Tratamento da Coinfecção. Prof. Marcelo Simão Ferreira Disciplina de Infectologia Faculdade de Medicina - UFU

(1)

Tratamento da

Co-infecção HCV-HIV

Prof. Marcelo Simão Ferreira

Disciplina de Infectologia

Faculdade de Medicina - UFU

(2)

4-5 milhões

HIV

Hep C

Soriano. Hepatology Reviews, 1:2, 2004 Stanislas P and Soriano V CID 47, 2008

Epidemias de HCV & HIV

25-30% HIV [ HCV+ 10% HCV+ [ HIV+

(3)

HCV/HIV – 16% UDE – 83,7% HCV/HIV – 53,8% UDE – 88,2% HCV/HIV – 21% UNIFESP – 17,5% SP-Casa da Aids – 17,7% Campinas – 53,8% Santos – 36,2% Santos – 84,8%-UDE

1. Monteiro MR., et al., Rev Soc Bras Med Trop. 2004 2. Mendes-Correa., et al., Rev Inst Med Trop SP. 2000 3 Pavan MH. et al., Braz J Infect Dis. 2004 4. Segurado AC. et al., AIDS Patient Care STDS. 2004

5. Vogler IH. Et al., Rev Inst Med Trop SP. 2004 6. Treitinger A. et al., Braz J Infect Dis. 2000

Prevalência de HCV / HIV no

Brasil

Brasil – 433.000 AIDS

(4)

Casos confirmados de hepatite C segundo agravo associado

HIV/aids. Brasil, 2007-2010

Total de casos acumulados (2007-2010): 38.396

12%

72% 16%

Sim Não Ignorado

FONTE: Casos de hepatites virais: Sinan/SVS/MS.

NOTAS: (1) Foram considerados casos confirmados aqueles que apresentaram os testes anti-HCV e HCV-RNA reagentes; (2) casos notificados no SINAN até 31 de dezembro de 2010; (3) dados preliminares para 2010.

(5)

ESLD is Causing an Increased

Proportion of Deaths Among HIV

Patients

0 10 20 30 40 50 60 Mo rt al ity D ue to H C V -R el at ed D ise ase (% )

Brescia, Italy1_{Boston, USA}2_{Madrid, Spain}3_France4

Pre-HAART Post-HAART 13% 35% 11.5% 50% 45% 4.8% _1.5% 14%

1_{DiPerri G, et al. 8}th_{CROI. Chicago, 2001. Abstract 573.}2_{Bica I, et al. Clin Infect Dis. 2001;32:492-497.} 3_{Soriano V, et al. Eur J Epidemiol. 1999;15:1-4.} 4_{Rosenthal E, et al. AIDS. 2003;17:1803-1809.}

(35/305) (3/26) (15/312) (21/1426) (38/265) (9/20) (11/22) (16/46)

(6)

Liver-Related Deaths in 23 441 HIV+ from Developed Countries

•  76 893 person-years of follow-up in 23 441 HIV+ •  1246 deaths (5.3%; 1.6 per 100 person- years); •  14.5% were from liver-related causes à

–  2% HBV –  10% HCV

The D:A:D study Arch Intern Med 2006

1% 1% 14% 2% 10% 86% Non Liver Related (LR) LR HCV HBV other

(7)

180 HIV-HCV 701 Alcohol 812 HBV 382 Hemochromatosis 2313 HCV 93 Steatosis BMI>25 200 PBC 0.00 0.17 0.33 0.50 0.67 0.83 1.00 0 20 40 60 80 Haz ar d f unctio n 4682 patients

Poynard, T. et al., (2003) A comparison of fibrosis progression in chronic liver disease. Journal of Hepatology 38:257-265

Age in years

(8)

Mortality HIV-Monoinfected and HCV-Coinfected

With and Without Decompensated Cirrhosis

(9)

Carcinoma hepatocelular em co-infectados

HCV/HIV

(Br

än

et al, 2008)

n  6 centros envolvidos (EUA) – 1992 – 2005

63 CHC HIV⊕ x 226 CHC HIVΘ

n  HIV⊕ → menor idade (52 x 64 a) – p < 0.001

n  HIV⊕ → VHB e VHC⊕ (97% x 73%) – p < 0.001

n  HIV⊕ → mais sintomáticos (51% x 38%) – p = 0.048

n  HIV⊕ → á α1 fetoproteína (227 x 51) ng/ml –

p = 0.005

n  Child-Push Score = (7.0 x 7.5) – p = 0.05

n  Ocorrência mais rápida após a infecção (26 x 34 a) –

p = 0.002

n  Sobrevida igual (6.9 x 7.5 a) – p = 0.44

Conclusão: HIV⊕ com CHC são + jovens, tem vírus associado, tem evolução rápida, mas a sobrevida não difere dos HIVΘ

(10)

Carga viral do HIV é um preditor

independente de progressão para fibrose

n 

274 HCV-HIV co-infectados

n 

382 HCV mono-infectados

0,128 0,136 0,128 _0,122 0,151 0 0,02 0,04 0,06 0,08 0,1 0,12 0,14 0,16

HCV HCV-HIV HCV HIV RNA

< 400

HIV RNA 400+

P = 0,29 P = 0,52 P = 0,01

(11)

Cura espontânea hepatite crônica pelo VHC em HIV

_⊕

sob TARV (Vispo et al, EASL, 2014 – P 750)

n  Análise retrospec.va – HIV clinic –Madri -‐ Spain

n  2366 HIV⊕ → 618 (26%) – an. HCV⊕ com 387 (62%) RNA-‐

VHC ⊕

n  231 pac eliminaram o VHC

a)  86% (198) → com tratamento an.-‐viral

b)  14% (33) → espontâneo !!!

n  8 pac .nham infecção pelo VHB concomitante →

interferência viral (VHBxVHC)

n  Restante → TARV ↑↑ CD4 → imunoclearence do VHC

n  Todos eram IL28B-‐CC!!

n  Combinações IL28B-‐CC E TARV pode levar à eliminação

(12)

HIV – HCV(

Reiberger et al 2010)

  Razões para a rápida progressão da doença em pacientes

co-infectados:

ü  A co-infecção com o HIV desvia a resposta imune ao HCV para uma

padrão do tipo Th2, e as citocinas Th2 aumentam a fibrogênese;

ü  A permanente ativação e desregulação do sistema imune pelo HIV

poderia acionar e aumentar a reposta celular citotóxica dos linfócitos T dirigida contra os hepatócitos infectados pelo HCV;

ü  Dados recentes: efeito pró-fibrogênico direto das proteínas do envelope

do HIV;

ü  Co-infecção HIV-HCV ou imunossupressão após transplante hepático à

efeito citotóxico direto do HCV, provavelmente pela alta replicação viral;

(13)

Esteatose hepática

(14)

Prevalência & gravidade da esteatose e

fibrose em co-infectados HCV-HIV

n 

Estudo prospectivo, 154 HCV-HIV e 554 HCV

n 

Pacientes co-infectados tinham:

n  Mais esteatose de qualquer grau (72% vs 52%, p <

0,001)

n  Mais esteatose grau 2 ou 3 (48% vs 20%, p <

0,001)

n  Mais F3 ou F4 (43,5% vs 30%, p = 0,002)

n  Taxa de progressão mais rápida (0,13 vs 0,07 U/ano,

p<0,001)

n 

Esteatose grave associada com progressão para

fibrose mais acelerada

(15)

Avaliação inicial de fibrose em

portadores do HCV

Fontaine H et al. Gastroenterol Clin Biol 2007;31:504-9

Testes físicos

Biópsia

(16)

F0/1=57,4% F3=23,8%

F2=9,5%

F4=9,5%

(17)

Autores Ledinghen Vergara Fraquelli Ganne

§ N° de pacientes 72 160 200 94

§ Cirrose F4 23.6% 38.5% 12% 15.5%

§ Etiologia HCV/HIV HCV/HIV Todas Todas

§ Cut-offs (KPa) 11.8 14.6 11.9 14.6 § Sensibilidade 100% 93% 91% 80% § Especificidade 92.7% 88% 89% 95% § VPP 100% 86% 53% 74% § VPN 82% 94% 98% 96% § AUROC 0.97 0.95 0.90 0.95

FibroScan para o diagnóstico da

cirrose hepática

(18)

Hepatite C aguda em pacientes HIV positivos

(Schnuriger et al, AIDS, 2009)

v 

Estudo perspectivo → detectar hepa.te C

aguda no seguimento de 15 meses; tratar após o

3º mês de doença sem clearence viral

v 

38 HIV posi.vos com hep.aguda C; genó.pos 1 e

4 predominaram; 13% .veram

“

clearence

”

espontâneo do VHC e 20 foram tratados (PEG-‐

IFN+RBV) com 13 (65%) com RVS;

v 

Hepa.te C aguda em coinfectados e frequente e

se caracteriza por um baixo clearence

espontâneo e resposta menor ao tratamento

para o VHC

(19)

Reinfecções em pacientes HIV

_⊕

sob VHC com elevados

índices de clearence espontâneo (Ingilez et al, EASL,

2014 – P 781)

n  A cura da hepa.te C não traz imunidade!!

n  Estudo de coorte de HSH que .veram hepa.te C aguda desde

2002

n  646 pac curados (espontâneo ou sob tratamento):

a)  113 (17,5%) .veram 2º episódio (genó.po diferente em 55%) 162

sem/ mais tarde (maioria G1-‐71%)

b)  19 pac .veram um 3º episódio 122 sem mais tarde (50% novo GEN)

c)  3 pac – 4º episódio 52 sem mais tarde

n  Clearence do VHC espontâneo: 1º episódio: 14,5%; 2º episódio:

16,8%; 3º episódio: 47%

n  Importante: quem clareou o VHC em episódios prévios, clareou

(20)

n  Todos pacientes devem ser considerados

n  Nível de CD4:

n  Idealmente > 350 céls/µl

n  Entre 200 e 350 céls/µl – considerar

n  < 200 céls/µl – a princípio, não tratar

n  Doença hepática descompensada – não tratar

n  Pacientes com cirrose compensada

n  Child-Pugh A – devem ser tratados

n  ALT normal não contra-indica tratamento

HCV-HIV Consensus. AIDS 2004; 18: 1-12

Quais pacientes HIV + são candidatos

para tratamento de HCV?

(21)

(22)

Contra-indicações ao tratamento da

hepatite C na co-infecção HIV/HCV

(Sulkowski, 2008)

n 

Gravidez

n 

AIDS não controlada (replicação do HIV mantida)

n 

Descompensação hepática (Child C)

n 

Outras comorbidades (câncer, DCV, etc)

n 

Depressão grave

n 

Citopenias graves (Hb < 10,5 g%; neutrófilos <

1000 cels/mm

3

_{; plaquetas < 50.000/mm}

3

n 

Insuficiência renal

(23)

SVR CC CT/TT CC CT/TT CC CT/TT CC CT/TT 34 61 35 16 6 12 75 89 75% All HCV-1 HCV-3 HCV-4 164 95 51 18 38% 65% 30% 86% 81% 67% 25% p=0.684 p=0.087 p=0.001 p<0.0001 AIDS 2010

(24)

Estudo Apricot Ribavic Laguno et al Presco

§ N° de pacientes 868 412 95 389

§ Peg-IFN (dose) 180 µg/sem

(α2a) 1,5 µg/kg /sem (α2b) 100-150 µg /sem (α2b) sem (α2a) 180 µg/

§ Ribavirina 800 mg/d 600-1000 mg/d 800 mg/d 1,0-1,2 g/d § Duração (sem) 48 48 48 48-72 § CD4/mm3 (mediana) 530 482 570 546 § HIV-RNAΘ (%) 60 67 70 71 § HAART (%) 84 83 88 74 § Genótipo 1 (%) 61 59 55 49 § RVS G1 (%) 29 17 38 35 § RVS G2,3 (%) 62 44 53 73

Estudos controlados de tratamento

da co-infecção HIV/HCV

RVS: Resposta virológica sustentada; G: genótipo; Peg-IFN-intérferon peguilado HAART: terapia anti-retroviral combinada; Sem: semana

(25)

Resposta de fim de tratamento (RFT),

resposta virológica sustentada (RVS) e taxa

de recidiva (TR) de acordo com HCV RNA na

semana 4

Genótipo HCV HCV RNA Semana 4 N (%) _(%)RFT _(%)RVS TR(%) 1 or 4 N=66 <100 IU/mL (24) 16 (81) 13 (81) 13 0 >100 IU/mL (76) 50 (26) 13 8 (16) 38 2 or 3 N=36 <100 IU/mL (56) 20 (90) 18 (85) 17 6 >100 IU/mL 16(44) (69) 11 6 (38) 46

(26)

26

BL

Mudança na média do CD4 basal

Mu d an ça s n a c o n ta g em mé di a de CD4 (c el s/ m m 3 desde o baseline Tempo (semanas)

Pacientes tratando 48 semanas

-160 -140 -120 -100 -80 -60 -40 -20 0 20 40 60 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 IFNα2a + RBV (n = 174) PEG-IFNα2a + placebo (n = 196) PEG-IFNα2a + RBV (n = 217)

(27)

Mudança na média do HIV-RNA desde o baseline

(todos)

Mu d an ça n a ca rg a vi ra l d o H IV ( lo g 10 ) Tempo (semanas) BL

Pacientes recebendo 48 semanas de terapia

-2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 4 8 12 24 36 48 52 60 72 IFNα2a + RBV (n = 174) PEG-IFNα2a + placebo (n = 196) PEG-IFNα2a + RBV(n = 217)

(28)

n 

ddI está proscrito

n  Risco de pancreatite, acidose lática e

decompensação (em cirróticos)

n 

AZT deve ser evitado (anemia)

n 

Uso de ABC com RBV pode ser deletério

n 

Perda de peso acentuada

n  Simulando rápida progressão de lipoatrofia (d4T)

n  Provavelmente resultado de potencialização da

toxicidade mitocondrial à RBV por alguns análogos de nucleosídeos

(29)

Long-term Follow-up of HIV-Infected Patients

with HCV Treated with Interferon-Based

Therapies

0% 5% 10% 15% 0 2 4 6 8 10 Years Li ve r-re la te d co m pl ica ti on s an d de at hs ( % ) SVR NR SVR, n=77 NR, n=274

(30)

Telaprevir e Boceprevir

em Co-Infectados Virgens de Tratamento

(31)

Desafios para usar os DAAs na

coinfecção HCV-HIV

n  Carga viral mais elevada. Mais falhas

virológicas ?

n  Seleção mais rápida de resistência?

n  Interações medicamentosas

n  Sobreposição de toxicidades (Rash e anemia)

n  Adesão aos múltiplos fármacos e pílulas

(32)

Study 110: Telaprevir in HIV/

HCV Patients

Part A: no ART 24 0 48 72 Weeks 12 36 PR PR T/PR TVR + PR Follow-up SVR Follow-up PR48 (control) SVR Pbo + PR PR PR Follow-up PR48 (control) SVR Pbo + PR T/PR TVR + PR Follow-up SVR

Part B: ART (EFV/TDF/FTC or ATV/r + TDF + FTC or 3TC)

(33)

Study 110: Demographics

and Baseline Characteristics

Part A Part B

No ART EFV/TDF/FTC ATV/r + TDF + FTC/_3TC

T/PR N=7 N=6 PR N=16 T/PR N=8 PR N=14 T/PR N=8 PR Gender, n (%): Male 6 (86) 4 (67) ₍₁₀₀₎16 ₍₈₈₎7 ₍₈₆₎12 ₍₈₈₎7 Race†_{, n(%)} Caucasian Black/African American 2 (29) 4 (57) 3 (50) 3 (50) 12 (75) 3 (19) 5 (62) 3 (38) 12 (86) 2 (14) 7 (88) 1 (12) Ethnicity†_{, n (%)} Hispanic (43)3 (33)2 (31)5 (12)1 (21)3 (38)3

Age, median years (range) 39

(34-51) (43-65)48 (31-57)48 (31-53)47 (37-60)54 (26-53)39

BMI, median kg/m2_(range) ₂₉

(22-37) (26-37)31 (21-32)24 (19-29)23 (23-33)24 (22-30)25 HCV RNA ≥ 800,000IU/mL**, n (%) (100)7 (83)5 (81)13 (88)7 (71)10 (88)7 HCV Genotype Subtype*, n (%) 1a 1b 3 (43) 4 (57) 3 (50) 2 (33) 12 (75) 4 (25) 6 (75) 1 (12) 11 (79) 3 (21) 5 (62) 3 (38)

HIV RNA median copies/mL

(range) (155-53,450)1495 (25-21,950)267 <50 <50 <50 <50

CD4+ median cells/mm3_(range) ₆₀₄

(496-759) (518-1189)672 (299-1075)533 (323-1034)514 (279-874)492 (302-772)535

(34)

Study 110: Undetectable HCV

RNA at Week 4 (RVR)

No ART EFV/TDF/FTC ATV/r + TDF + FTC/3TC 5/7 12/16 9/14 0/6 1/8 0/8 71 75 0 64 13 0 Pe rc en t o f p ati en ts w ith H C V R N A U n d ete cta b le TVR + PR n/N = PR 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

(35)

(36)

Sustained virologic response at 12 weeks after stopping therapy, based on an analysis of a phase IIa study of telaprevir plus combined pegylated interferon

alfa (PegIFN) and ribavirin for the treatment of hepatitis C virus (HCV) infection in human immunodeficiency virus–infected patients.

Sulkowski M S J Infect Dis. 2013;207:S26-S32

Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases Society of America 2013.

(37)

T/PR (N=37) PR (N=22) Fadiga 38% 41% Nausea 35 14 Prurido 35 5 Cefaléia 32 27 Tonturas 22 5 Rash 34 23 Anemia 15 10 Vômitos 19 9 Diarréia 19 18 Calafrios 16 18

Sulkowski MS, et al. 18th_{CROI, 2011. Boston, MA; Abstract 146LB.}

(38)

BOC + PEG/RBV em HCV/HIV

" Futility rules: W12: <2 log₁₀ decline; W24: HCV RNA ≥ LLOQ

" BL characteristics were well balanced, but cirrhosis: 1-control, 4-BOC

Phase II, BOC-double-blinded 800mg TID, PEG2b 1.5µg/kg QW/RBV WB Weeks 4 12 24 48 48 72 PEG2b +RBV Placebo + PEG2b + RBV* 44 wk Boceprevir + PEG2b + RBV 44 wk Follow-up SVR-24 wk Follow-up SVR-24 wk PEG2b +RBV HIV VL <50 HCV GT1 naïve n=100 (2:1) Lead-in

Sulkowski M, et al. 49TH IDSA, 2011; Abstract. LB-37

Sulkowski M et al. Lancet Infect Dis. 2013 Jul;13(7):597-605.

BOC – Boceprevir, PEG/RBV – Pegylated interferon/ribavirin, LLOQ – Lower limit of quantification

(39)

(40)

Sustained virologic response at 12 weeks after stopping therapy, based on an analysis of a phase IIa study of boceprevir plus combined pegylated

interferon alfa (PegIFN) and ribavirin for the treatment of hepatitis C virus (HCV) infection in human immunodeficiency virus–infected patients.

Sulkowski M S J Infect Dis. 2013;207:S26-S32

Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases Society of America 2013.

(41)

Resposta virológica sustentada e tolerância ao

boceprevir/telaprevir + PEG/RIBA em coinfectados

HIV/ HCV: achados de vida real

(Baum Garten et al, 2014,EASL- p.1146)

n  Avaliação de 114 coinfectados tratados na Alemanha (58

narve / 56 não respondedores)

a)  44 pac → PEG/RIBA (180 µg)

b)  65 pac → PEG/RIBA / TELAPREVIR

c)  05 pac → PEG/RIBA / BOC.

n  Idade (m): 43.4 a; 95% masc.; 8% cirró.cos; 67.5% com CV

> 400.000 UI/ml

n  80% HIV indetectável; 86% CD4 > 35O/mm3

n  RVS: 38% PEG/RIBA; 60%

PEG/RIBA/TELA; 3/5 BOC/RIBA/

PEG

n 

Efeitos adversos foram os previsíveis sem descon.nuação

(42)

Eventos Adversos Mais Comuns

PEG2b/RBV N=34 Neutropenia _6% _19% Disgeusia 15% 28% Vômitos 15% 25% Febre _21% Cefaléia 12% Diminuição apetite, 18% PEG2b/RBV+BOC N=64 34% 28% 30% Anemia, qualquer grau

Anemia, grave Anemia, com discontinuação

26% 6% 3% 41% 3% 2%

(43)

Tratamento de coinfectados HCV/HIV com a

combinação de sofosbuvir/ledipasvir (combinado fixo)

(Osenusi et al, EASL, 2014)

n  50 pac. Coinfectados HIV/VHC; infecção pelo HIV estável

com TARV;

n  2 grupos:

a)  TARV – naive, não progressores – 25 pac

b)  TARV – pac falhados – TDF, FTC ; RALT/RPV – 25 pac

n  Tratamento com sofosbuvir/ledipasvir (400 mg/90 mg

1x ao dia por 12 semanas

n  Resposta na semana 4 em ambos os grupos (RVR):

100%

(44)

Sofosbuvir em pacientes coinfectados:

avaliação da anemia

(Naggie et al, EASL, 2014.

P 1173)

Parâmetros Sof + RBV 12

sem Sof + RBV 24 sem RBV 12 sem Sof +PEG +

Pacientes (N) 68 155 23

Hb basal (9%) 14.6 14.7 15

Hb ﬁnal ro (5%) 12.4 12.4 11.3

↓↓ Hb < 10 g% (%) 12 16 26

(45)

Study design

.

- FALDAPREVIR

Dieterich D et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2014;58:3429-3436

(46)

(A)

(47)

Sustained virologic response (SVR) rates in relation to time taken to achieve undetectable HCV RNA. A shorter time to achieve undetectable HCV RNA was

associated with higher likelihood of SVR.

(48)

(49)

Survival HCV-HIV co-infected liver

transplant recipients

a

_{(D. Samuel et al, 2008)}

Author, year,

country N Patient survival

1 year (%) 2 year (%) 3 year (%) 5 year (%)

Mortality attributed to recurrent HCV (%) Norris, 2006, UK [44] 7 58 - - - 50 Castells, 2007, Italy [40] 9 - - 88 - - Neff, 2003, US [22] 9 89 - - - - Vennarecci, 2006, Italy [49] 12 b ₈₃ ₅₈ ₅₈ _- ₂₇ Duclos-Vallee, 2007, France [27] 35 - 73 - 51 38 de Vera, 2007, USc [30] 27 67 - 56 33 37 Miro, 2008, Spain [51] 60 90 74 67 - 54

a_{Limited to studies reporting results on ≥ 5 transplant recipients}

b_{Survival for entire cohort of which 11/12 were HCV+}