2018/2019
Sofia Raquel Guimarães Almeida Miguelote Um Caso Raro de Síndrome de Cowden A Rare Case of Cowden Syndrome
Mestrado Integrado em Medicina Área: Cirurgia Oncológica
Tipologia: Monografia Trabalho efetuado sob a Orientação de: Doutor João Paulo Araújo Teixeira
Trabalho organizado de acordo com as normas da revista:
Sofia Raquel Guimarães Almeida Miguelote Um Caso Raro de Sindrome de Cowden A Rare Case of Cowden Syndrome
Título: Um Caso Raro de Síndrome de Cowden Autores: Sofia Raquel Guimarães Almeida Miguelote Afiliação: Faculdade de Medicina da Universidade do Porto
Morada: Centro Hospitalar Universitário de São João, Alameda Professor Hernâni Monteiro, 4200-319 Porto, Portugal E-mail: sofiamiguelote@hotmail.com Contacto telefónico: +351 914747700 João Paulo Meireles Araújo Teixeira Afiliação: Departamento de Cirurgia Geral, Centro Hospitalar Universitário de São João Morada: Centro Hospitalar Universitário de São João, Alameda Professor Hernâni Monteiro, 4200-319 Porto, Portugal E-mail: jpat@med.up.pt Contacto telefónico: +351 917773333 Tipo de artigo: Monografia
Agradecimentos: Ao meu marido e filhos, aos meus pais e irmã
Abreviaturas
SC – Síndrome Cowden PTEN – Phosphatase and Tension homolog PI3K - PhosphoInosittide 3-Kinase PIP2 - PhosphatidylInositol-4,5-BisPhosphate PDK1 - Pyruvate Dehydrogenase lipoamide Kinase isozyme PKB – Protein Kinase B P53 – Tumor Protein 53 MDM2 - Mouse Double Minute 2 PHTS – PTEN Hamartoma Tumor Syndrome RMN – Ressonância Magnética Nuclear SLD – Síndrome Lhermitte-Duclos SBRR - Síndrome Bannayan-Riley-Ruvalcaba SP – Síndrome Proteus TC – Tomografia Computorizada
Resumo
A Síndrome de Cowden é uma doença autossómica dominante com penetrância incompleta e variável, envolvendo o gene supressor tumoral PTEN localizado no cromossoma 10q22-23, responsável pela proliferação, migração e apoptose celular. A apresentação clínica acompanha-se de lesões mucocutâneas, que estão presentes em 99% das vezes, macrocefalia e défice cognitivo. Estas alterações precedem o aparecimento de várias neoplasias, tais como, carcinoma da tiroide, da mama, entre outros. Adicionalmente podem surgir malformações arteriovenosas no cérebro e coluna, alterações endócrinas, esqueléticas e cardiopulmonares. O caso clínico refere-se a uma mulher caucasiana, portuguesa, de 28 anos com fenótipo de “palmar pits”, macrocefalia, défice cognitivo e lesões mucocutâneas. Aos 22 anos foi diagnosticada com carcinoma papilífero da tiroide e proposta a tireoidectomia total. Aos 27 anos, grávida de 38 semanas, diagnosticaram-lhe um nódulo mamário classificado como BIRADS 2. Após a verificação histológica, verificou-se ser um sarcoma de alto grau, metastizado, optando-se por mastectomia paliativa. Dado tratar-se de uma jovem, com mais de uma neoplasia, foi reencaminhada para consulta de genética médica para a realização de testes genéticos que confirmaram uma alteração no gene PTEN, confirmando-se assim o diagnóstico da síndrome de Cowden. A paciente faleceu aos 29 anos por metastização do sarcoma da mama.
A relevância deste caso deve-se ao facto de que, através de um determinado fenótipo, o genótipo do paciente pode ser inferido e, portanto, ter um seguimento atempado e adequado.
Este relatório tem como objetivo alertar para os sinais clínicos desta entidade e para a supervisão e acompanhamento clínico desses pacientes. Para prevenir mortes prematuras e melhorar a qualidade de vida dos pacientes, doenças genéticas com risco aumentado de cancro devem ser diagnosticadas o mais precocemente possível.
Uma avaliação clinica multidisciplinar permite uma avaliação precisa e precoce de doenças que envolvem vários órgãos permitindo um melhor acompanhamento destes pacientes. Palavras-chave: Síndrome de Cowden, PTEN, Carcinoma Papilar, Sarcoma da Mama
Abstract
Cowden's syndrome is an autosomal dominant disease with variable penetrance, involving the tumor suppressor Phosphatase and Tension Homolog (PTEN) gene, located on chromosome 10q22-23, responsible for cell proliferation, migration and cellular apoptosis. Its clinical presentation encompasses mucocutaneous lesions, which are present around 99% of the time, macrocephaly and cognitive impairment. These changes precede the appearance of several neoplasms, such as thyroid, breast carcinoma, among others. Additionally, arteriovenous malformations may appear in the brain and spine, endocrine abnormalities, skeletal defects and cardiopulmonary lesions may also be found.
The clinical case concerns a 28-year-old Caucasian and Portuguese woman with palmar pits, macrocephaly, cognitive impairment and mucocutaneous lesions. She was diagnosed with papillary thyroid carcinoma at 22 years-of-age and proposed total thyroidectomy. At the age of 27, 38 weeks pregnant, she was diagnosed with a breast lump classified as BIRADS-2. After the histological verification, it was concluded that it was a high metastatic breast sarcoma, opting for palliative mastectomy. Cowden ́s Syndrome was confirmed after genetic evaluation of PTEN. The patient died at age 29 due to neoplastic pathology.
The relevance of the case is due to the fact that, through a certain phenotype, the patient's genotype can be inferred and thus followed up closely.
This report aims to alert to the clinical signs of this entity and the clinical supervision and follow-up of these patients. In order to prevent premature deaths and to improve
patient ́s quality of life, genetic diseases with cancer impact should be diagnosed as early as possible.
The multidisciplinary clinical evaluation allows an accurate and early evaluation of diseases involving several organs, allowing a better monitoring of these patients. Key-words: Cowden´s Syndrome, PTEN, Papillary Carcinoma, Breast Sarcoma
Introdução
A síndrome de Cowden (SC) foi descrito pela primeira vez em 1963, por Lloyd e Dennis, numa jovem de 20 anos com o nome de Rachel Cowden, que apresentava múltiplas deformações, tais como: língua escrotal, pápulas papilomatosas, adenomas tiroideus, doença fibrocística da mama com degeneração maligna, alterações do sistema nervoso central e familiares com forma fruste da doença (Yehia and Eng, 2018). Somente em 1996 se mapeou a zona suscetível da SC, 10q22-23 (Nelen et al. 1996) e em 1997 identificou-se o gene supressor tumoral PTEN (phosphatase and tension homolog), localizado no gene 10 locus 23.3 (10q23.3), responsável por esta síndrome (Ueno et al. 2019).O PTEN contém 403 aminoácidos e pertence a uma subclasse de fosfatases duais podendo desfosforilar tanto proteínas como lípidos. No citoplasma possui uma atividade fosfatase para o segundo mensageiro de sinalização lipídica PIP3 (phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate), um produto lipídico da PI3K (phosphoinositide 3-kinase), hidrolisando o 3'-fosfato no PIP3 para gerar o PIP2 (phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate), antagonizando diretamente a função PI3K por meio da revogação da ativação mediada por PIP3 de eventos de sinalização a jusante, incluindo PDK1 (pyruvate dehydrogenase lipoamide kinase isozyme ) e Akt (PKB - protein kinase B) (Assis and Isoldi, 2014). A sua ação inibitória na via Akt diminui a fosforilação de vias dependentes da via Akt levando à inibição da apoptose celular e consequentemente proliferação das mesmas. A atividade da fosfatase lipídica do PTEN é a função fisiológica mais bem caracterizada, contribuindo para a função supressora de tumor do PTEN (Zang and Yu, 2010).
A perda da atividade da PTEN resulta em acumulação de PIP3 e consequente superativação da Akt, sendo então comumente utilizada em processos malignos. Ainda no citoplasma, o PTEN é capaz de regular os níveis de p53 (tumor protein 53) de forma independente de sua atividade como fosfatase, através da manutenção da acetilação da p53, inibindo a fosforilação do MDM2 (mouse double minute 2), a qual é necessária para a migração nuclear e a consequente degradação da p53, protegendo assim o p53 de ser degradado pelo MDM2 (Assis and Isoldi, 2014). Além das atividades citoplasmáticas, a PTEN possui atividades nucleares importantes nomeadamente na desativação da via MAPK (mitogen activated protein kinase) levando a célula a entrar em G1 e impedindo, desse modo, a progressão para a proliferação
celular desregulada. A perda de função do PTEN leva ao descontrole do ciclo celular e à instabilidade genómica (Assis and Isoldi, 2014).
Mutações no gene PTEN estão associadas a um conjunto de síndromes, PTEN Hamartoma Tumor Syndrome (PHTS): Síndrome Cowden, Síndrome Lhermitte-Duclos (SLD), Síndrome Bannayan-Riley-Ruvalcaba (SBRR) e Síndrome Proteus (SP), com diferente prevalência entre elas (tabela 1). Após o diagnóstico de mutação de PTEN dever-se-á ter em atenção estas síndromes, consoante a sua apresentação clínica, de modo a se direcionar o tratamento e seguimento destes doentes (Tabela 1).
Aquando a suspeita de PHTS dever-se-á realizar o questionário da Cleveland Clinic
(https://www.lerner.ccf.org/gmi/ccscore/) que dará o risco de o paciente possuir mutação no PTEN.
Um score superior a 10 aponta para a pesquisa de alterações no gene PTEN (Tan et al. 2012). A avaliação baseia-se no género, idade da suspeição de alteração no gene PTEN, perímetro cefálico, diagnóstico de alterações cognitivas ou comportamentais, presença
de lesões na pele características, alterações gastrointestinais, vasculares e da mucosa, história de carcinoma da tiroide ou tumor da mama. Tabela 1 – Prevalência, manifestações clínicas e neoplasias associadas às diferentes síndromes de PHTS Síndromes Prevalência Mutacional Manifestações clínicas Neoplasias associadas
Síndrome Cowden 80% Triquilemomas, pápulas, xantelasmas, queratose acral, macrocefalia, oligofrenia, malformações arteriovenosas, bócio multinodular Mama, Tiroide e e Endométrio Síndrome Lhermitte-Duclos 83% Ataxia, epilepsia, pressão intracraniana aumentada Sem evidências Síndrome Bannayan- Riley-Ruvalcaba 60%
Macrocefalia, hamartomas intestinais, lipomatose, hemangiomatose
Sem evidências
Síndrome Proteus 20% Crescimento de tecidos, nevos epidérmicos, malformações congénitas
Sem evidências
Essas síndromes caracterizam-se por múltiplos hamartomas, que são malformações benignas, que podem afetar várias partes do corpo. Os pacientes com características de SC ou BRRS e uma mutação subjacente de PTEN são incorporados como PHTS, em que a SC é diagnosticada, tradicionalmente, em adultos e BRRS em crianças (Eng, 2009). Muitas são as alterações descritas na SC, nomeadamente no sistema cardiorrespiratório, sistema nervoso central, sistema gastrointestinal, sistema geniturinário, sistema ósseo, glândula mamária e tiroidea. A característica predominante na SC são os múltiplos harmatomas que acometem principalmente a pele e o trato gastrointestinal.
Os triquilemomas, tal como as queratoses acrais e plantares, são características mucocutâneas quase que patognomónicos da SC. Os primeiros apresentam-se preferencialmente nas regiões periorbital e perinasal enquanto os segundos surgem
quer em idades pediátricas quer em adultos. Geralmente surgem, em 99% das vezes, antes da terceira década de vida e antecedem outros sinais característicos da doença (Stepniak, 2015).
As pápulas verrugosas, presentes em até 80% das vezes, podem surgir nos lábios, mucosa oral, palato e amígdalas. Para além destas, outras lesões cutâneas foram descritas, incluindo: lipomas, hemangiomas, xantomas, neuromas, manchas de café com leite, lentigo acral e acantose nigricans (Stepniak, 2015).
A pigmentação peniana ocorre em cerca de 45-55% das vezes, estando claramente aumentada em relação à população em geral (<15%) (Pilarsky, 2019).
O envolvimento do sistema gastrointestinal está acometido em aproximadamente 95% das vezes, sendo maioritariamente assintomáticos. Normalmente apresentam-se sob a forma de pólipos podendo ser hamartomatosos, lipomatosos, fibromatosos, hiperplásicos, inflamatórios e mais frequentemente adenomatosos. Para além destas alterações a acantose glicogénica esofágica aparece em 70-85% das vezes (Stepniak, 2015).
As doenças relacionadas com a mama ocorrem em aproximadamente 50% das pacientes, sendo o cancro da mama a neoplasia mais frequente nos doentes com SC, surgindo até 50% dos casos, podendo em alguns casos, ser bilateral (Pilarsky, 2019). A glândula tiroidea é atingida em aproximadamente 53% dos doentes com SC e 80% destes necessitam de intervenção cirúrgica. As alterações incluem bócio multinodular, tiroidite de Hashimoto e carcinoma papilar ou folicular (Pilarsky, 2019). As anormalidades oculares surgem em 13% dos casos e incluem coloboma, opacidades lenticulares, cataratas, glaucoma, xantemas, estrabismo e miopia (Stepniak, 2015).
são: mesenquimomas endobrônquicos e intrapulmonares que geralmente são recorrentes e múltiplos, lipomas, quistos pulmonares, malformações arteriovenosas e adenocarcinoma pulmonar de baixo grau. Em relação ao sistema cardiovascular foram descritos defeitos do septo auricular, prolapso ou insuficiência da válvula mitral e insuficiência da válvula aórtica (Stepniak, 2015).
As anormalidades do sistema nervoso central foram descritas em um quinto dos pacientes. As mais frequentes são: distúrbios da coordenação, oligofrenia, meningioma, aumento da pressão intracraniana, hipertrofia cerebelar, malformações arteriovenosas, DLD, neuromas subcutâneos, ganglioneuromas, neurofibromas, neuromas orais, mioblastoma de células granulares e miastenia gravis (Pilarsky, 2019).
As alterações no sistema genitourinário ocorrem maioritariamente antes da terceira década de vida e as anormalidades vão desde distúrbios funcionais, nomeadamente irregularidades menstruais, até alterações estruturais como teratomas, quistos ováricos, leiomiomas uterinos, adenocarcinomas endometriais e carcinoma do colo uterino. Relativamente ao género masculino as anormalidades mais frequentemente encontradas foram: hidrocelo e varicocelo. Outras anormalidades descritas são: adenoangiomiolopoma, pólipos benignos da uretra, carcinoma das células de transição da pelve renal e da bexiga e rim em ferradura (Pilarsky, 2019).
Recentemente foi diagnosticada uma família com SC que apresentava dois tipos de tumores não descritos anteriormente, linfoma orbital e linfoma intestinal de tecido linfoide associado à mucosa (MALT) (Cavaillé, 2018). Esta apresentação enquadra-se numa forma atípica de SC o que dificulta, ainda mais, o seu diagnóstico.
As anormalidades esqueléticas, tais com: macrocefalia, fácies adenóide, cifose torácica, pectus excavatum, sindactilia, braquidactilia, aracnodactilia e hipoplasia da omoplata
são mais frequentes que na população geral e podem ser uma manifestação facilmente detetável e que induza o clinico a avaliar com mais atenção o paciente à sua frente. Dada a diversificada lista de potenciais manifestações clínicas, nem sempre é fácil estabelecer um diagnóstico de SC. Deste modo, o objetivo deste trabalho passa por analisarmos um caso clínico de uma doente com SC e aproveitando a oportunidade para enfatizar as alterações encontradas no exame físico e a correlação com o diagnóstico clínico. A SC é uma genodermatose autossómica dominante com expressividade variável, tendo sido já descritas mais de 300 mutações germinativas no gene PTEN, mas sem correlação significativa entre o tipo de mutação e tipo de tumor, sendo que, em 20% dos doentes não se encontrou nenhuma mutação (Porto et al. 2013). Em 80% dos casos as mutações descritas são na sua maioria missense e nonsense, ocorrendo também, deleções, inserções e mutações de splicing (Tan et al. 2012).
A estimativa de prevalência é de 1/250.000, com ligeira predominância no género feminino e na raça caucasiana (Farooq et al. 2010). Esta estimativa pode estar subestimada pois o espetro de variabilidade fenotípica é grande, devido à sua penetrância incompleta, podendo, em alguns casos, passar despercebido. Os portadores da SC apresentam um risco acrescido de desenvolver tumores benignos e malignos de alguns órgãos, predominantemente: mama, tiroide, endométrio, cólon e células renais. Por vezes podem surgir múltiplas malformações arteriovenosas (MAV) na pelve, fígado, vértebra cervical, bem como sangramento das MAV do intestino delgado. A prevalência de malignidade é superior à da população geral (Stepniak, 2015). Desse modo, é de grande importância saber quais as neoplasias malignas mais frequentes e
qual a sua prevalência para que se possa fazer a avaliação atempadamente e o seguimento ser realizado da melhor forma possível (Tabela 2).
Tabela 2 – Risco neoplásico e idade de aparecimento
TUMOR RISCO DURANTE A VIDA IDADE DE APARECIMENTO
MAMA 85% 30 TIROIDE 35% 30-40 CÉLULAS RENAIS 34% 50 ENDOMÉTRIO 28% 40-50 GASTROINTESTINAL 9% 40 MELANOMA 6% 4 Adaptado de: (https://rarediseases.org/rare-diseases/pten-hamartoma-tumor-syndrome/) Copyrightã2019
A LDD com início na idade adulta associada à SC, caracteriza-se por hamartoma cerebelar de crescimento lento (gangliocitoma displásico) e foi reconhecido como um dos critérios patognomónicos da SC desde 2004. O quadro clínico da LDD está associado a tumor na fossa craniana posterior, resultando em disfunção cerebelar e aumento da pressão intracraniana. Quase todos os indivíduos adultos com LDD tinham mutações no PTEN (Shenandoah and Alan, 2016).
A National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomenda a realização de ultrassonografias tiroideias e renais, colonoscopias, examinação dermatológica anualmente, mamografias e biópsias do endométrio anuais de modo a reconhecê-la o mais precocemente possível para se poder agir em conformidade (Kimura et al., 2017). O caso clínico ocorreu no hospital Universitário do São João, hospital central do norte de Portugal, cuja recolha de dados foi aprovada pela comissão de ética do Hospital Universitário de São João ao abrigo do disposto no Decreto-lei nº 97/95 (anexo 1).
Material e Métodos
Para a elaboração deste trabalho recorreu-se à base de dados PubMed tendo-se utlizado os termos MeSH “Cowden Syndrome” e “PTEN”. Para além disso, os artigos selecionados dataram dos últimos 10 anos. Desse modo, foram analisados 391 títulos e resumos, nas línguas portuguesa e inglesa, privilegiando os artigos mais recentes e mais relevantes.Apresentação Clínica
O presente caso clínico ocorreu no centro hospitalar universitário do S. João, hospital terciário do Norte do País, que abrange uma população de cerca de 3 milhões de pessoas e possui cerca de 1105 camas de internamento e 45 de berçário.Paciente sexo feminino, caucasiana, nascida a 2 de Setembro de 1989, natural e residente de Sobrado, casada, com 9º ano de escolaridade e desempregada.
História familiar pouco informativa tendo uma tia materna falecido com carcinoma da tiroide e a mãe possui oligofrenia (Figura 1).
História pessoal de hidrocefalia na infância, menarca aos 12 anos com cataménios irregulares. Aos 14 anos inicia a toma de contracetivo oral de modo a regularizar os cataménios, quer no que concerne à durabilidade quer à quantidade dos mesmos. Primeira consulta hospitalar em 2008, referenciada pelo médico de família, para psiquiatria por suspeita de défice cognitivo. Após avaliação psiquiátrica foi detetado grau ligeiro de oligofrenia.
Aos 21 anos, em consulta de rotina, apresenta-se com anemia microcítica hipocrómica severa tendo sido medicada com óxido de ferro sacarosado. Para despiste de perdas hemáticas realiza ecografia transvaginal e pesquisa de sangue oculto nas fezes não se
tendo evidenciado alterações de relevo. Após avaliação hematológica a hipótese de doença de von Willebrand´s foi colocada de parte. Figura 1 – Árvore Genealógica da Paciente. CT= Carcinoma da Tiroide; SM= Sarcoma da Mama
Com 23 anos é reencaminhada pelo médico de família para endocrinologia, após a realização de ecografia cervical, com relatório de nódulo tiroideu hipoecogéncio com 50.6 mm e áreas anecogénicas, a maior com 7.6 mm. Analiticamente apresentava TSH=0.75µg/dl e T4=13.2µg/dl. No mesmo ano realiza biópsia com agulha fina, tendo
sido diagnosticada com carcinoma papilar trabecular (Imagem 1).
Em Setembro de 2012, com 23 anos, realiza tiroidectomia total, com terapia ablativa com 3700MBq (100 mCi) de I131 e fica medicada com levotiroxina e cálcio. Em Janeiro de
detetando-se um foco captante na região cervical anterior compatível com tecido tiroideu funcionante e sem outras alterações. Imagem 1 – Carcinoma papilar variante sólida/trabecular. a) Tumor bem definido com padrão trabecular; b) células foliculares com características nucleares de carcinoma papilar; c) expressão de TTF-1
Após 2 anos da tiroidectomia total, em 2014, numa ecografia de vigilância, são detetadas microcalcificações na cadeia jugulocarotídea, possivelmente secundárias ao carcinoma papilar da tiroide, tendo na altura 25 anos.
Em Novembro de 2017, com 28 anos, foi reencaminhada para centro da mama por nódulo mamário na mama direita, estando na altura grávida de 38 semanas. Na consulta verifica-se grande assimetria mamária, com nódulo com cerca de 1 cm (Imagem 2a). Para avaliação da lesão da mama realiza-se ecografia mamária, onde se identifica nódulo de 3 cm polilobulado, bem circunscrito classificado como BIRADS 2, e mamografia onde se encontram calcificações dispersas (Imagem 2b).
Os dados obstétricos revelavam hidrâmnios, hipotiroidismo fetal e suspeita de macrossomia fetal, tendo-se optado por indução do parto nessa mesma semana. Após 6 meses repete ecografia mamária onde se identifica lesão nodular, na mama direita com 4 cm, evolutiva, optando-se por realizar biópsia. A biópsia identifica neoplasia heterogénea constituída por células fusiformes com áreas mixoides, células
atípicas, células rabdóides e formação de matriz óssea para além de necrose e mitoses celular. Imagem 2 – a) Lesão nodular da mama direita; b) imagem radiológica da mama direita com calcificações visíveis. Imuno-histoquimicamente observou-se a-actina, desmina e miogenina nas áreas mais celulares com elevado índice proliferativo, medido com Ki-67 com classificação BIRADS 4. Após avaliação histológica concluiu-se tratar de sarcoma de alto grau com áreas de necrose, com células atípicas e frequentes figuras em mitose. Para além disso apresentava componente de osteossarcoma e rabdomiossarcoma tendo sido proposta para mastectomia total (Imagem 3). Imagem 3 – Sarcoma da mama de alto grau. a) e b) células com fuso atípico com rabdomioblastos; c) componentes de osteossarcoma a b a b c
Após avaliação foi proposta mastectomia total paliativa e recomendada terapia com doxorubicina e fosfamida. A paciente foi informada das precauções e efeitos adversos da terapêutica tendo optado por realizar unicamente a terapia com doxorubicina. Em Agosto de 2018, com 28 anos, realiza cintigrafia óssea sem imagens sugestivas de metástases ou tumor ósseo, tendo-se verificado hiperfixação na dependência da mama direita compatível com fixação heterotópica da lesão da mama em estudo. Para estadiamento realiza tomografia computorizada (TC) onde se verificaram nódulos sugestivos de mestastases nos diferentes lobos de ambos os pulmões com diâmetro inferior a 1 cm (Imagem 4).
Imagem 4 – Lesão mamária resultante de sarcoma da mama em tomografia computorizada, com
metástases pulmonares (seta branca)
Concomitantemente é referenciada para consulta genética onde se identifica clinicamente macrocefalia, “palmar pits” e verruga vulgaris na face e couro cabeludo (Imagem 5).
Dado haver suspeita de alterações genéticas devido ao seu fenótipo, de ter tido carcinoma da tiroide em idade jovem e ter um sarcoma da mama em estadio tão avançado, foram estudados os genes: PTEN, TP53, BRCA1, BRCA2, CDH1, CHECK2, ATM,
STK11, PALB2 e BARD1. As alterações genéticas que foram identificadas foram no gene PTEN com a variante C.405DupA, Cys136. Imagem 5 – Lesões maculopapulares. a) face; b) couro cabeludo Segundo a Cleveland Clinic, que criou um questionário para medir o risco de ter mutação no gene PTEN, o score foi de 36 o que corresponde a risco de 97%. Em Abril de 2019 veio a falecer devido a neoplasia da mama extensamente metastizada (Tabela 3). Tabela 3 – Resumo da evolução clínica da paciente
ANO IDADE (ANOS) DIAGNÓSTICO
2003 14 Irregularidades menstruais 2008 19 Défice Cognitivo 2010 21 Anemia microcítica hipocrómica severa 2012 23 Carcinoma Papilar da Tiroide 2017 28 Sarcoma da Mama 2017 28 Parto: hidrâmnios, hipotiroidismo fetal, macrossomia fetal 2018 29 Mestastização do Sarcoma da Mama 2019 29 Falecimento
Discussão A pertinência deste caso clínico deve-se à evolução clínica da doença, nomeadamente das lesões cutâneas que surgem em 99% dos casos nas fases mais iniciais da doença, e pelo avançar das patologias associadas às alterações do gene em questão que predizem um final pouco abonatório. Embora as lesões mucocutâneas sejam muito prevalentes, convém não esquecer alguns dos diagnósticos diferenciais que envolvem estas alterações. Os fibrofoliculomas encontrados na síndrome Birt-Hogg-Dube ou os angiofibromas da Neoplasia Endócrina Múltipla 1 (MEN1) ou da esclerose tuberosa podem ser muito similares aos tricolemomas da SC (Garofola, 2019).
Uma doença autossómica dominante com mutações nos genes SDHB/C/D pode apresentar características semelhantes à SC, como neoplasia da tiroide, mama e rim. Quando a tríade de carcinoma da tiroide, mama e células renais surge dever-se-á fazer o rastreio não só do gene PTEN mas também do gene SDHB/C/D (Garofola, 2019). Lesões orais como hiperplasia epitelial focal, observada na doença de Heck, papilomas na síndrome de Goltz ou neuromas da mucosa no MEN 2B podem apresentar-se de maneira semelhante aos papilomas orais observados na SC. A SBRR tem características muito semelhantes à SC e é considerada um distúrbio de PTEN sobreposto, mas tende a ter caracteristicamente as lentiginas genitais (Garofola, 2019). O diagnóstico da SC é maioritariamente clínico tendo sido desenvolvidos critérios de diagnóstico, que foram elaborados primeiramente por Eng, e que são revistos e atualizados anualmente pela (NCCN) (Tabela 4).
Tabela 4 – Critérios major e minor para o diagnóstico de Síndrome de Cowden Critérios Major Critérios Minor Cancro mama Cancro colón Cancro Tiroide (folicular) Acantose glicogénica do esófago (³3) Cancro endométrio Lipomas (³3) Hamartomas gastrointestinais (excluindo pólipos hiperplásicos)
Lesões estruturais da tiroide (adenomas, bócio multinodular) Macrocefalia (P³97) Cancro da tiroide (papilar ou folicular) Pigmentação macular da glande Debilidade mental (QI £ 75) Síndrome Lhermitte-Duclos (SLD) no adulto Desordem espetro autismo Lesões mucocutâneas múltiplas (³3): • Papilomas orais • Triquilemomas • Queratoses acrais • Neuromas mucocutâneos Lipomatose testicular Carcinomas das células renais Malformações arteriovenosas Adaptado de: Critérios definidos por Nationa Comprehensive Cancer Network (versão 1.2019). Copyrightã2019 Critérios clínicos de diagnóstico foram revistos por Pilarski et al. (2019) Assim sendo, a diagnose de SC confirma-se quando estes apresentem (Pilarsky, 2019): a) Três ou mais critérios major, sendo que um deles deverá incluir: macrocefalia, SLD ou hamartomas gastrointestinais; ou b) Dois critérios major e três critérios minor Quando à história familiar de SC ou mutação do PTEN, considera-se SC no indivíduo que apresente (Pilarsky, 2019): a) Dois critérios major quaisquer, com ou sem critérios minor; ou b) Um critério major e dois critérios minor; ou c) Três critérios minor
Aquando o diagnóstico de SC, a paciente não apresentava história familiar conhecida com o diagnóstico da doença. Desse modo, para estabelecer o diagnóstico contou-se com 3 critérios major (macrocefalia, lesões mucocutâneas e sarcoma da mama) e 2 critérios minor (oligofrenia e carcinoma papilar da tiroide). Para a confirmação da suspeita foram realizados exames genéticos, não só ao gene PTEN mas também a outros genes que estão presentes quando há múltiplos tumores. Após avaliação dos mesmos confirmou-se alteração no gene PTEN tendo, assim, diagnóstico clínico e genético. Quando os pacientes apresentam critérios clínicos para o diagnóstico de SC dever-se-á encaminhar para uma consulta especializada em genética médica de modo a avaliar possíveis alterações genéticas, quer da paciente quer dos familiares. Neste caso em particular, o familiar direto da paciente está a ser estudado geneticamente para que possa usufruir de rastreios precoces e redirecionado para as especialidades competentes.
A avaliação clínica e o acompanhamento destes doentes devem ser minucioso de modo a que a evolução de determinadas neoplasias seja detetada atempadamente e o seu diagnóstico e tratamento o mais adequado possível. Assim sendo, preconiza-se o rastreio clínico da mama, tiroide, endométrio, colón e rins precocemente e com frequência apertada (Tabela 5).
Para além dos órgãos mencionados, não esquecer a visualização minuciosa de toda a extensão da pele, que é um dos órgãos mais afetados, e em que normalmente, essas alterações surgem em idades muito precoces, podendo levar à suspeição desta síndrome muito antes do surgimento de potenciais neoplasias.
Tabela 5 – Rastreios preconizado pela National Comprehensive Cancer Network para paciente portadores
de Síndrome de Cowden
Rastreio Quando Frequência
M am a Avaliação Clínica Início aos 25 anos ou 5-10 anos antes de cancro da mama familiar mais precoce 6-12 meses Mamografia/RMN Entre 30-35 anos ou 5-10 anos antes de cancro da mama familiar mais precoce 12-12 meses Discutir a possibilidade de mastectomia, incluindo os fatores protetores as possibilidades de reconstrução e os riscos inerentes En do m ét rio Educar as pacientes para os sintomas de cancro do endométrio, nomeadamente sangramento anormal, e encorajar a realizar um calendário do ciclo menstrual Biópsia Entre 30-35 anos ou 5-10 anos antes de cancro do endométrio familiar mais precoce 12-24 meses
Discutir possibilidade de histerectomia após gravidez informando do grau de proteção, redução risco cancro endométrio desejos reprodutivos
Ti
roi
de
Avaliação Clínica Início aos 18 anos ou 5 anos antes do cancro
familiar mais precoce
Ecografia Após diagnóstico de CS/PHTS 12-12 meses
Ou
tr
os
Colonoscopia
Início aos 35 anos ou 5-10 anos antes se sintomático ou familiar com cancro antes dos 40 anos
5-5 anos ou mais precocemente se pólipos
Ecografia Renal Início aos 40 anos 12-24 meses
Adaptado de: Critérios definidos por Nationa Comprehensive Cancer Network (versão 1.2019) Copyrightã2019
Relativamente à terapêutica para os pacientes com SC, em comparação com a população geral, não difere muito, dado que as neoplasias serão tratadas de igual forma. Contudo, quando um paciente jovem com múltiplas neoplasias, principalmente com a tríade de carcinoma da mama, tiroide e endométrio, deve ser encaminhado para
consulta de genética médica de modo a averiguar a possibilidade de alterações genéticas, nomeadamente no gene PTEN.
Esta abordagem permite redirecionar os doentes e supervisionar a sua saúde para que possam ter uma esperança média de vida similar à população com as mesmas neoplasias. Em continuação deste trabalho gostaria de ver analisada a população portuguesa com esta síndrome de modo a se saber se haverá alguma concordância mutacional. Para além disso, gostaria de alertar os clínicos para o redireccionamento dos pacientes, para a consulta de genética médica, que apresentem neoplasias em idades tão precoces. O rastreamento destes pacientes permite não só diagnosticar genotipicamente a doença, como também permite o acompanhamento das suas famílias de modo a se diagnosticar o mais precocemente possível certas neoplasias e evitar as complicações desta doença. Em conclusão, este trabalho pretende alertar para a importância da avaliação clinica e do tratamento interdisciplinar dos doentes de modo a que se possa integrar toda a informação clínica e para que o diagnóstico seja feito o mais precocemente possível.
Referências Bibliográficas
Pesquisa na Web
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Dedicatória
Um agradecimento muito especial ao meu orientador por sempre me ter encorajado a realizar este projeto e sempre se ter demonstrado disponível em todos e quaisquer momentos. Por acreditar que eu era capaz desta concretização e de todos os futuros desafios que se seguirão. Sem a sua ajuda, apoio e intervenção tudo teria sido mais difícil. À minha família pela força e encorajamento na decisão de efetuar este percurso nem sempre fácil devido às exigências familiares e laborais. A ti mãe, por acreditares desde sempre que conseguiria atingir todos os meus objetivos e por nunca duvidares por um minuto que fosse que eu era capaz. A ti pai, pelo teu apoio silencioso que eu tão bem compreendo. A ti irmã por saber que sou um orgulho e fonte de inspiração, o que faz com que tente ser sempre mais e melhor para que não te sintas defraudada. Um agradecimento especial ao meu marido por me facilitar a demanda deste caminho e por me valorizar como mulher, amiga, profissional e estudante. Pelo orgulho que sei que sentes e pela fantástica pessoa que és. E por último, e aos mais importantes, aos meus filhos António e Fernando, pelas horas que não estive tão presente e por compreenderem, dentro dos possíveis, o esforço que fazia para não lhes retirar o seu tempo. Por vocês e para vocês eu serei sempre mais e melhor.
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Secção onde serão publicados revisões sumárias de livros, material multimédia ou outros, que tenham particular relevância para atualização científica e técnica. Limitados a 250 palavras e 1 ilustração. Não submetido a revisão por pares.
Linhas de Orientação Recomendadas (Guidelines)
Nesta secção serão publicadas recomendações para a prática clinica, preferencialmente de grupos ou entidades de referência nas áreas clinicas em causa. A sua publicação depende da aprovação pelo Editor Chefe com o parecer do Editor Cientifico. Passos Técnicos Artigos com foco em técnica cirúrgica ou relativos a procedimentos cirúrgicos em que os autores apresentam e descrevem aspetos particulares da mesma com interesse pela sua inovação, resultados e reprodutibilidade. Limitado a 5000 palavras e 25 referências bibliográficas. Sem limite de ilustrações, sendo o critério de escolha final determinado pelo Editor Chefe. Textos Fundamentais
Textos que, pela sua relevância científica, são considerados pelo Editor Chefe como relevantes para o conhecimento na área da cirurgia. Resumos Nesta secção serão publicados resumos de apresentações em reuniões da Sociedade Portuguesa de Cirurgia ou entidades a liadas. Resumos dos trabalhos têm avaliação por pares.
