CAPÍTULO 1
ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
1
Fase farmacodinâmica: interações entre micro e biomacromoléculas 1 Fármacos estruturalmente específicos 2
Interações envolvidas no reconhecimento molecular ligante-sítio receptor 4 Forças eletrostáticas 5
Forças de dispersão 10 Interações hidrofóbicas 10
Ligação de hidrogênio (ligação-H) 12 Ligação covalente 12
Fatores estereoquímicos e conformacionais envolvidos no reconhecimento molecular ligante-sítio receptor 15
Flexibilidade conformacional de proteínas e ligantes: teoria do encaixe induzido 17 Configuração absoluta e atividade biológica 20
Configuração relativa e atividade biológica 22 Conformação e atividade biológica 24 Quiralidade axial e atividade biológica 24
Propriedades físico-químicas e a atividade biológica 27 Lipofilicidade (log P) 28
pKa 32
CAPÍTULO 2
FUNDAMENTOS DO METABOLISMO DE FÁRMACOS
43
Aspectos gerais do metabolismo de fármacos 43 Consequências do metabolismo de fármacos 46
Metabolismo de fase 1 ou biotransformação 47 Citocromo P450 (CYP540) 47 Hidroxilações 52 Epoxidação 59 X-desalquilação (X 5 N, O, S) 60 Oxidação de heteroátomo (N, S) 60 Biotransformação não microssomal 65 Redução 66
Hidrólise 71
Metabolismo de fase 2: etapa de conjugação 75
Conjugação com ácido glicurônico ou glicuronidação 78 Sulfoconjugação ou sulfatação 79
Conjugação com glicina 80 Metilação 80
Acetilação 81
Conjugação com glutationa 81
Importância do metabolismo para a toxicidade dos fármacos 82 Importância do metabolismo no desenho de fármacos 88 Indução e inibição das isoenzimas CYP 93
Previsão do metabolismo in silico 99
CAPÍTULO 3
A ORIGEM DOS FÁRMACOS
105
A quimiodiversidade dos produtos naturais 106 Produtos naturais vegetais 106
Produtos naturais e fármacos anticâncer 113 Os fármacos dos ameríndios 120
Produtos naturais oriundos da via do isopreno 121 Outras classes químicas de produtos naturais: bifenila 123 Produtos naturais antioxidantes 124
A diversidade molecular dos produtos naturais não vegetais 125 Outros produtos naturais de fungos 128
Outra importante inovação terapêutica: orlistate 132 Produtos naturais de bactérias 132
Produtos naturais psicoativos 133 Produtos naturais de origem marinha 134 O acaso na descoberta de fármacos 146
Antibióticos b-lactâmicos 147 Ansiolíticos benzodiazepínicos 149 Neurolépticos 153
Sulfas diuréticas 153
A “pílula” do dia seguinte: Mifepristona 153
Sildenafila (Viagra®): exemplo do “acaso” farmacológico 154 Fármacos descobertos a partir do estudo do metabolismo 157
Fármacos sintéticos 161
Os Fármacos sintéticos bilionários 161
Os principais grupos funcionais presentes nos fármacos sintéticos 163 A cronologia da descoberta dos fármacos 164
CAPÍTULO 4
PLANEJAMENTO RACIONAL BASEADO NO MECANISMO DE AÇÃO:
FÁRMACOS INTELIGENTES
171
O paradigma do composto-protótipo 171
O desenho molecular do composto-protótipo 175
O conceito de pontos e grupamentos farmacofóricos e auxofóricos 176 Fármacos inteligentes 179
A descoberta da cimetidina e do misoprostol: fármacos antiúlceras 179 Anti-hipertensivo – b-bloqueador: propranolol 184
Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA): captopril 185 Antivirais: aciclovir, fanciclovir e indinavir 187
Neurolépticos: haloperidol 191
Nova geração de fármacos anti-hipertensivos: losartana e análogos 193 Novos fármacos antidiabéticos ativos por via oral: saxagliptina 197 Produtos naturais como protótipos: domesticando moléculas 200
Ácido acetilsalicílico (AAS) 201 A descoberta da mefloquina 201 A descoberta da meperidina 202
Análogos da podofilotoxina: descoberta do etoposido 203 A descoberta do cromoglicato de sódio 204
A descoberta da artemisinina e análogos antimaláricos 205 A descoberta da epibatidina e análogos analgésicos 208 A descoberta do paclitaxel (Taxol®) 210
A descoberta das estatinas: do protótipo natural ao superfármaco 211 Identificação do farmacóforo 218
Importância do farmacofóro nas sulfas diuréticas 218
Estratégias para identificação do grupamento farmacofórico (GF) 221 Grupamento toxicofórico 223
CAPÍTULO 5
UMA INTRODUÇÃO À MODELAGEM MOLECULAR APLICADA À
QUÍMICA MEDICINAL
231
Programas de modelagem molecular 231 Análise conformacional 233
Métodos 234
Métodos clássicos 234
Métodos quantomecânicos 237 Métodos híbridos 241
Propriedades moleculares e representação gráfica 242 Modelagem de proteínas 244
Ancoramento molecular 245 Métodos de QSAR 249 Pontos-chave 252
CAPÍTULO 6
A IMPORTÂNCIA DO MECANISMO MOLECULAR
DE AÇÃO DOS FÁRMACOS
255
Produtos naturais como modelos de mecanismos moleculares de ação 255 Antibióticos enodiinos 255
Mecanismo molecular da ação antimalárica da artemisinina 258 Inibição suicida de protease serínica (Ser-protease; Ser-PR) 260 Inibidores de aspartato-protease (Asp-PR) viral: indinavir 262 Fármacos que atuam como inibidores irreversíveis ou covalentes 264 Inibição pseudorreversível da prostaglandina endoperóxido sintase 1 (PGHS-1/COX-1) pelo ácido acetilsalicílico (AAS) 267
Inibição suicida de b-lactamase pelo ácido clavulânico 269 Inibição da H1
-K1
-ATPase gástrica pelo omeprazol 270
Inibição irreversível por meio de ligação dissulfeto: clopidogrel 272 Inibidores de tirosina quinases anticâncer 273
Análogos de estado de transição 277 Aspectos moleculares da toxicidade 280
CAPÍTULO 7
A IMPORTÂNCIA DOS FATORES ESTRUTURAIS
NA ATIVIDADE DOS FÁRMACOS
285
Conformação e complementaridade molecular 285 Fatores conformacionais e neurotransmissores 292 Conformação farmacofórica e conformação bioativa 296 Conformação em sistemas tricíclicos 299
Efeitos conformacionais em nucleosídeos e na penicilina 300 Efeito do substituinte orto (efeito-ORTO) 301
O exemplo da clonidina 302
Derivados N-acilidrazônicos (NAH) 305 Derivados pirazolona-quinolínicos 307 Na lidocaína 309
Na minaprina 309
No omeprazol e na metaqualona 312 Derivados bipirazólicos: LASSBio-456 314 O efeito-orto e rotâmeros 316
Efeito de N-metilação em derivados N-acilidrazônicos 322 Isômeros geométricos 324
Aspectos conformacionais e configuracionais no desenho de agentes antitrombóticos 328
Isomeria geométrica no desenho de fármacos neuroativos 330 Fármacos com insaturações 332
Isômeros de posição (regioisômeros) 336 Importância da configuração absoluta 338
CAPÍTULO 8
BIOISOSTERISMO COMO ESTRATÉGIA DE PLANEJAMENTO,
DESENHO, MODIFICAÇÃO MOLECULAR E OTIMIZAÇÃO DE
LIGANTES E COMPOSTOS-PROTÓTIPOS
347
Bioisosterismo 347
Bioisosterismo na natureza 348 Bioisosterismo funcional 351
Bioisósteros funcionais de ésteres e amidas 357 Bioisósteros de átomos tetravalentes 358 Bioisosterismo de anéis 359
O bioisosterismo na construção de uma série congênere: derivados
N-acilidrazônicos (NAH) 366
Aplicações do bioisosterismo na descoberta de novos protótipos de fármacos anti-inflamatórios não esteroides 369
O emprego do bioisosterismo no desenho de inibidores seletivos de COX-2 376 A descoberta dos retroisósteros LASSBio-349 e LASSBio-345 378
O processo de anelação: isosterismo não clássico 384
O emprego da anelação na classe terapêutica dos AINES 388 A restrição conformacional em protótipos neuroativos 389 A anelação na obtenção de agentes nootrópicos 391 Antagonistas de receptores de leucotrienos (LTant) 392 Bioisosterismo não clássico entre fenila e ferrocenila 393
Modulação das propriedades farmacocinéticas (PK) pela anelação 393 Bioisosterismo e os fármacos “me-too” 396
Ranitidina, o primeiro “me-too” bilionário 396 Fármacos “me-too” neuroativos 397
Agentes “me-too” antidiabéticos 398 Fármacos “me-too” anti-inflamatórios 399 Fármacos “me-too” antilipêmicos 401 Fármacos “me-too” antidisfunção erétil 401
CAPÍTULO 9
A ESTRATÉGIA DA HIBRIDAÇÃO MOLECULAR NO PLANEJAMENTO,
DESENHO E MODIFICAÇÃO MOLECULAR DE LIGANTES E
PROTÓTIPOS
407
A hibridação molecular na gênese de antagonistas serotoninérgicos 5-HT3 408 A hibridação molecular no desenho de inibidores das proteínas transportadoras de dopamina (DAT) 414
A hibridação molecular no desenho de inibidores da acetilcolinesterase (AChE) 416 A hibridação molecular na descoberta do indinavir, inibidor de Asp-PR 418 A hibridação molecular empregando fármacos antigos para alvos novos 419 A hibridação molecular no desenho de ligantes ou protótipos duplos, duais, mistos ou simbióticos 423
A hibridação molecular no desenho de ligantes duplos antitrombóticos 424 Inibidores duais de 5-LOX e TXS 426
Inibidores duplos de 5-LOX e COX-2 426
Novos protótipos candidatos a fármacos anti-inflamatórios simbióticos 431 Novos protótipos candidatos a fármacos antiasmáticos simbióticos 432 Candidatos a fármacos anti-hipertensivos simbióticos 433
Candidatos a fármacos antitrombóticos simbióticos 435
O desenho de candidatos a fármacos anti-inflamatórios simbióticos 438
A hibridação molecular no desenho de novo candidato dual anti-inflamatório 442
CAPÍTULO 10
SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR COMO ESTRATÉGIA DE
MODIFICAÇÃO MOLECULAR E O PROCESSO DE OTIMIZAÇÃO DE
COMPOSTOS-PROTÓTIPOS
447
A simplificação molecular de produto natural bioativo 447
A simplificação molecular no desenho de protótipos antitumorais 448 A simplificação molecular no desenho de protótipos antiasmáticos 454
A simplificação molecular como estratégia para a descoberta de novos protótipos antipsicóticos: LASSBio-579 e LASSBio-581 456
A simplificação molecular como estratégia para a descoberta de novo protótipo cardiotônico: LASSBio-294 457
A restrição conformacional como tática de simplificação molecular 462 A restrição conformacional no desenho de protótipos duais 463
A restrição conformacional no desenho de candidatos a fármacos simbióticos 465 Otimização do topotecan e irinotecan 466
Gênese da aripiprazola por otimização de protótipo 467
A otimização do protótipo cardioativo LASSBio-294: série congênere 470
CAPÍTULO 11
ESTRATÉGIAS MODERNAS PARA A IDENTIFICAÇÃO DE NOVOS
CANDIDATOS A PROTÓTIPOS, HITS E LIGANTES
477
Principais estratégias industriais de descoberta de fármacos 478 Técnicas hifenadas: exemplos selecionados 480
Planejamento de fármacos baseado em fragmentos moleculares 481 Inibidores do fator de transcrição STAT3 488
Inibidores da proteína quinase mitógeno ativada p38 (MAPK-p38) 488 O conceito de estruturas privilegiadas 489
A descoberta do imatinibe, pioneiro dos inibidores de tirosina quinase (TK) 493 Inibidor de tirosina quinases identificado no LASSBio, UFRJ 498
CAPÍTULO 12
A INOVAÇÃO EM FÁRMACOS E MEDICAMENTOS
505
A inovação farmacêutica e a ciência dos fármacos 506
A importância da química medicinal na inovação farmacêutica 506 A cadeia da inovação farmacêutica 507
Investimentos e produtividade da indústria farmacêutica 510 O mercado farmacêutico e os fármacos líderes em vendas 513 As inovações terapêuticas recentes 518
CAPÍTULO 13
EXERCÍCIOS TUTORIAIS
525
CAPÍTULO 14
EXERCÍCIOS SOLUCIONADOS
551
CAPÍTULO 15
GLOSSÁRIO
559
CAPÍTULO 16
ANEXOS
573
Parâmetros estereoeletrônicos e constantes de hidrofobicidade 573 Expressões matemáticas 575
Equação de Hansch (lipofilicidade) 575
Equação de Henderson-Hasselbach (grau de ionização) 575 Equação de Hammett (propriedades eletrônicas) 575
