DOENÇA HEPÁTICA CRÓNICA E CIRROSE MEDICINA - RELEVÂNCIA A

DOENÇA HEPÁTICA CRÓNICA E CIRROSE M ^EDICINA - R ^ELEVÂNCIA A

Cecil Essentials of Medicine 9.ª ed.

SÍMBOLO SIGNIFICADO INTEGRAÇÃO DE

CONHECIMENTO ESTRATÉGIA PEDAGÓGICA

MUITO IMPORTANTE CONHECIMENTO

ESSENCIAL MENOS perguntável

INCOERÊNCIA SÍMBOLO COMPETÊNCIA

MECANISMOS

de DOENÇA

Estabelecer um

DIAGNÓSTICO

Medidas de saúde e

PREVENÇÃO

Elaborar um plano

TERAPÊUTICO

Elaborar plano de

GESTÃO ^DO DOENTE

MD

D P T

GD

SÍMBOLO SIGNIFICADO

REFERÊNCIA

a outros capítulos CHECK

L ^EGENDA

C ^ASO C ^LÍNICO

Qual destas doenças é a principal causa de alteração das provas hepáticas na Europa ocidental e EUA:

A. VHB B. VHC C. NAFLD

D. Hepatite auto-imune

E. Doença hepática alcoólica

C ^ASO C ^LÍNICO

Qual destas doenças é a principal causa de alteração das provas hepáticas na Europa e EUA:

A. VHB B. VHC C. NAFLD

D. Hepatite auto-imune

E. VHE

H EPATITE CRÓNICA

Hepatite crónica define-se como um processo inflamatório hepático sustentado que dura mais de 6 meses

Na apresentação inicial, tendo em conta apenas os critérios clínicos ou histológicos, pode ser difícil de

diferenciar entre hepatite aguda e crónica

Hepatites agudas, especialmente VHB e VHC,

podem evoluir para cronicidade VHA não evolui

para cronicidade

NASH é causa + comum de hepatite crónica nos EUA e

Europa Ocidental

Drogas podem causar hepatite crónica (metildopa)

H EPATITE CRÓNICA

As formas idiopáticas podem representar formas quiescentes de doença auto-imune, NASH ou DILI não detetadas previamente ou lesão hepática colestática mal diagnosticada (CBP, CEP)

Hepatite Aguda Hepatite crónica

Nem sempre é fácil

identificar o agente

H EPATITE VÍRICA CRÓNICA - VHB

Na Ásia e África muitos adquiriram a infeção por via materna durante a Portadores assintomáticos

Países Ocidentais:

Infeção pelo VHB sem evidência de lesão hepática pode persistir Hepatite aguda ocorre em adultos

e apenas 5-10% evoluem para cronicidade

Infeção na infância é comum e se ocorrer nos 1ºs 2 anos de vida têm

alto risco de evolução para cronicidade

Outras áreas

H EPATITE VÍRICA CRÓNICA - VHB

Fase replicativa elevada Fase baixa replicação

AgHBs +; AgHBe + AgHBs +; anti-HBe +

DNA HBV elevado (> 20 000 UI/mL) DNA HBV baixo (< 20 000 UI/mL) Transamínases elevadas Transamínases normais ou borderline

Podem entrar em fase replicativa e exibir características de Hepatite B

aguda ou crónica

Doentes com hepatite crónica em alta replicação (↑ DNA) mas AgHBe

negativos provavelmente têm mutação pré-core ou core promotor

Doentes com cirrose e doentes em fase replicativa elevada (>risco de cirrose e

hepatocarcinoma) são os candidatos 1º para terapêutica antivírica

H EPATITE VÍRICA CRÓNICA - VHB

Menos comum em doentes tratados com análogos

7 agentes aprovados IFN-⍺

IFN peguilado Lamivudina Telbivudina

Adefovir Tenofovir Entevacir

• Objetivo 1º de eliminar ou suprimir permanentemente a carga vírica (↓hepatite e reduz ou limita a progressão da doença)

• Começar terapêutica com análogo nucleos(t)ídico com alta barreira a resistências (tenofovir/entecavir)

• Terapias baseadas no IFN aumentam a seroconversão do AgHBs

H EPATITE VÍRICA CRÓNICA – VHB+VHD

Co-infeção (Infeção aguda simultânea)

Depende da resposta do hospedeiro ao VHB (>95% adultos

resulta em clearance dos vírus)

Superinfeção (Infeção aguda VHD em doente com hepatite B crónica)

Geralmente resulta em infeção crónica por VHD

Tratamento VHD: Anólogos nucleos(t)ídicos não são eficazes: PEG-IFN semanal pelos menos 48 semanas

Tratamento simultâneo VHB com análogos nucleos(t)ídicos é lógico, embora a eficácia a

longo prazo ainda não tenha sido definida

H EPATITE VÍRICA CRÓNICA – VHC

• 75% dos expostos ao VHC evoluem para cronicidade 5-10% em adultos no VHB

• 1.6% da população dos EUA

tem anti-HCV (4.1 milhões) 3.2 milhões têm Hepatite C crónica

20% evoluem para cirrose Em 20 anos

6 genótipos

Gen 1 é o mais comum, seguido do Gen 2 e 3

Determinam a duração e

H EPATITE VÍRICA CRÓNICA – VHC

Objetivo do tratamento: Resposta virológica sustentada - RVS (carga vírica indetetável 6 meses após parar o tratamento)

• Novos esquemas estão sob desenvolvimento

Genótipo Tratamento Tempo % atinge RVS

1 IFN Peg semanal + Ribavirina 24 sem 50

2 e 3 IFN Peg semanal + Ribavirina 24 sem 80

1 IFN Peg semanal + Ribavirina

+ AAD 1ª geração (Bocepravir/Telaprevir)

24 sem 70

1 IFN Peg semanal + Ribavirina + Inibidor Protease 2ª geração (simepravir) + Inibidor polimerase NS5B (sofosbuvir)

12 sem 90

+ efeitos adversos, interações,

> nº comprimidos

Já se trata doentes (gen 2 e 3) sem IFN –

Sofosbuvir + ribavirina

H EPATITE VÍRICA CRÓNICA – VHE

Doentes transplantados:

- Consumo de carne de caça, porco e mexilhões pode resultar em infeção pelo VHE: Maioria assintomática e sem icterícia

- 60% cronifica e 10% evolui para cirrose

- Tratamento: Redução da

imunossupressão e monoterapia com ribavirina

30% eliminação vírica

P

C ^ASO C ^LÍNICO

Homem de 48 anos, emigrante proveniente da Índia, recorre a uma consulta médica por alteração das provas hepáticas (aumento de transamínases) em análises de rotina.

Doente refere que sempre foi saudável e que não toma qualquer medicação. Nega toma de produtos de ervanária, transfusões de sangue, contactos de risco ou cirurgias.

Terá 2 irmãos com uma “infeção no fígado” . Ao exame objetivo, o doente apresenta com evidência de circulação colateral abdominal e ascite. Analítica observa-se presença de DNA de HBV de 100 000 UI/mL e AgHBs e anti-HBE positivo. Indique a falsa.

A. Tendo em conta que o doente tem um irmão com provável infeção pelo VHB e não tendo fatores de risco, a principal forma de transmissão será por via vertical.

B. O exame físico sugere a presença de um estadio avançado de doença hepática

C. Visto que o doente não é AgHBe positivo, não necessita de tratamento pois replica pouco

D. Se superinfeção com o vírus VHD, o único tratamento recomendado será com análogos nucleos(t)ídicos

E. A iniciar tratamento, deverá ser com entecavir ou tenofovir

H EPATITE AUTO - ^IMUNE

Várias formas de apresentação clínica que partilham achados histológicos que incluem inflamação hepática com predomínio de

plasmócitos e fibrose

Subtipo Características Tempo

1 Hipergamaglobulinemia + ANA ou ASMA Qualquer idade e género

2 Anti-LKM1 + em mulheres jovens

Subtipo 3 (anti SLA/LP) já não é considerada uma entidade

única e enquadra-se agora no subtipo 1 ou 2

H EPATITE AUTO - ^IMUNE

Sem características patognomónicas

Conjunto de fatores:

•

Autoanticorpos

•

Hipergamaglobulinemia

•

Histologia hepática típica

•

Ausência de hepatite vírica

Manifestações extra-hepáticas (comuns):

•

Amenorreia

•

Rash, acne

•

Vasculite

•

Tiroidite

•

S. Sjogren

• Evidência de falência hepática e presença de doença crónica na biópsia são normalmente identificadas ao diagnóstico

Corticóides são a base, em combinação

com azatioprina para poupar corticóides Tratar se:

•

Provas hepáticas alteradas

•

Inflamação na biópsia

> 80% eficácia e

prolonga sobrevida

NAFLD

Normalmente visto em pessoas com:

• Obesidade central

• Hipertensão

• Diabetes

• Dislipidemia

Pode ser observada em pessoas com peso

normal

Varia desde esteatose (geralmente não progride para doença hepática avançada) a NASH, que pode exibir ou levar a cirrose

Causa + comum de alteração das provas hepáticas nos EUA e

Europa ocidental

NAFLD

> 5 sugere NASH

Biópsia é o gold standard

8,6 milhões têm NASH

30 milhões têm NAFLD Sinais de doença

avançada em biópsia 20%

Invasivo, caro e

complicações (mortalidade:

0.01 a 0.1%)

Estudos radiológicos sem utilidade

Biomarcadores em estudo

NAFLD Activity Score:

• Esteatose

• Inflamação lobular

• Balonização

hepatocitária

NAFLD

Perda de peso e exercício melhoram histologia e

bioquímica

Vitamina E e pioglitazona melhoram a inflamação hepática em doentes não diabéticos com NASH mas não estão

recomendados por questões de segurança

Sem tratamento médico definido

C ^IRROSE – ^DEFINIÇÃO

A fibrose pode-se auto-perpetuar como resultado de vários processos iniciais (infeciosos, inflamatórios,

tóxicos, metabólicos, genéticos e alterações vasculares

Maioria das características clínicas resultam do desenvolvimento de hipertensão portal, disfunção

hepatocelular ou diferenciação celular alterada

Doença insidiosa progressiva caracterizada pela formação de tecido cicatricial e fibrótico que substitui hepatócitos normais e altera o

fluxo portal

C ^IRROSE - ^ETIOLOGIA

• Outras causas importantes incluem cirrose biliar (1ª e 2ª), hepatite auto- imune, doenças hereditárias (def ⍺1-AT) e DILI (drug-induced liver injury)

Alguns doentes não têm causa

definida – idiopática ou

Países industrializados:

NAFLD, doença hepática alcoólica e VHC

VHB

Ásia e África

C ^IRROSE - P ATOFISIOLOGIA

Macronodular (Hepatite crónica

ativa )

Lesão hepática

(aguda ou crónica) Fibrose hepática

Nódulos (regeneração de hepatócitos) a rodear tecido fibrótico, membranas fibrovasculares, alteração vasos sanguíneos

Cirrose

Micronodular (Típico de cirrose alcoólica ou

de origem mista )

C ^IRROSE – A PRESENTAÇÃO CLÍNICA

Numa fase precoce os sintomas são inespecíficos (fadiga, mal- estar, fraqueza, alteração de peso,

anorexia e náuseas

Com a progressão de hipertensão portal e perda de hepatócitos surgem aumento do perímetro

abdominal, disfunção sexual, alteração do estado mental e

hemorragia GI

C ^IRROSE – D ^IAGNÓSTICO

Diagnóstico muitas vezes acidental em exame físico ou

analítico em doentes assintomáticos

Alternativamente, a 1ª manifestação pode por em risco a vida

(hemorragia varizes, ascite, PBE e encefalopatia hepática)

• Se há suspeita de cirrose, o diagnóstico pode ser feito numa combinação de alterações clínicas, laboratoriais e radiológicas

Com o avanço dos exames de imagem, é mais realizada para estadiar, definir prognóstico e avaliar resposta ao tratamento Biópsia é o gold-

standard

C ^IRROSE – A CHADOS LABORATORIAIS

Causa Alterações analíticas

Disfunção hepatocelular

Hipoalbuminemia, níveis baixos de ureia e aumento dos níveis de amónica

Hiperesplenismo Anemia, leucopenia e trombocitopenia

Ascite Hiponatrémia dilucional

Necrose hepatócitos

Aumento de AST e ALT Obstrução intra

ou extra hepática

Aumento de fosfatase alcalina e bilirrubina desproporcional a AST e ALT

C ^IRROSE – ^RADIOLOGIA

• Vários exames com papel complementar são utilizados (ecografia com ou sem ecodoppler da veia porta e hepática, TAC e RMN)

Achados típicos:

• ↑ do lobo esquerdo e caudado e resultante ↓ do lobo direito

• Superfície nodular

• Achados de HT portal (ascite, varizes intra-abdominais e esplenomegalia)

Fibroscan:

• Método não invasivo que através do cálculo da elasticidade hepática avalia o grau de fibrose

• Em casos muito sugestivos de cirrose evita a necessidade de biópsia

Reservada para os casos indeterminados ou para estabelecer a etiologia

C ^IRROSE – C OMPLICAÇÕES

• Disfunção hepatocelular:

• Perda de hepatócitos resulta em alterações na produção proteica:

hipoalbunemia

• Deficiência de fatores de coagulação dependentes de vitamina K

• ↓ destoxificação hepática

• ↓capacidade de conjugação e excreção de bilirrubina

• Gradiente de pressão venosa hepática (GPVH): Pressão em Cunha da veia hepática – Pressão livre na veia hepática

Normal entre 3 e 5 HT portal se >5 HT portal tipicamente

C ^IRROSE – C OMPLICAÇÕES

Cirrose é a causa mais importante

• O GPVH apenas está efetivamente aumentada na presença de HT portal sinusoidal

Associa-se também a ↑ do output cardíaco, que leva ↑ do fluxo esplâncnico, agravando ainda a HT portal

Com HT portal sustentada, há um

↑ dos colaterais (junção GE,

retroperitoneu, reto e ligamento

no fígado

Clinicamente as + importantes são as comunicações da porta com a azigos

que podem resultar em varizes

gástricas e esofágicas

C ^IRROSE – H EMORRAGIA DE VARIZES

As varizes do fundo são as que têm maior risco nas varizes gástricas para sangrar e pode acontecer mesmo com

• Varizes são veias anormalmente aumentadas geralmente localizadas na junção GE ou estômago quando o GPVH > 10 mmHG

O risco de hemorragia aumenta quando o GPVH > 12

A hemorragia ocorre mais frequentemente da ruptura de

varizes grandes do esófago

C ^IRROSE – H EMORRAGIA DE VARIZES

• Manifesta-se sob a forma de hematemeses não dolorosas, melenas ou hematoquézias, que normalmente leva a compromisso hemodinâmico

A hemorragia é ainda mais agravada pela alteração dos fatores de coagulação e

trombocitopenia

C ^IRROSE – H EMORRAGIA DE VARIZES

Propanolol ou nadolol; Carvedilol poderá também ser uma opção

Eficaz da mesma forma e indicado se o doente tiver contra-indicação e intolerância a

bloqueadores- 

Screening de varizes

Anual na cirrose descompensada

Cada 1-2 ano na cirrose compensada

Cada 3-4 anos em cirróticos sem varizes

C ^IRROSE – H EMORRAGIA DE VARIZES

• Na presença de varizes, anualmente 5 a 15% têm hemorragia e em cada episódio a mortalidade a 6 semanas é 7 a 15%

Octreotido(bom perfil de segurança) a iniciar antes da endoscopia

Reduz risco de infeção, nova hemorragia e mortalidade Laqueação elástica 

escleroterapia

Laqueação elástica é o método preferido

Se varizes gástricas, injeção com cola é +

eficaz

C ^IRROSE – H EMORRAGIA DE VARIZES

Medida temporária em casos de hemorragia maciça

Melhora a sobrevida

Encefalopatia com efeito adverso

+

Avaliar patência por ecodoppler

Prognóstico: Frequência e mortalidade ↓ nas 2 últimas décadas mas o risco de

nova hemorragia após 1º evento é 60% e mortalidade de 33% se não for realizada

C ^ASO C ^LÍNICO

Homem de 54 anos recorre ao SU por hematemeses ativas com cerca de 5 horas de evolução.

Nega dor ou febre, referindo no entanto presença de fezes escuras há 2 meses strás e fadiga progressiva. Não tem seguimento em consulta hospitalar. Não toma qualquer medicação e refere não ter antecedentes relevantes.

Ao exame físico o doente encontra-se pálido, taquicárdico e taquipneico. No exame abdominal observam-se proeminente circulação abdominal e presença de ascite. Indique a verdadeira.

A. O diagnóstico mais provável será neoplasia gástrica.

B. No caso de hemorragia por varizes gástricas, o mais provável é que sejam do antro.

C. Doente deverá ter um GPVH < 10 mmHg.

D. A sonda de Sengstaken-Blackmore nunca será uma opção neste doente.

E. É provável que este doente posso ter compromisso hemodinâmico.

C ^ASO C ^LÍNICO

No que diz respeito à terapêutica desde doente indique a falsa.

A. Se hemorragia de varizes gástricas, a terapêutica com cola será mais eficaz.

B. O valor alvo de hemoglobina será entre 7-8 g/dL.

C. Deve iniciar imediatamente terapêutica vasoconstritora com noradrenalina.

D. Se hemorragia não controlada, early TIPS poderá ser uma opção.

E. Deve iniciar antibioterapia endovenosa pois reduz o risco de nova hemorragia.

C ^IRROSE – A ^SCITE

Acumulação de excesso de fluídos na cavidade peritoneal, sendo

cirrose a principal causa

Há 2 teorias:

• Teoria do overflow: HT portal e vasodilatação esplâncnica resultam de retenção de Na

e

água e fuga para o peritoneu

• Teoria do underflow: Diminuição do volume circulante efetico por vasodilatação arterial

sistémica leva a retenção de água e Na

C ^IRROSE – A ^SCITE

Exame físico relativamente insensível para a deteção de pequeno volume de ascite, macicez dos flancos e sinais de HT portal tornam-se mais visíveis com aumento do

volume ascítico

Ecografia é sensível e específica e a mais utilizada

Contagem celular e gradiente albumina ascite-soro (GASA)

Se ascite deve-se fazer

paracentese

C ^IRROSE – A ^SCITE

• Sintomas: distensão abdominal, aumento do volume nos flancos e aumento de peso ( edemas periféricos)

Ascite torna-se clinicamente detetável quando presença de cerca de 500 mL

de liquído

Macicez dos flancos

apenas quando 1500 mL

Mas

C ^IRROSE – A ^SCITE

Monitorizar diurese pelo risco de distúrbios eletrolíticos e hipovolémia,

que podem levar a alteração da função renal e encefalopatia

Ascite com GASA > 1.1 g/mL Restrição de Na+ (<2g/dia) e diuréticos (espironolactona+furosemida) eficazes

em 90% dos casos

Restrição de água quando Na+ <

120 a 125 mEq/L

Ascite refratária em 10%:

Persistência de ascite sob tensão apesar de doses máximas de diuréticos ou desenvolvimento de azotemia ou distúrbios electrolíticos

Paracenteses com reposição albumina (6-8 g/L removido)

TIPS

C ^IRROSE – A ^SCITE

• Shunts peritoneo-venosos são reservados para doentes não candidatos a

paracentese, TIPS ou transplante

C ^IRROSE – PBE

Mecanismo exato não está definido mas pensa-se que fatores como sobrecrescimento bacteriano, alteração da motilidade e aumento da permeabilidade intestinal estejam envolvidos

Na maioria dos casos só é isolado um agente – a presença de vários sugere perfuração intestinal ou

outras causas de peritonite Agentes mais comuns são

E.coli, Enterobacteriaceae, Gram+ como Streptococcus,

enterococcus e

Pneumococcus. Anaeróbios são raros

Infeção do líquido ascítico em cirróticos na ausência de uma

fonte óbvia de contaminação

C ^IRROSE – PBE

Diagnóstico:

• Pensar em qualquer doente cirrótico com ascite a agravar

clinicamente

• > 250 PMN/mm

Apresentação clínica:

• Febre

• Dor abdominal

• Sinais de irritação peritoneal

• Silenciosa

• Agravamento de encefalopatia, diarreia, obstrução intestinal ou

lesão renal

Iniciar imediatamente terapia empírica enquanto se aguarda HC e cultura do líquido ascítico

• Os testes rápidos não estão recomendados

C ^IRROSE – PBE

Albumina ev no dia 1(1.5g/Kg) e no dia 3 (1.0 g/Kg) diminuem incidência de disfunção renal e

↑ sobrevida a curto-prazo Tratamento

• Cefalosporina 3ª geracão (cefotaxima 2g 3id)

• Quinolonas se sem exposição prévia ou choque

Pode-se repetir paracentese se melhoria tardia ou para confirmar esterilidade do líquido

peritoneal após tratamento

• Resposta ao tratamento normalmente é observada às 72 horas e terapia

é continuada no mínimo por 5 dias e pode-se extender até 14

C ^IRROSE – PBE

Prognóstico:

• Alta taxa de recorrência (70% num ano)

• Se PBE prévia, mortalidade de 50 a 70% num ano

Profilaxia antibiótica

A longo termo está indicada (reduz recorrência para 20%)

Em ambiente hospitalar se doentes cirróticos e com ascite após

hemorragia digestiva alta

• A profilaxia é geralmente realizada com quinolonas (Ciprofloxacina 750 mg/sem; norfloxacina 400 mg/dia) e trimetropima-sulfametoxazole (1 cp diário)

Profilaxia a longo prazo pode levar a infeções por organismos resistentes (MRSA e ESBL)

C ^IRROSE – S ÍNDROME HEPATO - ^RENAL (SHR)

• Doentes tipicamente têm ascite avançada e outras manifestações de cirrose mas sem outros sintomas

Alguns podem apresentar diminuição do output urinário ou sinais de encefalopatia Lesão renal aguda funcional na presença de disfunção

sintética hepática e ascite

Vasodilatação esplâncnica

Vasoconstrição arterial renal

Disfunção cardíaca

C ^IRROSE – S ÍNDROME HEPATO - ^RENAL (SHR)

Não há um exame laboratorial ou imagiológico único para diagnosticar síndrome hepato-renal

Risco de SHR a 5 anos em doentes com cirrose e ascite é 40%

SHR desenvolve-se em 30% dos doentes com

PBE

Necessário alto índice

de suspeição

C ^IRROSE – S ÍNDROME HEPATO - ^RENAL (SHR)

• Critérios de diagnóstico:

✓ Cirrose com ascite

✓ Creatinina > 1.5 mg/dL

✓ Ausência de melhoria da Creatinina (> 1.5 mg/dL) após pelo menos 2 dias que remoção de diuréticos, expansão de volume e albumina (1 g/Kg/day até um máximo de 100g Dia)

✓ Ausência de choque

✓ Ausência de tratamento atual ou recente com drogas nefrotóxicas

✓ Ausência de doença do parênquima renal definida por proteinúria > 500 mg/dia,

microhematúria (>50m eritrócitos/CGA) ou alterações sonográficas renais

C ^IRROSE – S ÍNDROME HEPATO - ^RENAL (SHR)

SHR

Tipo 1: Rápida deterioração com aumento para o dobro da creatinina inicial para mais de 2.5 mg/dL em 2 semanas

Tipo 2: Lesão renal mais insidiosa

Lesão renal aguda

Estadio 1: ↑ creatinina  0.3 mg/dL ou ↓ output urinário para < 0.5 mL/Kg/hora por um período > 6 horas

Estadio 2: ↑ creatinina 2-3 vezes o valor basal ou ↓ output urinário para < 0.5 mL/Kg/hora por um período > 12 horas Estadio 3: ↑ >3 vezes o valor basal ou creatinina  4.0 mg/dL ou ↓ output urinário para < 0.3 mL/Kg/hora por um período de 24 horas ou anúria por 12 horas

• O mais importante é detetar lesão renal precocemente e iniciar a terapia para

prevenir agravamento

C ^IRROSE – S ÍNDROME HEPATO - ^RENAL (SHR)

Os rins são histologicamente normal e podem recuperar a função pós recuperação da função hepática

Reversão da

vasoconstrição

cortical renal após

transplante hepático

C ^IRROSE – S ÍNDROME HEPATO - ^RENAL (SHR)

A mortalidade é elevada e a prevenção é essencial!

Evitar fatores precipitantes (AINES,

diuréticos, lactulose, IECAs)

Tratamento imediato se sinais de PBE e albumina

se creatinina ↑

Prevenção de hemorragia varicosa com profilaxia 1ª e 2ª

Vários tratamentos em estudo

Terlipressina + albumina no SHR tipo 1 Octeotrido + midodrina + albumina ev

TIPS (melhor no SHR tipo 2), mas pode piorar

função hepática na cirrose descompensada

Transplante hepático é o único tratamento aceite pois reverte o processo

C ^IRROSE – E NCEFALOPATIA HEPÁTICA

Síndrome neuropsiquiátrico reversível que ocorre em doentes com doença hepática crónica, hipertensão portal e shunts porto-sistémicos

Também pode ser observado em doentes com falência hepática aguda

Desenvolve-se em 30 a 40% dos doentes cirróticos e, quando presente, a

sobrevida aos 3 anos é de 23%

C ^IRROSE – E NCEFALOPATIA HEPÁTICA

Remoção hepática inadequada de neurotoxinas endógenas

Patofisiologia

Alteração da permeabilidade da barreira sangue-cérebro

Alteração na neurotransmissão

Papel ainda incerto do ↑

da amónia derivado da deaminação dos aa e da hidrólise de compostos de

azoto no intestino

↑ do tónus inibitório do sistema

GABAA/benzodiazepina

Ativação do PTBR Produção de compostos

endógenos benzodiazepinas-like

Alteração do metabolismo cerebral

Deficiência de zinco

↑ serotonina

Up-regulation dos recetores H1

Produção alterada de melatonina

Deposição de manganésio

nos gânglios da base

C ^IRROSE – E NCEFALOPATIA HEPÁTICA

Alterações da função muscular

Sintomas Alterações intelectuais

e da personalidade

Apraxia construcional Alterações da

consciência

Raramente, Síndrome Parkinson-like e paraplegia progressiva

Uma das alterações mais precoces é a alteração do ciclo sono-vigília

C ^IRROSE – E NCEFALOPATIA HEPÁTICA

Níveis de amónia são normalmente medidos mas o facto de estarem elevados não

são nem sensíveis nem específicos para o diagnóstico

Testes neuropsiquátricos e neurocognitivos (PSET e Stroop) são

muito específicos mas muito laboriosos

Não há um exame laboratorial ou imagiológico específico para diagnosticar encefalopatia hepática

• A RMN por espectroscopia está a ser utilizada experimentalmente

• Imperativo excluir causas reversíveis como hipoglicemia, hematoma subdural,

meningite e overdose

C ^IRROSE – E NCEFALOPATIA HEPÁTICA

Tipo

A Falência hepática aguda

B Shunt portossistémico na ausência de doença hepática C Cirrose (divide-se em episódica, mínima e persistente)

C ^IRROSE – E NCEFALOPATIA HEPÁTICA

Tratamento passa por identificar e corrigir os fatores precipitantes, redução

e eliminar substratos que originem compostos azotados e prevenir a

absorção intestinal de amónia

Restrição proteica não é benéfica

Restrição de proteinas cadeia curta pode ser considerada na encefalopatia grave,

mas não a longo prazo

• Tratamento com fórmulas ricas em aa de cadeira ramificada

não mostraram benefício

C ^IRROSE – E NCEFALOPATIA HEPÁTICA

Lactulose é o pilar do tratamento já que diminuem a absorção de amónia e tem também um

efeito catártico

Objetivo de 2-3 dejeções por dia

• Efeito catártico pode também ser atingido com enemas ou rifaximina 550 mg 2 vezes por dia em doentes que não toleram ou não respondem à lactulose

Custo elevado

•

C ^IRROSE – S. H ^EPATO - ^PULMONAR (SHP)

Há casos de SHP em doentes com obstrução do outflow venoso hepático mas sem cirrose

• Normalmente melhora com O

a 100%

A dilatação vascular leva a remodelação vascular e angiogénese, com alteração da transferência de O

dos alvéolos para os capilares

Ocorre em 5 a 30% dos cirróticos e caracteriza-se por alterações

na troca gasosa por dilatação vascular intra-pulmonar

C ^IRROSE – S. H ^EPATO - ^PULMONAR (SHP)

Ecocardiograma de contraste

Alto índice de suspeição e medição do gradiente alvéolo-arterial de O

Ligeira se PaO2 > 80 mmHg e muito grave se < 50 mmHg

Aparecimento de microbolhas nas câmaras cardíacas esquerdas (entre 3 a 6 ciclos cardíacos após injeção faz

o diagnóstico de vasodilatação intrapulmonar

Se aparecimento de microbolhas nas câmaras cardíacas

esquerdas + cedo sugere shunt intracardíaco

C ^IRROSE – S. H ^EPATO - ^PULMONAR (SHP)

• Taxa de mortalidade de 40% aos 2.5 anos

• Sintomas variam de alterações

subclínicas a profunda hipóxia

• O screening consiste na avaliação da saturação de O2 (< 96% em ar ambiente)

• A única opção terapêutica é o transplante hepático e reverte o SHP na maioria dos doentes

Ortodeoxia e platipneia são

clássicas

C ^IRROSE – H IPERTENSÃO PORTO - ^PULMONAR

Hipertensão arterial pulmonar em contexto de HT portal

Critérios

P arterial pulmonar média > 25 mmHg em repouso ou >30 mmHg com o exercício

P encravamento dos capilares pulmonares < 15 mmHg Resistência vascular pulmonar > 240 dines

HT portal ou doença hepática Sim

C ^IRROSE – H IPERTENSÃO PORTO - ^PULMONAR

Ligeira:

Pressão média da art pulmonar (25-35

mmHg)

• Histologicamente tem características semelhantes a HTA pulmonar Moderado:

Pressão média da art pulmonar (35-50

mmHg)

Grave:

Pressão média da art pulmonar > 50 mmHg

Sem aumento do risco cirúrgico

Alto risco cirúrgico – tx médica pré-

transplante

Contra-indicação para

cirurgia

C ^IRROSE – H IPERTENSÃO PORTO - ^PULMONAR

Tratamento:

O

para dispneia e diuréticos para sobrecarga de volume

• Sobrevida média de 15 meses se não tratada e um estudo revelou uma sobrevida Se os doentes com HT Porto-pulmonar

moderada responderem à terapia poderão ser candidatos a transplante

Alguns estudos com prostaciclinas ev, inibidores da fosfodiesterase e antagonistas do recetor da entolina

Não se sabe até que ponto vai

reverter a HT porto-pulmonar

C ^IRROSE – H EPATOCARCINOMA (HCC)

VHB integra-se no genoma onde ativa oncogenes e altera genes supressores

tumorais – vacinação ↓ incidência de HCC

• O HCC geralmente tem origem em fígado cirrótico e está intimamente associado a hepatites víricas crónicas

90% dos carcinomas hepáticos nos EUA

O carcinoma hepático é o 5º mais comum no homem e 7º na mulher, sendo o hepatocarcinoma o subtipo mais comum

África sub-Sariana, Japão, China e Sudeste asiático é umas principais neoplasias, principalmente em

mulheres de meia idade

Os mecanismos que levam à tumorogénese

noutras causas não

estão bem definidos

C ^IRROSE – H EPATOCARCINOMA (HCC)

• O diagnóstico de tumores pequenos e potencialmente tratáveis é possível através de programas de rastreio, apesar de ainda não esclarecido o papel a longo prazo Não é necessário material histológico

se estiverem presentes as

características clínicas e imagiológicas, especialmente se ↑ da  -

fetoproteína

O estadiamento é feito através do classificação de Barcelona (BCLC)

C ^IRROSE – H EPATOCARCINOMA (HCC)

• Outros tratamentos incluem TACE, injeção de etanol, radiofrequência e sorafenib (em doentes irressecáveis

prolongou a sobrevida) Doentes com cirrose compensada

podem ser submetidos a transplante ou cirurgia com sobrevidas a 5 anos de 70%

Em doentes com HCC disseminado, multifocal ou com invasão vascular, a sobrevida aos 5 anos é 5-6%

O ênfase deve ser colocado na prevenção e no screening

dos doentes em risco

D OENÇAS VASCULARES DO FÍGADO

• Trombose veia porta

• S. Budd-Chiari

• Doença veno-oclusiva

D OENÇAS VASCULARES DO FÍGADO

• Geralmente os doentes têm HT portal com ou sem disfunção hepática, podendo simular cirrose

Produz manifestações de hipertensão portal mas a histologia hepática é normal Os síndrome mieloproliferativos são uma possível causa de TVP –

25 a 65% dos doentes com trombose da esplénica sem cirrose tinham um S. mieloproliferativo

Testar JAK2

Causas de trombose da veia porta (TVP)

Trauma abdominal Doenças inflamatórias intra-abdominais Infeção da veia umbilical Cirrose

Sépsis neonatal Estados hipercoaguláveis

D OENÇAS VASCULARES DO FÍGADO

• O diagnóstico é feito por angiografia, embora ecodoppler, TC ou RMN possam revelar colaterais, trombo e esplenomegalia

Após evento agudo manter Tratamento

Na TVP de longa duração pode haver transformação cavernomatosa

Na TVP aguda pode-se tentar trombólise, embora a anticoagulação com varfarina seja o pilar

Na maioria dos doentes a recanalização ocorre nos 1ºs 6 meses de terapêutica

Na TVP crónica usar a longo

D OENÇAS VASCULARES DO FÍGADO

Estudos não mostram aumento do risco hemorrágico em doentes com TVP crónica que estão anticoagulados

Bloqueadores- podem ↓ pressão portal e propagar ainda

mais o trombo Se

hemorragia de varizes

Estudos recentes sugerem que enoxaparina profilática pode prevenir TVP e descompensação hepática

Laqueação elástica

• Se tratamento endoscópico falhar, TIPS cirúrgico embora complexo

D OENÇAS VASCULARES DO FÍGADO

S. Budd-Chiari

Até 20% são idiopáticos, embora em muitos casos se prove a presença de doenças mieloproliferativas subclínicas ou mutações Maioria

Causas de S. Budd-Chiari

Doenças hematológicas Tumores (HCC) Gravidez Estados hipercoaguláveis Anti-concepcionais orais Trauma abdominal e

redes da veia cava

• A oclusão das veias supra-hepáticas ou da VCI, especialmente nos segmentos

supra-hepáticos e intra-hepáticos, causa S. Budd-Chiari

D OENÇAS VASCULARES DO FÍGADO

Diagnóstico por ecodoppler (fluxo veia hepática ↓ ou ausente), TC (atraso ou ausência da passagem de contraste) e RMN Aguda (possivelmente associada a FHA):

Dor no QSD, hepatomegalia, ascite e icterícia

Crónica:

Causa HT portal

• ↑bilirrubina e transamínases pode ser ligeira mas a função hepática normalmente é ↓ (hipoalbuminemia e coagulopatia)

• Venografia útil quando os métodos não invasivos são inconclusivos (incapacidade de cateterizar e visualizar a veia hepática)

• Biópsia hepática mostra congestão centro-lobular, hemorragia e necrose,

com possibilidade de desenvolvimento de cirrose em doentes com

D OENÇAS VASCULARES DO FÍGADO

Aguda : Trombólise seguida de anticoagulação

Crónica:

Terapia de suporte para aliviar ascite e edemas e anticoagulação

crónica quando não respondem aos métodos de redução da

congestão

• Tratamento depende da causa e do modo e gravidade da apresentação

Em doentes selecionados (trombose de vaso único ou redes/estenoses vasculares) pode-se fazer angioplastia 

colocação de stent

• As modalidades descompressivas são mais úteis antes do

desenvolvimento de cirrose e incluem TIPS e shunts porto-cava laterias

D OENÇAS VASCULARES DO FÍGADO

Doença Veno-oclusiva

Clínica:

• Icterícia

• Hepatomegalia dolorosa

• Retenção de fluídos

• Também chamada de síndrome de obstrução sinusoidal, ocorre normalmente após terapia citorredutora e previamente a transplante de medula óssea

Pode ocorrer após exposição a outras drogas (azatioprina) ou preparações de ervanárias

(alcalóides de pirrolizidínico)

Podem progredir para disfunção multiorgânica e

morte em 20-25%

D OENÇAS VASCULARES DO FÍGADO

Diagnóstico:

✓ Aumento de peso

✓ Hepatomegalia dolorosa

✓ Retenção de fluídos

✓ Geralmente 3-4 semanas após transplante MO

Ecodoppler abdominal pode mostrar ascite, reversão do fluxo portal e ↑ do index de

resistência da artéria hepática

Pode haver ↑ bilirrubina, transamínases, e em casos graves, disfunção sintética

profunda

Biópsia hepática é diagnóstica e é preferível por via

transjugular: permite a medição do gradiente e tem < risco de

D OENÇAS VASCULARES DO FÍGADO

• Formas ligeiras podem responder a terapia de suporte

Defibrotide é um tratamento potencial com poucos efeitos adversos

• Na doença moderada a grave vários tratamentos foram já experimentados:

TPA + heparina, antitrombina III, prostaglandina E

, glutamina + Vit E

T RANSPLANTE HEPÁTICO

MELD score é um calculo baseado na creatinina, bilirrubina e INR que é utilizado para prever mortalidade a curto-prazo na cirrose

e priorizar doentes em lista de transplante

• Valores oscilam entre 6 e 40 (quanto >, mais grave)

• Valores considerados para transplante são MELD de 15 -> valor médio em

que os doentes são transplantados é 20

T RANSPLANTE HEPÁTICO

• Avanços na técnica cirúrgica, médica, uso de imunossupressores como a ciclosporina e tacrolimus e uma seleção adequada dos doentes

contribuíram para os excelentes resultados da transplantação

Sobrevida de 70-80% aos 5 anos, com boa qualidade de vida

Causas mais comuns:

✓ VHC (+ comum)

✓ Doença alcoólica

✓ NAFLD

✓ Hepatite auto-imune

✓ CBP

✓ CEP

Doentes com VHB são candidatos se puderem fazer HBIG ou análogos nucleosídicos para prevenir recorrência

Excelentes resultados na falência

hepática aguda mas pior nas neoplasias

pelo risco de recorrência no novo fígado

DOENÇAS HEPÁTICAS GENÉTICAS, METABÓLICAS E INFILTRATIVAS

M ^EDICINA - R ^ELEVÂNCIA B

Cecil Essentials of Medicine 9.ª ed.

SÍMBOLO SIGNIFICADO INTEGRAÇÃO DE

CONHECIMENTO ESTRATÉGIA PEDAGÓGICA

MUITO IMPORTANTE CONHECIMENTO

ESSENCIAL MENOS perguntável

INCOERÊNCIA SÍMBOLO COMPETÊNCIA

MECANISMOS

de DOENÇA

Estabelecer um

DIAGNÓSTICO

Medidas de saúde e

PREVENÇÃO

Elaborar um plano

TERAPÊUTICO

Elaborar plano de

GESTÃO ^DO DOENTE

MD

D P T

GD

SÍMBOLO SIGNIFICADO

REFERÊNCIA

a outros capítulos

CHECK

L ^EGENDA

D OENÇAS GENÉTICAS E METABÓLICAS

Hemocromatose

- Doença autossómica recessiva com excessiva absorção de ferro do trato digestivos (5/1000 indivíduos raça branca)

- Ferritina e saturação de transferrina elevadas

Maioria são homozigóticos para

C282Y

Heterozigóticos C282Y/H63D podem desenvolver

sobrecarga de ferro

Sobrecarga de ferro é rara em

homozigóticos H63D

• Outras mutações podem estar envolvidas mas geralmente não são testadas

D OENÇAS GENÉTICAS E METABÓLICAS

Necessário alto índice de suspeição para diagnóstico

nas fases precoces

• Tratamento consiste em flebotomias (quelação para quem não tolerar) Doença sistémica

Cirrose e cancro

Alteração da cor da pele

Insuficência cardíaca

Artralgias Hipogonadismo

Diabetes

D OENÇAS GENÉTICAS E METABÓLICAS

Doença de Wilson

- Doença autossómica recessiva por mutação na ATP7B (cromossoma 13) - Acumulação de cobre (+ no fígado, córnea e cérebro)

- 1/30 000 nascimentos e pode ocorrer em qualquer idade Diagnóstico:

Excreção de cobre em urina 24h, cobre hepáticos e anéis de

Kayser-Fleischer

• Tratamento: Quelação com penicilamina ou trientina para toda a vida

D OENÇAS GENÉTICAS E METABÓLICAS

Deficiência de ⍺ 1-antitripsina

- Doença autossómica recessiva (cromossoma 14) com retenção hepática de ⍺1-antitripsina

O produto do gene normal é PiM

• Fenótipos mais comuns de doença: PiZZ, PiSS e PiSZ PiS (50-60%)

PiZ (10-20%)

Os fenótipos portadores mais comuns são PiMS e

PiMZ

D OENÇAS GENÉTICAS E METABÓLICAS

Diagnóstico

- Baixos níveis de ⍺1-antitripsina

- Deposição hepática de inclusões de ⍺1-antitripsina diastase-positivas em biópsia hepática

Teste fenotípico no sangue era o gold-standard mas atualmente o teste genético está disponível

e é muito utilizado

• Doença pulmonar resulta da perda dos níveis protetores de ⍺1-antitripsina

Terapia de reposição de ⍺1-antitripsina é uma

opção para tratamento de doença pulmonar mas

C ^ASO C ^LÍNICO

Homem de 62 anos com antecedentes de consumo pesado de álcool recorre ao SU por queixas de distensão abdominal há uma semana e icterícia. Nega dor abdominal ou febre, referindo diminuição do débito urinário nos últimos 2 dias. Sem seguimento prévia em consulta hospitalar. Não toma qualquer medicação e desconhece história familiar. Ao exame físico o doente encontra-se com dispneia em decúbito e apresenta ascite.

Analiticamente apresenta AST/ALT de 82/41 UI/L, bilirrubina de 4 mg/dL, Na+ de 131 mEq/L e creatinina de 1.2 mg/dL. Após realização de paracentese, a análise do líquido ascítico evidenciou presença de 200 PMN/mm

. Indique a verdadeira:

A. Visto que o doente tem ascite no exame físico, deverá ter pelo menos 300 mL de líquido peritoneal.

B. Pode ser feito o diagnóstico de PBE

C. A clínica e o estudo analítico são compatíveis com o diagnóstico de S. hepato-renal.

D. Tem em conta o valor de Na

, deverá fazer restrição da ingestão de água.

E. No caso de cirrose alcoólica, o GASA será > 1.1 g/dL.

C ^ASO C ^LÍNICO

Doente do sexo feminino, 36 anos, recorre ao SU por queixas de dor abdominal e icterícia desde há 3 dias. Nega febre, alterações genito-urinárias ou cardiorrespiratórias. Como antecedentes importantes refere LMA com aparecimento há 6 meses, tendo realizado transplante de MO há um mês. Nega antecedentes de doença hepática.

Ao exame físico o doente encontra-se ictérico, com ascite de médio volume e dor no hipocôndrio direito. Analiticamente apresenta hiperbilirrubinemia e aumento das transamínases. Sem outras alterações analíticas. Qual o diagnóstico mais provável:

A. Síndrome de Budd-Chiari B. Hepatocarcinoma

C. Trombose da veia porta

D. Doença veno-oclusiva

C ^ASO C ^LÍNICO

Tendo em conta o diagnóstico previamente referido, qual o método de diagnóstico mais seguro e eficaz que escolheria preferencialmente para chegar ao diagnóstico?

A. Billirubina total B. - fetoproteína C. Ecodoppler abdominal

D. Biópsia hepática percutânea

E. Biópsia hepática transjugular

C ^ASO C ^LÍNICO

Doente do sexo masculino, 51 anos, é trazido ao SU pelos familiares por lentificação psicomotora progressiva nos últimos 5 dias e ascite com 2 semanas de evolução. Nega febre ou outro tipo de sintomatologia. É seguido em consulta de Hepatologia por cirrose hepática por VHC. Ao exame físico o doente apresenta-se confuso e desorientado.

Indique a verdadeira:

A. O valor de amónia é importante para o diagnóstico de encefalopatia.

B. Não é necessários despiste de PBE visto que o doente não tem dor abdominal nem febre.

C. Segundo a classificação de West-Haven, o doente apresenta grau 4 de encefalopatia.

D.Éessencialodiagnósticodiferencialcomhipoglicemia,hematomasubdural,meningiteeoverdose

E. O teste de Stroop é um teste simples e muito útil para avaliar a presença de encefalopatia na

urgência.

C ^ASO C ^LÍNICO

No que diz respeito ao tratamento desde doente, indique qual destes agentes tem maior benefício:

A. Restrição proteica

B. Fórmulas ricas em aa de cadeia ramificada C. Rifaximina

D.Acarbose

E. Loperamida

C ^ASO C ^LÍNICO

Indique qual destes fatores não será causa mais provável de encefalopatia:

A. Infeção B. Hipocalémia

C. Hemorragia gastro-intestinal D. Diarreia

E. TIPS

MEDICINA

Dúvidas ou sugestões:

goncalogandra94@gmail.com

DOENÇA HEPÁTICA CRÓNICA E CIRROSE +

DOENÇAS HEPÁTICAS GENÉTICAS,

METABÓLICAS E INFILTRATIVAS