GANEP
ESPECIALIZAÇÃO EM TERAPIA NUTRICIONAL E NUTRIÇÃO CLÍNICA
BÁRBARA GONÇALVES RAMOS
DEFICIÊNCIA DE VITAMINA B12 E ÁCIDO FÓLICO X ATEROSCLEROSE
BELO HORIZONTE 2014
BÁRBARA GONÇALVES RAMOS
DEFICIÊNCIA DE VITAMINA B12 E ÁCIDO FÓLICO X ATEROSCLEROSE
Trabalho de Conclusão de Curso apresentado como requisito parcial para obtenção do título de Especialista em Nutrição Clínica pelo Curso GANEP de Especialização em Terapia Nutricional e Nutrição Clínica – Belo Horizonte – MG.
ORIENTADORA: Renata Gonçalves
BELO HORIZONTE 2014
AGRADECIMENTOS
Agradeço a Deus, pelo dom da vida. A Ele, quem permitiu que eu chegasse onde estou com força, fé e coragem. A cada obstáculo e a cada dificuldade foi no Senhor que encontrei esperança e fé para buscar ser alguém melhor.
Aos meus irmãos, pelo amor e carinho. Razão pela qual todos os dias eu busco o meu melhor e pela qual me renovo diariamente. Amor incondicional. Amor maior que a vida.
Ao meu pai, pelo apoio, força e incentivo. Por me ensinar a buscar incansavelmente o conhecimento e o crescimento profissional e pessoal.
Aos amigos e colegas do Curso de Especialização em Terapia Nutricional e Nutrição Clínica, em especial à Thaís Cristine. Amiga, companheira de estudos e principal influência para o sucesso desta jornada. Por diversas vezes pensei em desistir e nela encontrei a palavra e o apoio que precisava para prosseguir. Agradeço pela paciência, parceria e por estar sempre ao meu lado. Obrigada pelo conhecimento compartilhado, vivências, companheirismo e, principalmente, pela amizade fortalecida.
Aos mestres. Em especial à Renata Cristina Campos Gonçalves, pela orientação neste trabalho.
A todos que, direta ou indiretamente contribuíram para a realização desta pesquisa. A todos que desejaram o meu sucesso.
“Confia no Senhor de todo o teu coração e não te estribes no teu próprio entendimento. Reconhece-o em todos os teus caminhos, e Ele endireitará as tuas veredas”.
RESUMO
A homocisteína é um aminoácido sulfurado não proteico formado a partir da desmetilação da metionina, que é metabolizada por meio de duas vias: a remetilação e a transulfuração. A primeira é dependente de vitamina B12 e ácido fólico, e a última, de vitamina B6. Alguns estudos mostram que a deficiência de vitamina B12, vitamina B6 e folato dificulta a execução de diversas reações enzimáticas. A redução dos níveis dessas vitaminas impede o funcionamento da metionina sintase fazendo aumentar as concentrações plasmáticas de homocisteína. A hiper-homocisteinemia tem sido considerada um marcador independente para o risco de doenças cardiovasculares. O presente estudo tem como objetivo avaliar por meio de revisão bibliográfica a associação da deficiência de vitaminas B12 e ácido fólico com os níveis plasmáticos de homocisteína como marcador de risco cardiovascular na aterosclerose. O trabalho foi realizado por meio de revisão literária de artigos nacionais e internacionais (Pubmed, Scielo, Science Direct), periódicos publicados no período entre 2007 e 2013, com exceção de um artigo de 2002, devido à importância deste. Foram selecionados diversos artigos para produzir essa revisão e, após avaliação, doze foram selecionados para serem tabulados (Tabela 1). Após essa revisão pode-se constatar que existe uma relação importante associada à deficiência de ácido fólico e vitamina B12 com o nível de homocisteina plasmática como marcador para doença cardiovascular. No entanto, dos artigos tabulados observa-se que os diferentes tipos de estudos apresentam resultados bem controversos, quando avaliada a relação entre vitaminas B12 e ácido fólico com níveis de homocisteina. Dos doze artigos tabulados não foi possível observar tal associação em cinco deles. Entre os que associaram de alguma forma benéfica vitaminas x homocisteína totalizou-se quatro artigos e três trabalhos obtotalizou-servaram resultados controversos. Portanto, níveis elevados de homocisteína seria o elo entre a deficiência de vitamina B12 e ácido fólico e a aterosclerose. A deficiência dessas vitaminas em relação aos níveis plasmáticos de homocisteína como marcador de risco cardiovascular na aterosclerose está de fato associada. Torna-se necessário que mais estudos sejam estimulados principalmente nos trabalhos de ensaios clínicos, estudos experimentais e observacionais a fim de buscar alternativas preventivas voltadas à alimentação saudável ou até mesmo a suplementação, uma vez que ambas ainda não podem ser recomendadas devido à ausência de evidências.
ABSTRACT
Homocysteine is a sulfur amino acid that no protein is formed from the demethylation of methionine is metabolized by two pathways: the transsulfuration and remethylation. The first is dependent on vitamin B12 and folic acid and vitamin B6 last. Some studies show that a deficiency of vitamin B12, vitamin B6 and folate hinders the implementation of various enzymatic reactions. The reduction of the levels of these vitamins prevents operation of the methionine synthase increases the plasma concentrations of homocysteine. Hyperhomocysteine has been considered an independent risk marker for cardiovascular disease. This study aimed to evaluate by means of a literature review of the association of vitamin B12 and folic acid plasma levels of homocysteine as a cardiovascular risk marker in atherosclerosis disabilities. The work was performed by means of a literature review of national and international articles (PubMed, SciELO, Science Direct), journals published between 2007 and 2013, except for an article of 2002, due to the importance of this. Many articles have been selected to produce this review and after review thereof, twelve were selected to be tabulated (Table 1). According to this review can be seen that there is an important relationship associated with deficiency of folic acid and vitamin B12 with the level of plasma homocysteine as a marker for cardiovascular disease. However, the tabulated items can be seen that the different types of studies report conflicting results as well as measured relative to vitamin B12 and folic acid to homocysteine levels. 12 articles were tabulated, it was not possible to observe this association in a total of 5 items. Among those who were associated in some way beneficial vitamins homocysteine x totaled up 4 articles and 3 jobs found controversial results. Therefore, elevated homocysteine levels would be the link between deficiency of vitamin B12 and folic acid and atherosclerosis. Deficiency of these vitamins in relation to plasma homocysteine levels as a marker of cardiovascular risk in atherosclerosis is indeed associated. It is necessary that more studies are stimulated mainly on the work of clinical trials, experimental and observational studies in order to get focused on healthy eating or even preventive supplementation alternatives, since both can’t yet be recommended due to lack of evidence.
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Principais estudos sobre vitamina B 12, folato e associação com homocisteína. ... 20 Tabela 1 (continuação) - Principais estudos sobre vitamina B 12, folato e associação com homocisteína. ... 21
LISTA DE ABREVIATURAS
AVC Acidente Vascular Cerebral
BVAIT B-Vitamin Atherosclerosis Intervention Trial CBS Beta Cistationa Sintase
DAC Doença Arterial Coronariana DAP Doença Arterial Periférica
DCNT Doenças Crônicas não Transmissíveis DCV Doenças Cardiovasculares
Hcy Homocisteina
LDL Low Density Lipoprotein
MTHFR 5-metil-tetrahidrofolato redutase MI Infarto do Miocárdio
MS Metionina Sintase mmol/L milimol por Litro
OMS Organização Mundial da Saúde WHO World Health Organization
SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO ... 10 2. OBJETIVOS ... 12 2.1. Objetivo Geral ... 12 2.2. Objetivos Específicos ... 12 3. MÉTODO ... 13 4. REVISÃO LITERÁRIA ... 14
4.1. Doenças Cardiovasculares: Classificação e Prevalência ... 14
4.2. Homocisteína ... 15
4.2.1. Hiper-homocisteinemia (Hcy) ... 16
4.3. Relação Homocisteína x Deficiência de Vitaminas do Complexo B ... 18
5. RESULTADOS E DISCUSSÃO ... 20
6. CONSIDERAÇÕES FINAIS ... 25
1. INTRODUÇÃO
Nas últimas décadas, as mortes por doenças cardiovasculares têm diminuído em países de alta renda, mas, por outro lado, têm aumentado de maneira surpreendente em países de rendas baixa e média. De acordo com a World Health Organization (2011), os serviços de saúde pública nos países em desenvolvimento estão, atualmente, sobrecarregados devido às demandas crescentes para lidar com doenças do coração, acidente vascular cerebral, câncer, diabetes e doenças respiratórias crônicas.
A Carta do Rio de Janeiro (2012), liderada pela Sociedade Brasileira de Cardiologia (2012) e as mais importantes Sociedades de Cardiologia do mundo afirmam que as Doenças Cardiovasculares (DCV) foram responsáveis em 2008, por 17,3 milhões de mortes. O atual perfil epidemiológico aponta que essas doenças no Brasil são responsáveis por 315 mil mortes por ano, correspondendo a 30% do total de mortes dentre todas as causas de morte relacionadas, contribuindo para que grande número de pessoas venha a falecer com menos de 60 anos de idade. Cabe ressaltar, que em muitos países em desenvolvimento, inclusive o Brasil, a expectativa de vida é em torno de 76 anos, como informam a Sociedade Brasileira de Cardiologia (2012) e a World Health Organization (2011).
Ainda de acordo com a Carta do Rio de Janeiro, as DCV continuarão representando a principal causa de morte no mundo e afirmam que poderá superar 23,6 milhões até 2030. A Sociedade Brasileira de Cardiologia (2012) expõe que, no Brasil as Doenças Crônicas não Transmissíveis (DCNT) são um problema de saúde de grande magnitude, correspondendo a 72% das causas de morte, especialmente doenças cardiovasculares (31,3%), um problema que afeta indivíduos de todos os níveis socioeconômicos.
As doenças cardiovasculares são caracterizadas como aquelas que afetam o coração e as artérias, tal qual infarto, acidente vascular cerebral, arritmias cardíacas, isquemias ou anginas. A principal característica dessas doenças é a presença da aterosclerose - acúmulo de placas de gorduras nas artérias ao longo dos anos, que impede a passagem do sangue (BRASIL, 2012).
Alguns fatores de risco estão envolvidos no desenvolvimento da doença aterosclerótica, entre elas pode-se destacar idade, sexo masculino, dislipidemia, tabagismo, hipertensão arterial sistêmica, diabetes melito, obesidade, sedentarismo e fatores genéticos ou ainda história
familiar de doença aterosclerótica. Recentemente, como apontam Venâncio, Burini e Yoshida (2010) foram identificados outros fatores de risco como a hiper-homocisteinemia, cujo estudo pode ampliar o entendimento sobre os mecanismos fisiopatológicos da aterosclerose e ainda possibilitar o desenvolvimento de novas medidas preventivas ou terapêuticas.
A homocisteína é um aminoácido sulfurado não proteico formado a partir da desmetilação da metionina, metabolizada por meio de duas vias: a remetilação e a transulfuração. A primeira é dependente de vitamina B12 e ácido fólico e a última, de vitamina B6, conforme asseveram Coussirat et. al. (2012), bem como Venâncio, Burini e Yoshida (2010). Para Coussirat et. al. (2012), a deficiência de vitamina B12, vitamina B6 e folato dificulta a execução de diversas reações enzimáticas. A redução dos níveis dessas vitaminas impede o funcionamento da Metionina Sintase aumentando as concentrações plasmáticas de homocisteína.
Ntaios et. al. (2009), em uma atualização levantaram fortes evidências sobre o efeito cardiovascular de vitaminas do complexo B associadas à homocisteína, avaliando meta-análises, ensaios clínicos e estudos observacionais. Esses últimos, principalmente, sugerem que a hiper-homocisteinemia deve ser considerada como um fator de risco cardiovascular independente.
A presente revisão tem por objetivo principal realizar levantamentos para melhor compreensão da inter-relação entre as concentrações plasmáticas de homocisteína e doenças vasculares, além do envolvimento dos fatores de risco nutricionais, como a deficiência de vitaminas B12 e ácido fólico nos últimos anos.
2. OBJETIVOS
2.1. Objetivo Geral
Avaliar, por meio de revisão bibliográfica a associação da deficiência de vitaminas B12 e ácido fólico com os níveis plasmáticos de homocisteína como marcador de risco cardiovascular na aterosclerose.
2.2. Objetivos Específicos
a) Revisar a relação existente entre deficiência de vitamina B12 e ácido fólico x homocisteína, por meio de diferentes métodos de trabalhos entre 2007 e 2013;
b) Avaliar o efeito das dietas sobre o desenvolvimento da aterosclerose; c) Revisar o metabolismo da homocisteína;
d) Revisar os estudos sobre tratamento dietético de vitaminas B12 e ácido fólico e sua relação com melhoria nos níveis plasmáticos de homocisteína;
e) Apresentar ao leitor a importância do acompanhamento nutricional para prevenção da deficiência dessas vitaminas.
3. MÉTODO
O presente trabalho foi realizado utilizando, por metodologia, a revisão literária de artigos nacionais e internacionais (Pubmed, Scielo, Science Direct), periódicos publicados no período entre 2007 e 2013, com exceção de um artigo de 2002 devido à sua relevante importância. A revisão foi efetivada empregando as seguintes palavras-chave na língua portuguesa: “deficiência de vitamina B12 x aterosclerose”, “deficiência de ácido fólico x aterosclerose”, “homocisteína” e, na língua inglesa: “homocysteine”, “vitamim B12” e “folic acid”. Os tipos de estudos selecionados nessa revisão foram observacionais, artigos de revisão, ensaios experimentais e clínicos que relacionaram, de alguma maneira, homocisteína com ácido fólico e vitamina B12 com doença aterosclerótica. A estrutura dessa revisão bibliográfica inclui introdução, objetivo geral, objetivos específicos, método, revisão literária, resultados e discussão, considerações finais, referências e resumo. Foram selecionados diversos artigos para alavancar a pesquisa e após avaliação, doze deles foram selecionados para serem tabulados, conforme exposto na Tabela 1.
4. REVISÃO LITERÁRIA
4.1. Doenças Cardiovasculares: Classificação e Prevalência
Ao longo dos dois últimos séculos, com as revoluções tecnológica e industrial, o mundo sofreu consequências econômicas e sociais que geraram grandes mudanças no perfil de morbimortalidade da população como um todo, com predomínio das doenças e mortes devido às Doenças Crônicas Não Transmissíveis (DCNT) e, entre elas, as doenças cardiovasculares. Consequentemente, a carga econômica das DCNT produziu e ainda produz elevados custos para os sistemas de saúde e de previdência social devido à mortalidade e invalidez precoces, e, sobretudo, para a sociedade, famílias e pessoas portadoras dessas doenças (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2006).
A World Health Organization (WHO) ou Organização Mundial da Saúde (OMS), em seu Atlas Mundial da Doença Cardiovascular, publicado em 2011 define Doenças Cardiovasculares (DCV) como aquelas que incluem doenças do coração, cerebrovasculares e doenças dos vasos sanguíneos, assim classificadas:
a) Doenças cardiovasculares devido à aterosclerose:
− Doença cardíaca isquêmica ou doença arterial coronariana (Exemplo: Ataque cardíaco); − Doenças cerebrovasculares (Exemplo: Acidente vascular cerebral);
− Doenças da aorta e artérias, incluindo a hipertensão arterial e doença vascular periférica.
b) Outras doenças cardiovasculares: − Doença cardíaca congênita; − Doença reumática do coração; − Cardiomiopatias;
− Arritmias cardíacas.
Ainda de acordo com a OMS (2011), somente em 2008, das 57 milhões de mortes no âmbito mundial, 36 milhões (63%) foram devidas às doenças crônicas não transmissíveis e 17,3 milhões (30 %), devidas às doenças cardiovasculares. Um percentual expressivo dessas doenças (inclusive outras doenças não transmissíveis) poderia ser evitado por meio de uma
redução dos fatores de riscos comportamentais, tais quais tabagismo, alimentação inadequada, ingestão frequente de bebidas alcoólicas e sedentarismo.
4.2. Homocisteína
A homocisteína é um aminoácido essencial derivado da conversão da metionina à cisteína. Ntaios et. al. (2009) esclarecem que ela é metabolizada por meio de duas vias: remetilação e transulfuração. É um aminoácido sulfurado formado exclusivamente da metionina proveniente da dieta ou de seu catabolismo sendo que na via de remetilação, a homocisteína adquire um grupo metil da 5-metiltetra-hidrofolato ou da betaína, que posteriormente forma a metionina. A reação com 5-metiltetra-hidrofolato acontece em todos os tecidos e tem como cofator uma vitamina do complexo B, enquanto a reação com betaína ocorre principalmente no fígado e rins. Já na via de transulfuração, a homocisteína se condensa com a serina para formar a cistationina, por meio de uma reação irreversível, que é dependente de piridoxal fosfato, formando, ao final, a cisteína, de acordo com Vannucchi e Melo (2009). Figura 1.
Figura 1 - Metabolismo da Homocisteína
Fonte: Artigo Hiperhomocisteinemia e risco cardiometabólico (VANNUCHI; MELO, 2009).
Ntaios et. al. (2009) mencionam em seu artigo que, em 1969, McCully sugeriu pela primeira vez que a homocisteina poderia estar envolvida na fisiopatologia do processo aterosclerótico. Estudos recentes já demonstram, como apontam Osorio, Ortega e Ruiz-Requena (2008), que níveis elevados de homocisteina estão presentes em pacientes com insuficiência cardíaca crônica e que podem representar um fator de risco. Além do mais, os níveis desse aminoácido estão associados também à gravidade da doença.
Segundo Neto, Chagas e Luz (2002), a infusão de homocisteina em animais de laboratório confirma a rápida formação de lesões vasculares. No entanto, a confirmação da homocisteina como fator de risco para doença arterial veio por intermédio de estudos clínicos mostrando associação com doença vascular periférica, acidente vascular cerebral e coronariopatia.
4.2.1. Hiper-homocisteinemia (Hcy)
A hiper-homocisteinemia pode ser atribuída à ocorrência de defeitos genéticos de algumas enzimas do metabolismo da homocisteína ou às deficiências nutricionais, ou, ainda, pode estar relacionada a outros fatores de risco para aterosclerose. Entre causas não genéticas de hiper-homocisteinemia o estado nutricional parece ser o parâmetro mais importante na regulação da concentração da homocisteína. Venâncio, Burini e Yoshida (2010), asseguram que as alterações nutricionais estão relacionadas à deficiência das vitaminas B12, B6 e, principalmente, folato, que são cofatores no metabolismo da homocisteína. Pesquisas têm demonstrado que altas concentrações sanguíneas desse aminoácido podem ser um fator de risco adicional para doença vascular coronariana, cerebral ou periférica, bem como para trombose venosa.
Atualmente, muitos estudos associam níveis plasmáticos de homocisteina com a incidência de doenças cardiovasculares. McCully (2007) afirmou em seu trabalho, que a elevação de homocisteína no sangue é susceptível de ser um fator na patogênese da aterosclerose. Com isso, fatores genéticos, metabólicos, hormonais, tóxicos e fatores dietéticos são responsáveis pela formação de placas ateroscleróticas e trombose devido à elevação de homocisteína no sangue afetando as células e os tecidos das artérias.
A homocisteina pode ser classificada de acordo com as concentrações de homocisteína plasmática total. Entre 14 e 30 µmol/L, considerada como moderada; entre 31 e 100 µmol/L, como intermediária e acima de 100 µmol/L, como grave. O valor de referência para homocisteína plasmática estratificada por sexo é de 6 a 12 µmol/L, para mulheres e 8 a 14 µmol/L, para homens, esclarecem Vannucchi e Melo (2009).
Segundo McNeil et. al. (2012), indivíduos com hiper-homocisteinemia grave (Hcy plasmática acima de 100 mmol/L), devido a erros inatos do beta cistationina sintase gene (CBS), têm
risco significativamente maior de sofrer um evento vascular antes da idade de 30 anos, se a mesma não for tratada.
A homocisteína danifica células e tecidos das artérias por incitar a liberação de citocinas, ciclinas e outros mediadores da inflamação e da divisão celular. A homocisteína afeta células musculares lisas e produzem mudanças do tecido conjuntivo de placas ateroscleróticas, causando fibrose, calcificação, deposição de proteoglicanos e danos às camadas do tecido elástico. Ela é um pró-coagulante potente que promove a deposição de fibrina e trombose mural nas paredes das artérias. A homocisteína-tiolactona é o anidrido reativo de homocisteína que interage com a Lipoproteína de Baixa Densidade ou Low Density Lipoprotein (LDL), causando agregação, densidade aumentada e absorção pelos macrófagos vasculares para formar células espumosas.
Devido a isso, a degradação desses agregados leva à deposição de colesterol e triglicerídeos no desenvolvimento de placas. Além do mais, a reação da homocisteína tiolactona com proteínas do soro leva à produção de novos antígenos de proteínas e anticorpos autoimunes, o que facilita a resposta inflamatória. A homocisteína provoca estresse oxidante por efeitos na respiração celular, conduzindo à oxidação de LDL e outros constituintes de placas e também antagoniza as propriedades vasodilatadoras de óxido nítrico pela formação de S-nitrosohomocisteina, conduzindo a disfunção endotelial - fase mais precoce na aterogênese, endossa McCully (2007).
Ebbing et. al. (2008) confirmam em estudo randomizado controlado, que estudos observacionais demonstram que a concentração de homocisteína no sangue é associada ao risco de Doença Arterial Coronariana (DAC) e Acidente Vascular Cerebral (ACV). Osorio, Ortega e Ruiz-Requena (2008) também encontraram revisões que associam os níveis elevados de homocisteína no plasma, em pacientes com insuficiência cardíaca crônica podendo representar um novo fator de risco ou marcador. Os níveis de homocisteína no sangue foram associados com a gravidade da doença. Os autores afirmam ainda que um aumento de homocisteina no sangue parece estar associado, não apenas com insuficiência cardíaca crônica, mas também com Infarto Agudo do Miocárdio (MI).
Em artigo de revisão, Vannucchi e Melo (2009) asseveram que a maioria dos estudos prospectivos apoia o conceito da hiper-homocisteinemia ser um fator de risco para a doença cardiovascular, uma vez que meta-análises mostraram resultados similares.
4.3. Relação Homocisteína x Deficiência de Vitaminas do Complexo B
Como já citado anteriormente, a homocisteína é um aminoácido sulfidrílico formado a partir da desmetilação da metionina, que é metabolizada por meio de duas vias dependentes de vitaminas do complexo: a de remetilação, dependente de vitamina B12 e ácido fólico e a de transulfuração, dependente de vitamina B6, de acordo com Coussirat et. al. (2012).
A Hcy tanto pode ser remetilada para metionina - processo que utiliza folato, vitamina B12 e B2, quanto cofatores ou catabolizados pela transulfuração em cistationina, se a Hcy excessiva estiver presente, usando a vitamina B6 como cofator. Três enzimas principais estão envolvidas no metabolismo da Hcy: metionina sintase (MS) e 5-metil-tetrahidrofolato redutase (MTHFR), na remetilação e beta cistationina sintase (CBS), na transulfuração. Essas enzimas, juntamente com as coenzimas mantêm a concentração intracelular de Hcy dentro de uma estreita faixa, mesmo que os níveis plasmáticos variem consideravelmente, esclarecem França e Vianna (2012).
Neto, Chagas e Luz (2002) destacam que entre os fatores adquiridos relacionados com a hiper-homocisteinemia encontram-se em destaque as alterações nutricionais relacionadas com os níveis séricos de ácido fólico, vitaminas B12 e B6, cofatores no metabolismo da Hcy. Sabe-se, portanto, que a deficiência de vitamina B12, vitamina B6 e folato dificulta a execução de diversas reações enzimáticas. A redução dos níveis dessas vitaminas impede o funcionamento da metionina sintase, beta cistationina sintase e MTHFR aumentando, por isso, as concentrações plasmáticas de homocisteína (COUSSIRAT et. al., 2012).
Ntaios et. al. (2009) também afirmam que o ácido fólico e vitaminas B12 e B6 são cofatores importantes para o metabolismo da homocisteína e têm sido mostrados para reduzir os níveis elevados de homocisteína. Acrescentam, que a suplementação com ácido fólico, vitamina B12 e vitamina B6 ainda vem sendo estudada, com o intuito de reduzir a mortalidade cardiovascular.
Os níveis de homocisteína foram diretamente associados com o risco cardiovascular em estudos observacionais e suplementação diária com ácido fólico, vitamina B6, vitamina B12 ou uma combinação destas e foram mostrados para reduzir os níveis de homocisteína em diferentes graus, em estudos de intervenção. Com base nesses dados, vários estudos randomizados foram projetados para testar a hipótese de que a suplementação com ácido fólico ou vitaminas B, ou ambos seria prevenir a doença cardiovascular, como certificam Albert et. al. (2008).
O estado nutricional deficiente em ácido fólico, B12 e B6 (defeitos não genéticos) é a causa mais comum da hiper-homocisteinemia moderada. Desse modo, estimular o consumo de alimentos fontes dessas vitaminas do complexo B constitui um método simples, eficaz e econômico na prevenção da hiper-homocisteinemia podendo contribuir para a redução dos riscos de doenças vasculares. Outra forma terapêutica possível é fundamentada na suplementação com cápsulas ou comprimidos contendo ácido fólico isolado ou em associação com vitaminas B12 e B6, concluem Vannucchi e Melo (2009).
5. RESULTADOS E DISCUSSÃO
Na revisão dos artigos utilizados foram selecionados doze para a montagem do quadro de estudos (Tabela 1). Desta maneira, foram tabulados todos os doze, sendo: 4 (33,3%) artigos de revisão, 4 (33,3%) ensaios clínicos, 2 (16,6 %) experimentais e 2 (16,6%) observacionais.
Tabela 1 - Principais estudos sobre vitamina B 12, folato e associação com homocisteína.
Estudo -
O ri ge m Ti po de Estudo
Mode l o
Expe ri me ntal Me todol ogi a Re sul tados
Nt aios et al,
2009 - Grécia Revisão Art igos Cient íficos
Foram selecionados art igos que discut em result ados de 13 ensaios clínicos e fornece uma
visão geral at ualizada sobre a homocist eína.
Result ados cont roversos quant o a hipót ese da hiperhomocist einemia e a hipót ese de que a suplement ação de vit aminas do complexo B poderiam
cont ribuir para a prevenção do risco de doenças cardiovasculares
Vannucchi; Melo, 2009 -
Brasil
Revisão Art igos Cient íficos
Objet ivou-se compreender melhor a int er-relação ent re as concent rações plasmát icas de
homocist eína e doenças vasculares, além do envolviment o de fat ores de risco clássicos para
a doença: os genét icos, como as mut ações em genes que codificam as enzimas envolvidas no met abolismo da homocist eína, e os nut ricionais,
como a deficiência de vit aminas do complexo B.
O est ado nut ricional deficient e em ácido fólico, B12 e B6 (defeit os não genét icos) é a causa mais comum da
hiper-homocist einemia moderada. Desse modo, est imular o consumo de aliment os font es dessas vit aminas do complexo B const it ui um mét odo simples, eficaz e econômico na prevenção da hiper-homocist einemia, podendo cont ribuir para a redução
dos riscos de doenças vasculares.
Osorio; Ort ega; Ruiz-Requena, 2008 - Espanha
Ensaio Clínico
Pacient es com infart o agudo do miocárdio
(MI)
127 pacient es do sexo masculino com idades ent re 45-65 anos, sem hist órico conhecido de MI admit ida no hospit al dent ro de 12 horas
(média de 4,0 ± 0,4 h) do MI início. Diagnóst ico MI foi est abelecida por quat ro crit érios: (1) dor no peit o> 30 min, (2)
do segment o ST -alt eração, (3) de creat inina sérica (CK) atividade quinase ≥ níveis normais de casal, e (4) os níveis de t roponina I> 0,5 ng /
mL. T odos os pacient es foram posit ivos para t odos os quat ro crit érios.
Os pacient es t inham níveis de Hcy MI superior no dia 0 versus cont roles. No ent ant o, o comport ament o dos níveis de homocist eína diferiram ent re os dois grupos
de pacient es. Pacient es com níveis de Hcy semelhant es aos cont roles no dia 0 apresent aram níveis significat ivament e mais elevados nos dias 2, 5,
7, 9, e 11 de pós-infart o do que no dia 0.Já os pacient es com níveis mais elevados de Hcy
significat ivos do que os cont roles no dia 0 apresent aram níveis significat ivament e mais baixos nos dias 2, 5, 7, 9, e 11 de pós-infart o do que no dia 0.
Venâncio; Burini, Yoshida, 2010 -
Brasil
Revisão Art igos Cient íficos
Foi realizada revisão bilbilográfica considerando o t rat ament o diet ét ico da
hiper-homocist einemia na doença art erial periférica.
Est udos recent es não comprovaram esse benefício sobre o processo inflamat ório associado à hiper-homocist einemia. Dest a forma, embora a ut ilização isolada do folat o seja uma t erapêut ica cust o efet iva no
cont role da hiper-homocist einemia, seu impact o na evolução das doenças art eriais ainda revisão abordará os efeit os obt idos com as diversas formas de ut ilização
do folat o no t rat ament o da hiper-homocist einemia.
McNeil et al, 2012 - Reino
Unido
Experiment al
Camundongos ApoE nulo machos com 4 semanas de idade
Os animais foram subdivididos em 6 grupos: Foram 6 diet as com diferent es níveis de gordura
/ colest erol e vit aminas do complexo B.
A deficiência de vit amina B pert urba o met abolismo lipídico em camundongos ApoE nulos, causando
acúmulo de colest erol e ácidos graxos pró-at erogênicas na advent ícia aort a.
Ebbing et al,
2008 - Noruega Ensaio Clínico
Homens e mulheres com 18 anos ou mais
submet idos a angiografia coronária por suspeit a de CAD e / ou est enose da
válvula aórt ica
Os part icipant es foram divididos aleat oriament e, ut ilizando um projet o 2 × fat orial 2, para 1 de 4 grupos que receberam
uma dose oral diária de 1 dos seguint es t rat ament os: (1) ácido fólico, 0,8 mg, além de
vit amina B 12 (cianocobalamina), 0,4 mg, e vit amina B 6 (piridoxina), 40 mg, (2) ácido fólico, 0,8 mg, e vit amina B 12 , 0,4 mg, (3) a
vit amina B 6 , 40 mg, ou (4) o placebo.
Nest e est udo, não foi possível det ect ar qualquer efeit o prevent ivo da int ervenção com ácido fólico e vit amina B 12 ou com a vit amina B 6 sobre a mort alidade ou event os cardiovasculares maiores em
pacient es com DAC est ável, principalment e em t rat ament o int ensivo convencional .
Tabela 2 (continuação) - Principais estudos sobre vitamina B 12, folato e associação com homocisteína.
Fonte: Elaborada pela autora, 2014.
Potter et al,
2008 - Austrália Ensaio Clínico
173 pacientes com histórico de acidente
vascular cerebral
Suplementação de vitamina B-longo prazo (ácido fólico 2 mg, vitamina B 6 25 mg e
vitamina B 12 0,5 mg ) na prevenção de eventos vasculares em pacientes com histórico
de acidente vascular cerebral
A longo prazo com ácido fólico, vitamina B-redução da homocisteína 6 e vitamina B 12 não reduziu CIMT
ou aumentar a febre aftosa em indivíduos com histórico de acidente vascular cerebral. Além disso, o
aumento modesto da febre aftosa associada ao tratamento com vitamina B a curto prazo não parece
ser traduzido em melhor estrutura vascular ou sustentada no longo prazo.
Gonçalves; Vaz; Buzzi, 2007 - Brasil Observacional 104 pacientes e 98 controles. Os pacientes foram escolhidos entre as pessoas que tiveram diagnóstico de AVCI estabelecido por métodos clínicos e de
imagem
Foram feitas dosagens laboratoriais de homocisteína, vitamina E, selênio, cobre,
ceruloplasmina e ferritina em amostras sangüíneas colhidas pela manhã após jejum de 8
horas (plasma de ácido etilenodiaminotetracético [EDT A] para homocisteína, plasma heparinizado para vitamina E, soro para selênio, cobre,
ceruloplasmina e ferritina).
A hiper-homocisteinemia foi mais prevalente em pacientes com diagnóstico de AVCI do que em
controles. Os níveis de vitamina E, cobre, ceruloplasmina e ferritina foram mais altos no grupo
paciente do que no grupo controle, porém esses resultados não podem ser atribuídos à ocorrência de
AVCI. Albert et al, 2008 - Estados Unidos Ensaio Clínico 5.442 mulheres profissionais de saúde com idade de 42 anos ou mais, ou com uma história de doença cardiovascular ou três
ou mais fatores de risco coronarianos.
Foi avaliado se um comprimido de combinação de ácido fólico (2,5 mg / d), vitamina B 6 (50 mg / d), e vitamina B 12 (1 mg / d) reduz o risco
de eventos vasculares importantes entre as mulheres de alto risco ou com uma história de doença cardiovascular ou pelo menos 3 fatores
de risco cardiovascular.
Em comparação com o placebo, com um total de 796 mulheres tiveram um evento DCV confirmada (406
no grupo activo e 390 no grupo de placebo). Os pacientes que recebem tratamento com vitamina ativa
tiveram risco semelhante para o CVD desfecho primário composto (226.9/10 000 pessoas-ano versus
219.2/10 000 pessoas-ano para o ativo vs grupo placebo. Depois de anos de tratamento e acompanhamento, o comprimido de combinação não
reduziu um desfecho combinado de eventos cardiovasculares totais entre as mulheres de alto risco,
apesar de homocisteína redução significativa.
Aléssio, 2008 - Brasil Experimental Camundongos machos hemofílicos B e os camundongos machos normais.
Os animais foram divididos em quatro grupos, recebendo quatro dietas específicas, tais como: Grupo 1: Dieta normal (ração para roedores
Nuvilab CR-1) (dieta A); Grupo 2: dieta enriquecida com metionina e com baixos níveis
de ácido fólico, vitamina B12e B6(dieta B); Grupo 3: dieta enriquecida com metionina, ácido fólico, vitamina B12e B6 (dieta C); Grupo
4: dieta com baixos níveisde ácido fólico, vitamina B12e B6(dieta D).
Os camundongos alimentados com as dietas B, C e D apresentaram concentração aumentada da Hcy plasmática quando comparados aos alimentados com a
dieta A. As concentrações de vitamina B12e ácido fólico estavam diminuídas nos camundongos alimentados com dietas B e D comparados aos alimentados com as dietas A e C. Aqueles alimentados
com dieta C apresentaram as maiores concentrações de vitamina B12 quando comparados com os camundongos alimentados com as outras dietas.
Leal et al, 2013 -
Brasil Revisão Artigos Científicos
Foram selecionados quinze artigos foram analisados, mostrando relação direta com o aumento da idade (8 estudos) e sexo masculino
(10 estudos), e uma relação inversa com vitaminas séricas B6, B12 e folato.
Os resultados dos artigos foram bastante homogêneos, com ênfase na relação entre níveis elevados de
homocisteína e aumento da idade e do sexo masculino. No entanto, altos níveis de homocisteina
não estavam relacionados com a determinação do risco cardiovascular nesta população em nenhum dos estudos avaliados. Os resultados desta análise sugerem
que mais estudos devem ser realizados.
MacFarlane,
2011 - Canada Observacional
5.600 participantes com idades entre 6-79
anos.
O sangue foi coletado a partir de uma amostra nacionalmente representativa de 5.600 participantes na Saúde canadense Medidas
Levantamento durante 2007-2009 e foi analisada por níveis séricos de vitamina B-12, a
homocisteína total de folato das células vermelhas do sangue, e plasma (homocisteína).
Um total de 4,6% dos canadenses tinha vitamina B-12 deficiente (<148 pmol / L). A deficiência de folato
(<320 nmol / L) era essencialmente inexistente. Indivíduos obesos eram menos propensos a ser a vitamina B-12 adequado do que indivíduos com um IMC normal. Um total de 94,9% dos canadenses tinham um status homocisteína normal (≤ 13 mmol / L), e indivíduos com homocisteína normais eram mais propensos a ter a vitamina B-12 adequada e ter status
É fato a existência de vários fatores associados à elevação do nível de homocisteína no sangue, entre eles, um dos mais estudados nos últimos anos, o papel das vitaminas do Complexo B. De acordo com a revisão realizada nesse estudo foi possível constatar que existe uma relação importante associada à deficiência de ácido fólico e vitamina B12 com o nível de homocisteina plasmática como marcador para doença cardiovascular. Dos artigos tabulados, no entanto, pode-se observar que os diferentes tipos de estudos apresentam resultados bem controversos, quando avaliadas a relação vitaminas B12 e ácido fólico com níveis de homocisteina. Dos doze artigos tabulados não foi possível observar tal associação em um total de cinco artigos. Entre os que associaram, de alguma forma benéfica, vitaminas x homocisteína, totalizou-se quatro artigos e em três trabalhos foram observados resultados controversos.
De acordo com estudos que avaliam a deficiência de Vitaminas B, como principal causa nutricional da elevação da homocisteína verificou-se que essa relação é mais evidente quando se trata de estudos experimentais. Vanucchi e Melo (2009) identificaram que o estímulo ao consumo de alimentos fontes de Vitaminas do Complexo B constitui um método simples, eficaz e econômico na prevenção da hiper-homocisteinemia podendo contribuir para a redução dos riscos de doenças vasculares. Troen et. al. (2008) também concluíram que uma dieta isenta de Vitaminas do Complexo B faz aumentar os níveis plasmáticos da Hcy.
A aterosclerose, processo de acumulação de complexo de lipídeo que leva à inflamação, à formação de placa que leva ao estreitamento da artéria é a causa subjacente principal de doenças cardiovasculares. Alguns estudos têm avaliado indiretamente essa relação entre vitaminas B x homocisteína, como é o caso do estudo de McNeil et. al. (2012), que investigaram se a deficiência de vitamina B12 e folato poderiam influenciar no metabolismo de lipoproteínas e ácidos graxos e acúmulo de lipídios na camada adventícia da aorta de camundongos Apo E nulos. Os autores verificaram que a deficiência de vitamina B perturbou o metabolismo lipídico, ocasionando acúmulo de colesterol e ácidos graxos na camada adventícia da aorta.
Mesmo com muitos estudos que correlacionam níveis de ácido fólico e vitamina B12 com níveis plasmáticos de homocisteína, alguns encontram resultados bem diferentes da maioria. Dos doze trabalhos tabulados, cinco não acharam uma relação positiva da intervenção de vitaminas B com eventos cardiovasculares. Ao avaliar os efeitos do tratamento de redução de
homocisteína com ácido fólico e vitamina B6 e B12 na mortalidade e eventos cardiovasculares (n = 3090), Ebbing et. al. (2008) chegaram a conclusões bem divergentes da maioria dos autores supracitados.
Nesse estudo, os pacientes elegíveis para randomização eram homens e mulheres com 18 anos ou mais de idade submetidos à angiografia coronária por suspeita de Doença Arterial Coronariana (DAC) e / ou estenose da válvula aórtica em dois hospitais universitários na Noruega ocidental. Na referida pesquisa, os autores não puderam detectar qualquer efeito preventivo da intervenção com ácido fólico e vitamina B12 ou com a vitamina B6 sobre a mortalidade ou eventos cardiovasculares maiores em pacientes com DAC estável, principalmente em tratamento intensivo convencional. Foi encontrada, apenas, uma incidência numericamente menor de acidente vascular cerebral nos grupos que receberam ácido fólico, mas essas observações não foram estatisticamente significativas. Esse estudo, portanto, apresentou resultados bem diferentes quando comparados com a maioria dos demais observacionais.
Potter et. al. (2008) também não obtiveram resultados positivos ao analisarem se, em longo prazo, o tratamento para redução da homocisteína com suplementos de vitamina B poderia reduzir a espessura da carótida íntima-medial (CIMT) e aumentar a Dilatação Mediada por Fluxo (DMF), em comparação com o placebo em pacientes com história de Acidente Vascular Cerebral (AVC) ou Ataque Isquêmico Transitório (TIA). Em trabalhos de longo prazo a homocisteína não tem mostrado melhora significativa sobre a espessura da carótida íntima-medial ou aumentou a dilatação mediada por fluxo em pessoas com histórico de AVC, assim como foi abordado nesse trabalho.
Diferentemente de Ebbing et. al. (2008) e Potter (2008), Garcia et. al. (2007) em estudo caso-controle realizado com 50 pacientes portadores de síndrome coronariana aguda e 50 pacientes ambulatoriais sem síndrome coronariana, verificaram que as concentrações plasmáticas médias de homocisteína foram significativamente diferentes entre os casos e os controles. Os níveis de ácido fólico dos casos foram menores que os dos controles. Foi observada uma relação inversa entre os níveis de folato e os de homocisteína e não encontraram relação entre os níveis de vitamina B12 e os de homocisteína. Os autores chegaram à conclusão de que existe uma associação entre o grau de hiper-homocisteinemia e baixos níveis plasmáticos de folato e síndrome coronariana aguda em pacientes colombianos.
Vanucchi e Melo (2009) identificaram em estudos casos-controle, retrospectivos e prospectivos, uma relação entre concentrações elevadas de homocisteína e doenças vasculares de início recente em artérias coronárias, cerebrais e periféricas. Concluíram que o estímulo ao consumo de alimentos fontes de vitaminas do complexo B constitui um método simples, eficaz e econômico na prevenção da hiperhomocisteinemia, podendo contribuir para a redução dos riscos de doenças vasculares. Além disso, acrescentam que outra forma terapêutica é a suplementação com cápsulas ou comprimidos contendo ácido fólico isolado ou em associação com vitaminas B12 e B6.
No estudo experimental B-Vitamin Atherosclerosis Intervention Trial (BVAIT), de Hodis et. al. (2008) foi realizada suplementação diária em 506 participantes com 5 mg de ácido fólico, 0,4 mg de vitamina B12, 50 mg de vitamina B6 ou placebo em um dos dois estratos definidos pela artéria carótida espessura íntima baseline (CIMT; < 0,75 milímetros, ≥ 0,75 mm). Neste estudo, a suplementação com combinação de dose elevada de ácido fólico, vitamina B12, vitamina B e 6 aumentou significativamente as concentrações plasmáticas dessas vitaminas e reduziu homocisteína em relação ao placebo.
Ntaios et. al. (2009) realizaram um estudo de atualização sobre o papel das vitaminas do complexo B com o risco cardiovascular. Ao analisar diversos grandes ensaios clínicos, os autores encontraram resultados controversos quanto à hipótese da hiper-homocisteinemia e a hipótese de que a suplementação de vitaminas do complexo B poderia contribuir para a prevenção do risco de doenças cardiovasculares, sugerindo a importância de mais meta-análises sobre o tema.
Por fim, é importante ressaltar, como asseveram Venâncio, Burini e Yoshida (2010), que o consumo e a concentração sérica de folato e vitamina B12 são parâmetros extremamente importantes na metabolização da homocisteina. As deficiências isoladas ou combinadas dessas vitaminas, portanto, se tornam marcadores importantes da hiper-homocisteinemia. Baseando-se, portanto, na ideia de que a deficiência de vitaminas do complexo B se transforma em um importante fator de risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares por meio da elevação plasmática de homocisteína, muitos estudos foram e continuam sendo realizados para avaliar essa relação.
6. CONSIDERAÇÕES FINAIS
De acordo com as publicações científicas atuais não resta dúvida de que a vitamina B12 e o ácido fólico são cofatores extremamente importantes envolvidos no metabolismo da homocisteína. A deficiência dessas vitaminas conjugadas ou isoladamente está, de alguma maneira, associada à elevação de homocisteína plasmática, que por sua vez é fator de risco para a doença cardiovascular, devido à aterosclerose.
Essa revisão revelou que, ao se analisar, por diferentes métodos, artigos publicados relacionados à deficiência de vitaminas B12 e ácido fólico, com os níveis plasmáticos de homocisteína como marcador de risco cardiovascular na aterosclerose é possível encontrar resultados bem controversos, não se recomendando à suplementação de vitamina B12 e ácido fólico com o objetivo de prevenir o processo da aterosclerose. No entanto, mesmo os trabalhos onde foram encontrados resultados controversos, a maioria deles, em suas revisões e levantamentos, verificou-se que elevações desse aminoácido estariam relacionadas ao maior risco de aterosclerose.
Níveis elevados de homocisteína seriam, portanto, o elo entre a deficiência de vitamina B12 e ácido fólico e a aterosclerose. A deficiência dessas vitaminas em relação aos níveis plasmáticos de homocisteína como marcador de risco cardiovascular na aterosclerose está de fato associada. Mais estudos devem ser estimulados, principalmente, nos trabalhos de ensaios clínicos, estudos experimentais e observacionais a fim de buscar alternativas preventivas voltadas à alimentação saudável ou até mesmo a suplementação, uma vez que ambas ainda não podem ser recomendadas devido à ausência de evidências.
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