de ingestão de alimento provocada
pela estimulação central do apetite explica a deposição centrípeta de gordura, que se manifesta por aumento abdominal. Ocorre diabetes mellito(glicose maior 250mg/dL) em 10% dos cães com hiperadrenocorticismo (JERICÓ et al, 2000; BEHREND e KEMPPAINEM, 2001; FELDMAN, 2004; RHODES, 2005).
2.5.1.4 ALT (alanina aminotransferase):
Em geral fica moderadamente aumentada (<400 UI), secundariamente a lesão hepática causada por hepatócitos tumefatos, acúmulo de glicogênio ou interferência no fluxo sangüíneo hepático. (JERICÓ et al, 2000; BEHREND e KEMPPAINEM, 2001; FELDMAN, 2004; RHODES, 2005; VARGAS et al, 2009).
2.5.1.5 FA (fosfatase alcalina):
É a anormalidade laboratorial de rotina mais comum no hiperadrenocorticismo canino, porém não é seguro utilizar esse dado como teste de triagem (ver testes recomendados a seguir). 85% dos cães possuem valores acima de 150 UI/L, e valores acima de 1.000 UI/L são comuns. No cão, o excesso de corticosteróide resulta na indução de uma isoenzima da fosfatase alcalina. Esta forma de fosfatase alcalina induzida por corticosteróide não foi encontrada até o momento em outras espécies. (JERICÓ et al, 2000; FELDMAN, 2004; RHODES, 2005; VARGAS et al, 2009).
2.5.1.6 Colesterol:
Cerca de 10% dos cães com síndrome de Cushing possuem concentrações séricas de colesterol normais (<250 mg/dL), 15% possuem concentrações de 250-300 mg/dL e 75% possuem valores maiores do que 300 mg/dL. (RHODES, 2005)
2.5.1.7 Urinálise:
Densidade <1,015-1,020 em 85% dos cães. Se houver glicosúria (5-10% dos casos), indica que diabetes mellitus está presente e requer tratamento específico. Grande parte dos cães com síndrome de Cushing apresenta proteinúria, que pode estar associada com hipertensão. Cerca de 40-50% dos cães com hiperadrenocorticismo apresenta infecção do trato urinário no momento do exame inicial, que pode ser decorrente do excesso de glicocorticóide resultando na imunossupressão; retenção de urina que é comum em cães com poliúria grave e fraqueza muscular predispondo-os a infecção. Também foi demonstrado que a urina diluída aumenta a suscetibilidade à infecção no trato urinário inferior. (BEHREND e KEMPPAINEM, 2001; NELSON e COUTO, 2001; FELDMAN, 2004; RHODES, 2005; PESSOA et al, 2005; VARGAS et al, 2009).
2.5.1.8 T4 (Tiroxina):
Cerca de 70% dos cães com hiperadrenocorticismo tem diminuições nas concentrações de T
4 basal
sérico, pois o hipercortisolismo crônico (iatrogênico ou natural) suprime a secreção hipofisária do TSH, causando hipotireoidismo secundário. (BEHREND e KEMPPAINEM, 2001; FELDMAN, 2004; RHODES, 2005).
2.5.2 Diagnóstico por imagem:
2.5.2.1 Radiografis abdominal:
Achados comuns são hepatomegalia e distensão vesical. O achado mais importante, embora menos comum, é a visão da massa adrenal. A identificação é rara porque apenas 10-20% dos cães com hiperadrenocorticismo possuem tumor adrenocortical e desses, apenas 50% estarão calcificados, permitindo visão radiográfica. Radiografias também podem mostrar diminuição da densidade óssea e calcificação de tecidos moles devido aos efeitos do cortisol (BEHREND e KEMPPAINEM, 2001; FELDMAN, 2004; RHODES, 2005; PESSOA et al, 2005 ).
Figura 11: Radiografia de cavidade abdominal demonstrando área homogênea cranial ao rim direito, sugerindo a presença de massa neoplásica.
Fonte: Disponível na internet http://www.anclivepa-sp.org.br/pictures/rev-56-04-a.jpg
2.5.2.2 Radiografia torácica:
Microcardia, veia cava caudal e aorta descendente estreitadas e hipoperfusão dos campos pulmonares. A gravidade desses achados em geral correlaciona-se com o grau da hipovolemia. O megaesôfago é um achado raro. podem avaliar possível metástase pulmonar de um carcinoma adrenocortical, calcificação de traquéia e brônquios, cardiomegalia direita e tromboembolismo pulmonar (FELDMAN, 2004; RHODES, 2005).
2.5.2.3 Eletrocardiografia:
Pode ser usada para aumentar a suspeita de hipercalemia. (RHODES, 2005).
2.5.2.4 Ultrassonografia abdominal:
O comprimento e a largura máxima das adrenais esquerda e direita são, respectivamente, 33,0 X 7,5 mm e 31,0 X 7,0 mm. A massa adrenal unilateralmente aumentada e a massa adrenal contralateral anormalmente pequena ou não visível é evidência de tumor adrenocortical. Por outro lado, se ambas as adrenais estiverem relativamente iguais em tamanho (normal ou aumentada) em um animal com suspeita de síndrome de Cushing, isso será considerado uma forte evidência de síndrome de Cushing hipófise-dependente (BARITIER et al, 1995; HOMCO, 1996; BEHREND e KEMPPAINEM, 2001; FELDMAN, 2004; RHODES, 2005; PESSOA et al, 2005).
2.5.2.5 Tomografia computadorizada:
A tomografia computadorizada(TC) é instrumento caro e sofisticado, primariamente disponível nas faculdades de veterinária e através de pequeno número de especialistas veterinários. A varredura é o método não invasivo de visualização da anatomia de praticamente qualquer área do corpo. Tem sido bastante bem sucedida na diferenciação de cães e gatos com aumento de tamanho da adrenal, dos animais com duas grandes adrenais, e dos animais com adrenais normais. Este instrumento tem sido extremamente acurado para visualização de grandes tumores pituitários ou dilatações dos ventrículos cerebrais secundárias à massa pituitária-hipotalâmica. Infelizmente, além do custo de tal equipamento, as varreduras da tomografia computadorizada exigem veterinários com perícia para a interpretação dos resultados e para a manipulação das instalações. As varreduras exigem de 30 minutos à 2 horas de anestesia geral. Em muitos cães com hiperadrenocorticismo hipófise-dependente não consegue-se visualizar os microadenomas na região pituitária. (ETTINGER, 1996).
2.5.3 Testes para triagem do hiperadrenocorticismo:
O primeiro passo é estabelecer se está presente o hiperadrenocorticismo através dos testes de classificação. O segundo passo é diferenciar, através de testes detalhados, o tumor hipofisário do tumor adrenal. A sensibilidade de um teste se refere à habilidade deste em diagnosticar um paciente doente, enquanto que a especificidade se refere à habilidade do teste em detectar somente os pacientes doentes. Nenhum teste endócrino pode substituir a anamnese e o exame físico no que diz respeito à confiança de estabelecer o diagnóstico.
2.5.3.1 Concentrações de cortisol plasmático basal:
Determinações basais do cortisol plasmático obtidas aleatoriamente não são de valor diagnóstico, pois concentrações plasmáticas de cortisol flutuam em cães normais e naqueles com HAC ao passo que
cães estressados apresentam a concentração plasmática de cortisol aumentada. (BEHREND e KEMPPAINEM, 2001; FELDMAN, 2004; PANCIERA e CARR, 2007).
2.5.3.2 Relação cortisol/creatinina urinários:
No hiperadrenocorticismo a excreção de cortisol aumenta, devido à secreção aumentada do mesmo pela adrenal. Como a creatinina é relativamente estável quando os rins estão funcionando normalmente, dividindo-se a concentração de cortisol urinário pela concentração de creatinina urinária, elimina-se o efeito do volume urinário na interpretação da concentração do cortisol urinário. A coleta da urina em casa em um ambiente sem estresse aumenta a especificidade do teste. A relação normal de cortisol/creatinina na urina descarta o hiperadrenocorticismo, mas o aumento dessa relação não é exclusivo do hiperadrenocorticismo, e é considerado um teste de baixa especificidade. O teste poderia ser indicado nos casos de poliúria e polidipsia sem outros sinais clássicos de Cushing, porém se “positivo” necessita exames posteriores adicionais. É um teste muito sensível e tem resultados positivos na maioria dos cães com hiperadrenocorticismo. A especificidade é baixa e qualquer fator estressante pode elevar a relação cortisol urinário/creatinina. (RANDOLPH et al, 1998; BEHREND e KEMPPAINEM, 2001; FELDMAN, 2004; PANCIERA e CARR, 2007).
2.5.3.3 Concentração de ACTH endógeno:
Não é utilizada para diagnóstico de hiperadrenocorticismo, porque muitos cães com hiperadrenocorticismo apresentam valores normais de ACTH. Se as concentrações de ACTH estiverem acima do normal é indicativo de HDH e se estiver abaixo é compatível com tumor adrenal. (PANCIERA e CARR, 2007).
2.5.3.4 Teste de estimulação do ACTH:
É um excelente teste para o diagnóstico de hiperadrenocorticismo. Menos afetado pelo estresse e por doenças não adrenais que outros testes. Menos sensível que outros testes, particularmente em cães com tumores adrenais. A bioatividade do ACTH em gel é variável, portanto o ACTH sintético é o recomendável para o teste. No protocolo deve-se obter amostras de sangue para mensuração do cortisol antes e 1hora após administração de ACTH sintético ( nome comercial: Synacten; Novartis) na dosagem de 0,25 mg/cão por via intra-muscular. Também podemos fazer a coleta de sangue após 2 horas, mas precisamos usar o Synacten Depot (1,0 mg/ml) na dosagem de 0,25 ml/cão (até 11 kg), e 0,5 ml/cão (em cães com mais de 11 kg). O ACTH sintético reconstituído permanecerá ativo se congelado em seringas de plástico por 6 meses. O ACTH gel composto resulta em diferentes picos de ação para determinar o cortisol, portanto, amostras de 1 e 2 horas após a administração de 2,2 microgramas/kg de ACTH gel são indicadas. Outros hormônios esteroidais adrenocorticais além do cortisol (17-hidroxiprogesterona ou progesterona) podem ser mensurados nos casos em que a concentração de
cortisol está normal e o hiperadrenocorticismo ainda é uma suspeita de diagnóstico. Esses hormônios podem estar elevados tanto no hiperadrenocorticismo hipófise-dependente quanto em tumores adrenais. Quando se obtém o aumento na concentração de cortisol pós-ACTH acima dos limites de normalidade tem-se o diagnóstico de hiperadrenocorticismo, mas também pode ocorrer em cães com outras doenças não adrenais. Nem todos os cães com hiperadrenocorticismo apresentam resultados aumentados. Os limites de normalidade variam entre os laboratórios; em geral, a concentração basal de cortisol normal é 0,5 a 4 microgramas/dL e o valor pós-ACTH normal é 8 a 20microgramas/dL. Cães com hiperadrenocorticismo iatrogênico apresentam pouco ou nada de aumento no cortisol após a administração de ACTH. Resultados normais são encontrados em 40 a 60% dos cães com tumores adrenocorticais e 5 a 15% dos cães com hiperadrenocorticismo hipófisedependente. Esse teste não distingue o hiperadrenocorticismo hipófise-dependente do tumor adrenal (BEHREND e KEMPPAINEM, 2001; FELDMAN, 2004; PANCIERA e CARR, 2007).
2.5.3.5 Teste de triagem com baixa dose de dexametasona:
É um bom teste quando a história, exame clínico, bioquímica sérica de rotina e urinálise são sugestivos de Cushing. Algumas vezes também ajuda a diferenciar o hiperadrenocorticismo dependente da hipófise de um tumor adrenal, porém para isso o teste com altas doses de dexametasona citado a seguir é mais específico. Após obter-se uma amostra plasmática para dosagem do cortisol, administra-se 0,01 mg/kg de dexametasona por via intravenosa. Coleta-administra-se amostras para dosagem do cortisol 4 e 8 horas após a administração da dexametasona. No animal normal essa dose inibe a secreção hipofisária do ACTH, e conseqüentemente, a secreção de cortisol, dentro de 2-3 horas (cortisol plasmático <1,4 μg/dL) que persiste por mais de 8 horas. O teste apresenta segurança de 98% para diferenciar cães normais de cães com hiperadrenocorticismo. No caso do tumor adrenocortical, a administração de baixa dose de dexametasona não afeta a concentração plasmática do cortisol, e no hiperadrenocorticismo hipófise-dependente a supressão é variável em 4 horas e em 8 horas está acima do limite normal (>1,4 μg/dL). (BEHREND e KEMPPAINEM, 2001; FELDMAN, 2004; PANCIERA e CARR, 2007).
2.5.4 Teste para diferenciar hiperadrenocorticismo hipófise-dependente de tumor adrenal:
2.5.4.1 Teste de supressão com altas doses de dexametasona:
Não deve ser usado como teste de triagem, e sim para diferenciar a causa após a confirmação do diagnóstico de hiperadrenocorticismo. Após obter-se uma amostra plasmática para dosagem do cortisol, administra-se 0,1 mg/kg de dexametasona por via intravenosa. Coleta-se amostras para dosagem do cortisol 4 ou 8 horas após a administração da dexametasona. Independente da dose, a dexametasona não deve suprimir o cortisol plasmático quando a fonte do cortisol for um tumor adrenocortical. O hiperadrenocorticismo hipófise-dependente resulta da supersecreção crônica de ACTH de um tumor
hipofisário, e nesse caso o ACTH pode ser suprimido pela dexametasona. A supressão é definida como uma concentração plasmática de cortisol menor que 50% da concentração basal 4 ou 8 horas após a administração ou menor que 1,4 μg/dL 4 e/ou 8 horas após a administração. No entanto, alguns cães com HDH são resistentes a supressão de dexametasona, mas o motivo ainda não foi esclarecido. O teste de supressão em alta dose de dexamentasona não conclui o diagnóstico em aproximadamente 40% dos casos porque a falha de supressão poderia indicar tanto tumor quanto hiperadrenocorticismo hipófise-dependente. (JERICÓ ET AL, 2000; BEHREND e KEMPPAINEM, 2001; FELDMAN, 2004; PANCIERA e CARR, 2007).
2.5.4.2 Concentração Plasmática de Hormônio Adrenocorticotrópico Endógeno:
O hiperadrenocorticismo é causado pela produção excessiva de ACTH pela hipófise ao passo que os tumores adrenais produzem o cortisol autonomamente, causando um feedback negativo e suprimindo a secreção de ACTH. A concentração plasmática de ACTH está aumentada no hiperadrenocorticismo hipófise-dependente e abaixo do normal em cães com tumores adrenais. Deve-se obter amostra de sangue em frasco apropriado com anticoagulante (normalmente EDTA) e de preferência tubo plástico. As amostras devem ser corretamente manuseadas para que os resultados sejam válidos. As amostras devem ser armazenadas com gelo, centrifugadas e congeladas em tubos plásticos porque o ACTH adere ao vidro. Na ida ao laboratório, a amostra deve permanecer congelada, portanto, gelo seco será necessário para o transporte. A aprotinina é um inibidor da protease que diminui de modo significativo a degradação de ACTH; seu uso (em tubos fornecidos pelos laboratórios de referência) pode simplificar o transporte da amostra. Na interpretação o tumor adrenal é confirmado quando a concentração plasmática de ACTH está abaixo dos níveis de normalidade (normalmente menor que 20pg/mL). O hiperadrenocorticismo é confirmado quando a concentração plasmática de ACTH fica acima dos níveis de normalidade (normalmente maior que 40 a 45pg/mL). Cerca de 40% das determinações de ACTH plasmático não são conclusivas. A determinação do ACTH em mais de uma amostra aumenta a acurácia do teste; amostras de sangue podem ser obtidas com 30 a 60 minutos de intervalo. Se uma ou ambas as amostras apresentarem concentrações plasmáticas de ACTH abaixo ou acima do normal, um diagnóstico específico pode ser feito (PANCIERA e CARR, 2007).
2.6 Diagnóstico Diferencial
O diagnóstico diferencial baseia-se nos sinais clínicos e achados laboratoriais. Devem ser considerados o hipotireoidismo, hipertireoidismo, hipercalcemia, hipocalcemia, hipoadrenocorticismo, dermatoses responsivas a hormônios sexuais e de crescimento, acromegalia, diabetes mellitus, diabetes insípidus (pituitária ou renal), hepatopatias, doenças renais (nefropatia crônica), e outras causas de poliúria, polidipsia e alopecia endócrina (FELDMAN, 2004; PANCIERA e CARR, 2007).
2.7 Tratamento:
2.7.1 Tratamento Emergencial:
A insuficiência adrenocortical aguda requer tratamento imediato, e se a tentativa diagnóstica for feita com base nas anormalidades clínicas, eletrocardiográficas ou eletrolíticas a terapia apropriada deve ser iniciada. A fluidoterapia de escolha é feita com solução de NaCl a 0,9%, resultando em redução acentuada na concentração do potássio sérico, restauração da perfusão renal e correção da acidose. O tratamento com corticóides é importante e deve ser feito com hemisuccinato de hidrocortisona ou fosfato de hidrocortisona, por via intravenosa. A hidrocortisona possui efeitos glico e mineralocorticóides. (FELDMAN, 2004).
2.7.2 Tratamento Alopático:
2.7.2.1 Ciproheptadina
O aumento na atividade secretora da adrenal resulta no aumento das concentrações de serotonina no SNC podendo estar associado ao excesso da secreção de ACTH pela pituitária. A Ciproheptadina (Periactin®), um medicamento com efeitos anti-serotonímicos, anti-histamínicos e anti-colinérgicos, tem sido utilizada com êxito limitado no tratamento de estress humano e cães com hiperadrenocorticismo hipófise-dependente. Embora tenham sido publicados alguns casos bem documentados de remissão, a ciproheptadina provoca sedação, aumento de apetite e ganho de peso. Geralmente este medicamento é ineficaz no tratamento de indivíduos com tumores da pituitária secretores de ACTH (ETTINGER, 1996).
2.7.2.2 Bromocriptina
É um agonista da dopamina, reduz as concentrações plasmáticas de ACTH e raramente produz remissão em seres humanos com hiperadrenocorticismo hipófise-dependente. A bromocriptina não é recomendável para uso em cães ou gatos com HAC, devido à sua ineficácia (ETTINGER, 1996).
2.7.2.3 L-deprenil (cloridrato de selegilina)
Pode ser utilizado como um tratamento alternativo para hiperadrenocorticismo hipófise-dependente. Diminui a secreção hipofisária de ACTH, mediante aumento do tom dopaminérgico para o eixo hipotalâmico-hipofisário, diminuindo assim as concentrações de cortisol no soro; é indicado somente para o tratamento de Hiperadrenocorticismo hipófise-dependente em cães que não apresentam doenças concomitantes, como diabetes mellitus. Não pode ser usado para tratar neoplasia adrenocortical secretora de cortisol. (ETTINGER, 1996).
Deve-se iniciar a terapia usando 1mg/kg diariamente, aumentando para 2mg/kg/dia depois de 2 meses, casa não sejam obtidos bons resultados inicialmente. O experimento multicêntrico realizado por Deprenyl Animal Health, Inc., relatou que 75-80% dos cães tiveram uma boa resposta à terapia, avaliada pela cura dos sinais clínicos e teste mensal de supressão com baixa dose de dexametasona, outros pesquisadores reportaram freqüências menores de eficácia (50% ou menos em alguns estudos); são necessários experimentos adicionais independentes, a fim de avaliar a eficácia desta medicação para controlar hiperadrenocorticismo dependente da pituitária. Efeitos adversos, tais como, anorexia, letargia, vômitos e diarréia são raros (menos de 5% dos cães) e geralmente brandos. As desvantagens incluem a necessidade de administração diária por toda a vida e o custo da medicação. (ETTINGER, 1996).
2.7.2.4 Mitotano
O quimioterápico mitotano (Lysodren®) é quimicamente conhecido por p’-DDD e genericamente conhecido por mitotane. Continua sendo o medicamento de escolha para o manejo médico, tanto para o tratamento do hiperadrenocorticismo hipófise-dependente quanto de tumor adrenocortical em cães. Este medicamento é o mais utilizado em Hiperadrenocorticismo hipófise-dependente, é uma droga relativamente cara, tendo uma série de efeitos colaterais. O pp’DDD é um isômero do inseticida DDT e apresenta um efeito de inibição e síntese de cortisol, além do efeito adrenocorticolítico, importante no tratamento de síndrome de Cushing canino. Nas doses de ataque e manutenção, este medicamento provoca a destruição seletiva esperada da zona fasciculada e zona reticular, preservando simultaneamente parte a função glomerular, mantendo, assim, a capacidade secretora dos mineralocorticóides. A terapia inicia-se com a administração do DDD na dosagem de 50mg/kg/dia, dividida e administrada duas vezes ao dia (BID) logo após as refeições (para melhor absorção do medicamento), em casa pelo próprio dono do animal. Não é aconselhável o uso de glicocorticóides concomitantemente, porém, o dono deve ter sempre um suprimento de prednisona caso haja uma emergência. Durante a terapia deve-se alimentar o animal com 1/3 de sua ingestão normal, BID (JERICÓ et al, 1991; ETTINGER, 1996; JERICÓ et al, 2000; BEHREND e KEMPPAINEM, 2001; PESSOA et al, 2005; VARGAS et al, 2009).
A administração do Lysodren® deve ser interrompida em casos de vômito, diarréia, inquietação, ou quando o cão polidipsico consome menos de 60ml/kg/dia de água; ou se um cão com excelente apetite leva de 10-30 minutos ou mais para consumir uma refeição que sería consumida em tempo menor antes da terapia com Lysodren®. A ocorrência de qualquer destes sintomas fortemente indica que foi atingido o final da terapia. Se o alimento é rapidamente consumido é cabível o uso da medicação. Geralmente, a fase de doses de carga inicial está completa, quando é observada a redução no apetite, ou após a ingestão de água ter atingido ou caído para abaixo dos 30ml/kg/dia. A ingestão de água em animais polidipsicos pode cair para a faixa normal em tão somente 2 dias ou em até 35 dias (a média é de 5-16
dias) (JERICÓ et al, 1991; ETTINGER, 1996; RANDOLPH et al, 1998; PESSOA et al, 2005).
2.7.2.4.1 Protocolo de tratamento para hiperadrenoccorticismo hipófise-dependente (HAC) com mitotano:
O protocolo de administração envolve a fase de indução inicial que utiliza uma dosagem diária para a indução de remissão, seguida por uma fase de manutenção, que utiliza a dosagem de uma ou duas vezes por semana. A dosagem da carga inicial é de 30-50mg/kg/dia, divididos e administrados 2 vezes por dia, durante 7 dias. Pode-se (mas não é obrigatório) administrar um glicocorticóide (por exemplo, a prednisona: 0,2mg/kg/dia) durante a fase de indução, para ajudar a impedir o desenvolvimento de efeitos adversos secundários a um hipoadrenocorticismo. Caso ocorram efeitos adversos durante a terapia inicial, deve-se interromper a droga e administrar glicocorticóides até que um profissional possa avaliar o animal. O objetivo dessa terapia é conseguir atingir um hipoadrenocorticismo sub-clínico, através do qual tanto as concentrações basais como a pós-ACTH de cortisol se encontrem dentro da variação basal normal de cortisol (1,5ug/dl ou 30-50mol/l na maioria dos laboratórios) (JERICÓ et al, 1991; ETTINGER, 1996; BICHARD e SHERDING, 1998).
2.7.2.4.2 Protocolo de tratamento para Tumores Adrenais com mitotano:
A administração do mitotano para cães com tumores adrenais destrói o tecido neoplásico adrenal. O mitotano pode ser usado como tratamento único para tumores adrenais ou associado ao processo cirúrgico, para aliviar o efeito negativo do hiperadrenocorticismo e reduzir o tamanho do tumor antes da adrenalectomia. O tratamento é similar para hiperadrenocorticismo hipófise-dependente, exceto que a dose do mitotano é aumentada e a duração do tratamento é maior. A dose de indução com mitotano deverá ser de 50-75mg/kg diariamente por sete à dez dias. O tratamento adicional de indução é freqüentemente necessário para suprimir de modo adequado a secreção do cortisol. A monitoração do tratamento, incluindo os efeitos colaterais, a resolução dos sintomas clínicos e o teste de estimulação com ACTH são idênticos aos do tratamento do hiperadrenocorticismo hipófise-dependente (PANCIERA e CARR, 2007). É necessário o acompanhamento veterinário oito ou nove dias após o início da terapia para ser realizada a reavaliação do teste de resposta ao ACTH. A meta da terapia com Lysodren® é a obtenção do resultado do teste da resposta ao ACTH que seja sugestivo ao hipoadrenocorticismo (JERICÓ et al, 1991; ETTINGER, 1996).
Se o animal apresenta resposta normal ou exagerada ao ACTH após 8-9 dias iniciais, a medicação deverá ter continuidade. Geralmente, é continuada por 3-7 dias consecutivos adicionais, o período mais breve sendo utilizado para cães que exibiram alguma resposta significativa (ainda que inadequada). Testes repetidos de ACTH têm continuidade a cada 7-10 dias, até que seja obtida baixa resposta do cortisol plasmático pós-ACTH. A maioria dos cães responde ao tratamento com Lysodren® dentro de 5-16 dias. Alguns cães respondem tão somente 2-3 dias, e outros necessitam de 60 dias consecutivos de
terapia. (JERICÓ et al, 1991; ETTINGER, 1996).
Em alguns casos, pode-se ocorrer ausência de respostas ao o,p’-DDD, tais como em cães que apresentam tumores adrenocorticais que geralmente são resistentes ao o,p’-DDD; em cães que não absorvem a droga por via intestinal; em cães que foram diagnosticados erroneamente;em cães com hiperadrenocorticismo iatrogênico,ou ainda em cães com diabetes mellitus concomitante ao hiperadrenocorticismo hipófise-dependente, sendo assim uma pequena porcentagem destes cães necessitam de 30-60 dias consecutivos de terapia. (JERICÓ et al, 1991; ETTINGER, 1996).
Torna-se necessária uma terapia de manutenção para manter a remissão da doença, sendo necessária quando o teste de estimulação do ACTH registrar concentrações de cortisol normais, devendo-se continuar com o mitotano em dosagens de manutenção de 30- 50mg/kg semanalmente. Caso ocorram efeitos colaterais adversos como já foi mencionado acima, deve-se suplementar o animal com glicocorticóides e interromper o uso do medicamento. Na maioria dos casos, pode-se reassumir o mitotano de manutenção 2-6 semanas mais tarde, uma vez que as concentrações séricas de cortisol tenham retomado a variação de repouso normal; cerca de 5% dos cães desenvolvem hipoadrenocorticismo iatrogênico com alterações eletrolíticas associadas à hiponatremia e hipercalcemia. Esses cães geralmente exigem suplementação por toda a vida com mineralocorticóides, quase 50% dos cães com síndrome de Cushing recidiva da doença dentro de 12 meses durante a terapia de manutenção, sendo que esses casos exigem reindução com doses diárias de mitotano por 7-10 dias, acompanhadas por uma dosagem mais alta ou mais freqüente que a anterior para manutenção (BIRCHARD e SHERDING, 1998). Segundo DUNN (2001), existem alterações que podem ser encontradas durante a terapia com mitotano e seu tratamento. Se o animal apresentar vômito ou anorexia dentro dos primeiros dias de tratamento (irritação gástrica), interrompa-o e reavalie o paciente. Se necessário, dividir a dose e administrá-la em 2 a 4 vezes ao dia. Se o animal apresentar fraqueza profunda, depressão, anorexia, geralmente ao redor do quarto ou quinto dias de tratamento, interromper o mitotano e reavaliar o paciente. Será necessário conferir os níveis de sódio e de potássio e instituir a prednisona (0,2 mg/kg/dia). Reavaliar o teste de estimulação com ACTH e começar com uma terapia de manutenção com o mitotano. Se ocorrer sinais neurológicos de início agudo (devido à expansão repentina do tumor hipofisário), reavaliar o paciente. Pode-se continuar com o mitotano, a menos que o cão se encontre anorético, vomitando ou deprimido. Administrar a prednisona ( 2 mg/kg/dia) ou dexametasona (0,1mg/kg/dia) e diminuir a dosagem lentamente quando os sinais neurológicos se resolverem. Se o animal apresentar falha em reassumir o consumo hídrico normal, reconferir a urinálise e a uréia sangüínea, reavaliar o teste de estimulação com ACTH. Aumentar o mitotano em 50% se o nível de cortisol pós-ACTH for maior que 200nmol/L. Se o animal apresentar falha no crescimento dos pêlos, reavaliar o teste de estimulação com ACTH, determinar o T4 basal e aumentar o mitotano em 50%
se o nível de cortisol pós- ACTH for maior que 200nmol/L. (Se for menor que 120nmol/L, realizar um teste de estimulação com TRH/TSH). Se o animal estiver apresentando depressão ou fraqueza excessiva, relacionadas com terapia de manutenção semanal, reavaliar o paciente. Conferir os níveis de sódio e de potássio, repetir o teste de estimulação com ACTH e, se, o nível de cortisol pós-ACTH for menor de 15nmol/L, reduzir a dose de manutenção ou administrá-la em semanas alternadas.
2.7.2.4.3 Tratamento médico do hiperadrenocorticismo hipófise-dependente (HAC) e Diabetes Mellito (DM) intercorrente utilizando-se o Mitotano:
O Hiperadrenocorticismo resulta em resistência insulínica e pode causar diabetes mellito. O tratamento do hiperadrenocorticismo resultará em diminuição da glicemia e aumentará o risco da hipoglicemia. Antes de iniciar o tratamento em um cão no qual a hiperglicemia está bem controlada, a dosagem de insulina deverá ser reduzida em 10 a 25%. Os proprietários deverão monitorar glicosúria diariamente durante a fase de indução com mitotano e a dosagem de insulina reduzida em 20 a 25%, se estiver negativa. O protocolo de tratamento utilizando mitotano, cetoconazol, ou trilostano não é alterado no animal diabético. A administração de prednisona na dose de 0,2mg/kg uma vez ao dia é recomendada durante a indução. A prednisona deverá ser retirada por pelo menos 24 horas antes da realização do teste de estimulação com ACTH. No momento do teste de estimulação com ACTH para monitorar a resposta ao tratamento com mitotano, uma curva glicêmica deverá ser feita para determinar se é necessário um ajuste na dose de insulina. Este teste de estimulação deverá ser realizado no final do dia. O controle do diabetes mellito deverá ser verificado quatro semanas após a completa indução com mitotano e a dosagem de insulina deverá ser ajustada, se necessário. Continuar monitorando a glicosúria durante quatro semanas é recomendável para evitar crises de hipoglicemia (PANCIERA e CARR, 2007).
Uma pequena porcentagem de cães não necessitará mais de insulina após o controle do hiperadrenocorticismo, ao passo que a maioria continuará diabética, mas com melhor controle e com menores doses de insulina. (PANCIERA e CARR, 2007).
2.7.2.5 Cetoconazol
Desde 1990, faz-se uso do cetoconazol em animais que possuem Hiperadrenocorticismo canino, pois esta droga inibe reversivelmente a esteroidogênese adrenal e gonadal, tanto in vitro quanto in vivo. (SILVA e PORFIRIO, 2004) A dosagem inicial para o tratamento para ambas as formas de HAC é de 10mg/kg, administrados duas vezes ao dia (BID), ou 4mg/kg administrado uma vez ao dia. Este medicamento tem mostrado uma rápida redução na concentração sérica de cortisol e na resposta do cortisol ao ACTH (BIRCHARD e SHERDING, 1998). De acordo com BIRCHARD e SHERDING, (1998), em animais tratados por mais de dois meses, houve melhora significativa no seu estado clínico. Foi feito
