RESUMO
Objetivo. Avaliar resultados em ciclos de
fertiliza-ção in vitro entre grupos etários femininos distintos.
Método. Analisaram-se retrospectivamente 216
ciclos de fertilização in vitro iniciados desde ja-neiro a dezembro de 2010. Os grupos etários fe-mininos foram definidos de acordo com a Red Latinoamericana de Reproducción Asistida: menor ou igual a 34 anos, de 35 a 39 anos e maior ou igual a 40 anos. Avaliaram-se a ocorrência de gravidez clínica – confirmada por ultrassonografia trans-vaginal na quinta semana após a transferência de embriões – e as taxas de implantação embrionária e de perda gestacional. A área sob a curva do tipo receiver operating characteristic (AUC-ROC) determi-nou a capacidade da idade de predizer a ocorrência de gravidez.
Resultados. Cento e oitenta ciclos atingiram etapa
de punção ovariana, 154 atingiram a transferência embrionária e 61 evoluíram com gravidez. As taxas de gravidez observadas por faixa etária foram de 50,8% no grupo com 34 anos ou menos; 36,1% no grupo de 35 a 39 anos, e 25% no grupo com 40 anos e mais (p < 0,04). Foram observadas taxas de im-plantação de 29,7%, 19,1% e 12,5% respectivamente (p < 0,01). A idade foi fator significativamente pre-ditivo de ocorrência de gravidez clínica. Foi con-siderada ponto de corte ideal a idade de 38 anos (ROC-AUC = 0,642, p < 0,01).
Conclusão. A idade feminina é determinante para os
resultados de técnicas de reprodução assistida, com taxas significativamente superiores de gravidez e implantação embrionária em mulheres mais jovens.
Bruno Ramalho de Carvalho, Manoela Porto Silva Resende, Hitomi Miura Nakagava, Iris de Oliveira Cabral, Antônio César Paes Barbosa e Adelino Amaral Silva
Resultados em ciclos de fertilização in vitro
de acordo com a faixa etária feminina
Bruno Ramalho de Carvalho – médico, mestre, Centro de Assistência em
Reprodução Humana – Genesis, Brasília, Distrito Federal, Brasil
Manoela Porto Silva Resende – médica, Centro de Assistência em
Reprodução Humana – Genesis, Brasília, Distrito Federal, Brasil
Hitomi Miura Nakagava – médica, Centro de Assistência em Reprodução
Humana – Genesis, Brasília, Distrito Federal, Brasil
Iris de Oliveira Cabral – bióloga, Centro de Assistência em Reprodução
Humana – Genesis, Brasília, Distrito Federal, Brasil
Antônio César Paes Barbosa – médico, Centro de Assistência em
Reprodução Humana – Genesis, Brasília, Distrito Federal, Brasil
Adelino Amaral Silva – médico, Centro de Assistência em Reprodução
Humana – Genesis, Brasília, Distrito Federal, Brasil
Correspondência: Bruno Ramalho de Carvalho. Genesis – Centro
de Assistência em Reprodução Humana. SHLS 716, conjunto L, Centro Clínico Sul, Ala Leste, salas L 328/331, Asa Sul, CEP 70.390-907, Brasília, Distrito Federal. Telefone: 61 3345-8030.
Internet: bruno@genesis.med.br.
Recebido em 10-4-2012. Aceito em 30-5-2012.
Os autores declaram não haver potencial conflito de interesses.
Palavras-chave. Infertilidade; fertilização in
vi-tro; fatores etários; taxa de gravidez; implantação do embrião.
ABSTRACT
Outcomes of in vitro fertilization cycles based on age groups
Objective. To evaluate outcomes of in vitro fertilization
cycles in different age groups.
Method. Retrospective analysis of 216 in vitro
fer-tilization cycles from January to December of 2010. Age groups were defined according to recommenda-tions from the Red Latinoamericana de Reproducción Asistida: 34 years old or less, 35 to 39 years old and 40 years old or older. We evaluated the occurrence of clinical pregnancy (confirmed by transvaginal ultra-sound in the fifth week after embryo transfer), embryo implantation and miscarriage rates. Areas below the curve (AUC-ROC) determined the ability of age to pre-dict pregnancy after IVF/ICSI.
Results. One hundred and eighty cycles reached
ovar-ian puncture stage, 154 reached embryo transfer and 61 progressed to pregnancy. Pregnancy rates by age groups were: 50.8% for the group that was 34 years old or less; 36.1% for those who were 35 to 39 years old; 25% for those who were 40 years old or older (p < 0.04). Implantation rates of 29.7%, 19.1% and 12.5% were ob-served, respectively (p < 0.01). Age was significantly able to predict the occurrence of clinical pregnancy. Ideal cutoff was considered to be 38 years (ROC-AUC = 0.642, p < 0,01).
Conclusion. Age is crucial to the outcomes of
assist-ed reproductive techniques, with significantly higher rates of pregnancy and embryo implantation among younger women.
Key words. Infertility; fertilization in vitro; age factors;
pregnancy rate; embryo implantation; sperm injections, intracytoplasmic
INtRODUÇÃO
Como frutos da participação crescente da mulher como força de trabalho nas últimas décadas, o
me-progressiva do potencial reprodutivo feminino, mormente depois dos trinta anos de idade.3
Estima-se que 75% das mulheres que iniciam tentativas de engravidar aos trinta anos etários darão à luz um nascido vivo dentro de doze meses, e apenas 44% o farão quando o início das tentativas ocorre aos quarenta anos de idade.4 Dados menos animadores
registram declínio progressivo da fecundabilidade feminina com o avanço da idade, com taxas de ges-tação por ciclo fértil de 24%, 17%, 12% e 5% aos 25, 30, 35 e 40 anos respectivamente.5
Em estudo prévio, constatou-se interferência ne-gativa significativa da idade da mulher sobre a resposta folicular ovariana e o número de oócitos morfologicamente maduros obtidos em ciclos de fertilização in vitro com injeção intracitoplasmática de espermatozoides ou não,6 em concordância com
outros estudos.2,3,7-10
Este estudo teve como objetivos comparar as taxas de gestação e a implantação em ciclos de fertili-zação in vitro com injeção intracitoplasmática de espermatozoide ou sem esta, de acordo com a clas-sificação etária adotada pela Red Latinoamericana de Reproducción Asistida,11 e aferir a capacidade da
ida-de da mulher ida-de predizer a ocorrência ida-de graviida-dez clínica após ciclos terapêuticos.
MÉtODO
Analisaram-se retrospectivamente 216 ciclos consecutivos de estimulação ovariana para fer-tilização in vitro com injeção intracitoplasmá-tica de espermatozoides ou sem injeção, reali-zados no Genesis – Centro de Assistência em Reprodução Humana de 1.º de janeiro de 2010 a 31 de dezembro de 2010. Foram incluídas no estudo apenas mulheres submetidas à estimula-ção ovariana com gonadotrofinas em protocolo longo de inibição do eixo hipotálamo–hipófise– ovariano com análogo agonista do hormônio li-berador de gonadotrofinas. Resultados de ciclos repetidos de uma mesma paciente no período es-tudado foram excluídos do estudo, tendo-se
con-de 34 anos ou menos (n = 61); con-de 35 a 39 anos (n = 61); de 40 anos e mais (n = 32). Avaliaram-se a ocorrência de gravidez clínica – confirmada por ultrassonografia transvaginal na quinta semana após transferência de embriões – e as taxas de implantação embrionária.
Usando-se o software GraphPad Prism 5,00 (GraphPad Software, Inc, 2007), foi realizado o teste do qui ao quadrado para as variáveis bino-minais. A capacidade da variável idade para pre-dição da ocorrência de gravidez clínica foi aferida a partir da determinação de áreas curvas do tipo receiver operating characteristic (ROC), com base nas quais se estabeleceram as áreas sob as curvas (ROC-AUC), valores de corte, sensibilidade e es-pecificidade. Para tanto, utilizou-se o programa MedCalc versão 9.3.7.0 (2007), considerando-se ROC-AUC = 1,0 resultado da perfeita capacidade do teste para predizer a ocorrência de gravidez clínica, e ROC-AUC = 0,5 resultado da ausência completa de tal capacidade discriminatória.
RESUltADOS
Dos 216 ciclos de fertilização in vitro com injeção intracitoplasmática de espermatozoides ou sem esta que foram iniciados, 180 atingiram etapa de punção ovariana, 154 atingiram a transferência embrionária e 61 evoluíram com gravidez. As ta-xas de gravidez clínica observadas por faixa etá-ria foram: 50,8% no grupo com 34 anos e menos; 36,1% no de 35 a 39 anos; e 25% no grupo com 40 anos e mais (p = 0,04). Foram observadas taxas de implantação de 29,7%, 19,1% e 12,5% respectiva-mente (p = 0,01). As taxas de perda gestacional entre os grupos etários foram de 18,8%, 13,6% e 37,5% respectivamente (p = 0,34).
A idade foi moderadamente fator preditivo de ocorrência de gravidez clínica. O valor de corte considerado ideal para idade foi 38 anos (ROC-AUC = 0,642; sensibilidade 83,61%; especificidade 39,78%; intervalo de confiança a 95%: 0,561-0,718; p = 0,0014) (figura).
DISCUSSÃO
Os resultados deste estudo reforçam a importân-cia da idade da mulher como fator de avaliação prognóstica em ciclos de fertilização in vitro com injeção intracitoplasmática de espermatozoides ou não, principalmente em mulheres com idade igual ou superior a quarenta anos. Os dados de Gomes e colaboradores9 também apontaram para a idade de
quarenta ou mais anos como determinante de re-sultados menos satisfatório em técnicas de repro-dução assistida, com número de oócitos aspirados e testes gestacionais positivos significativamente inferiores aos encontrados na população de mu-lheres mais jovens. De fato, os autores observaram, em estudo prévio, correlações negativas significati-vas para idade versus folículos dominantes e idade
0 20 40 60 80 100 100-Especificidade Idade Sensibilidade 100 80 60 40 20 0
Figura. Idade da mulher para predição da ocorrên-cia de gravidez clínica em pacientes submetidas a ciclos de FIV/ICSI com transferência embrionária. Valor de corte: idade de 38 anos e menos (curva tipo receiver operating characteristic – área sob a cur-va, ROC-AUC = 0,642; sensibilidade 83,61%; especi-ficidade 39,78%; p < 0,01).
versus oócitos aspirados em ciclos de fertilização in vitro com injeção intracitoplasmática de esperma-tozoides ou sem injeção.6
O declínio da fertilidade pode ser atribuído a nu-merosos eventos associados ao avanço da idade, como diminuição da qualidade oocitária e folicu-lar, frequência e eficiência da ovulação e da função sexual, aparecimento de doenças uterinas, fatores genéticos, tabagismo, infecções ou problemas de anexos.12 Dados recentes mostraram que mulheres
com idade inferior a trinta e cinco anos e indícios de baixa reserva ovariana apresentaram taxas de gravidez significativamente superiores às de mu-lheres mais velhas com função ovariana suposta-mente preservada.8 O achado de predominância do
fator idade sobre o perfil hormonal, em relação ao potencial reprodutivo, encontra respaldo em estu-dos anteriores.14 Em coortes históricas, as
respec-tivas taxas de infertilidade entre mulheres casadas nas faixas etárias de 20 a 24, 25 a 29, 30 a 34, 35 a 39 e 40 a 44 anos foram de 6%, 9%, 15%, 30% e 64% res-pectivamente.15 Da mesma forma, a probabilidade
de gestação espontânea em ciclos férteis nas faixas etárias de 19 a 26, 27 a 34 e 35 a 39 anos foram de aproximadamente 50%, 40% e 30%, respectivamen-te, com parceiros em faixas etárias semelhantes.7
A literatura sugere que o desenvolvimento folicular esteja comprometido em mulheres com idade avan-çada, ainda que apresentem esteroidogênese nor-mal e ciclos menstruais regulares. Nessa população, deficiência de fatores de crescimento semelhante à insulina I e II e mesmo deficiência do hormônio luteinizante endógeno foram aventadas como expli-cação para o fenômeno,16 mas há indícios de que a
reduzida qualidade oocitária é a verdadeira explica-ção. Estudos prévios mostraram que o uso de oócitos de doadoras jovens por mulheres de idade avançada em ciclos de fertilização in vitro iguala as taxas de gestação entre as faixas etárias.17-19
Em estudo recente de Luke e colaboradores, foram estimadas taxas de nascidos vivos, em perspectiva conservadora e ideal, respectivamente, de 63,3% e 74,6% em mulheres com até 30 anos de idade, de
fim de um terceiro ciclo de fertilização in vitro com injeção intracitoplasmática de espermatozoides ou sem a injeção, com oócitos autólogos. Entretanto, as respectivas taxas foram superiores a 60% e 80% em todas as idades quando se utilizaram oócitos de doadoras.10 Os dados da Red Latinoamericana de
Reproducción Asistida também pontuam redução significativa das taxas de gravidez por ciclo de fer-tilização in vitro com oócitos próprios: 41% na faixa etária de 25 a 29 anos; 37% de 30 a 34 anos; 30% de 35 a 39 anos e 15% com 40 ou mais anos.11 Em
popu-lação semelhante, as taxas de nascimentos para as faixas etárias de menos de 35, 35 a 37, 38 a 40, 41 a 42 e acima de 42 anos foram de 36%, 28%, 18%, 10% e 4% por ciclo terapêutico respectivamente.20
Ainda que a importância da idade seja marcante de acordo com as evidências atuais, há indícios de que o sucesso em ciclos de fertilização in vitro es-teja mais bem relacionado à qualidade da resposta ao estímulo que propriamente à idade da mulher.21
Uma limitação deste estudo foi não se ter avalia-do os resultaavalia-dos em relação a diferentes padrões de resposta ovariana. Ainda, a pequena casuística caracteriza potencial viés e não deve ser ignorada. Dessa forma, embora estejam condizentes com es-tudos bem delineados e amostras mais significati-vas, os resultados dos autores devem ser interpre-tados com cautela.
Em conclusão, este estudo realça a importância da idade da mulher como elemento fundamental pa-ra avaliação prognóstica em ciclos de reprodução assistida de alta complexidade.
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