Thalia Ariadna Silva de Paiva
CARACTERIZAÇÃO DA MISTURA TERNÁRIA AMITRIPTILINA, ATENOLOL E FLUNARIZINA UTILIZANDO TÉCNICAS TÉRMICAS E NÃO TÉRMICAS
NATAL – RN 2020
CARACTERIZAÇÃO DA MISTURA TERNÁRIA AMITRIPTILINA, ATENOLOL E FLUNARIZINA UTILIZANDO TÉCNICAS TÉRMICAS E NÃO TÉRMICAS
Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao Curso de Graduação em Farmácia da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, como requisito parcial para obtenção do título de Bacharel em Farmácia.
Orientador: Profa. Dra. Ana Paula Barreto Gomes
NATAL – RN 2020
Universidade Federal do Rio Grande do Norte - UFRN Sistema de Bibliotecas - SISBI
Catalogação de Publicação na Fonte. UFRN - Biblioteca Setorial do Centro Ciências da Saúde - CCS
Paiva, Thalia Ariadna Silva de.
Caracterização da mistura ternária Amitriptilina, Atenolol e Flunarizina utilizando técnicas térmicas e não térmicas / Thalia Ariadna Silva de Paiva. - 2020.
42f.: il.
Trabalho de Conclusão de Curso - TCC (Graduação em Farmácia) - Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Centro de Ciências da Saúde, Departamento de Farmácia. Natal, RN, 2020.
Orientadora: Ana Paula Barreto Gomes.
1. Amitriptilina - TCC. 2. Atenolol - TCC. 3. Flunarizina - TCC. 4. Análise Térmica - TCC. 5. DRX - TCC. 6. MEV - TCC. I. Gomes, Ana Paula Barreto. II. Título.
RN/UF/BS-CCS CDU 615.214
CARACTERIZAÇÃO DA MISTURA TERNÁRIA AMITRIPTILINA, ATENOLOL E FLUNARIZINA UTILIZANDO TÉCNICAS TÉRMICAS E NÃO TÉRMICAS
Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao Curso de Graduação em Farmácia da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, como requisito parcial para obtenção do título de Bacharel em Farmácia.
Orientador: Profa. Dra. Ana Paula Barreto Gomes
____________________________________________________________ Presidente: Prof. Ana Paula Barreto Gomes, Dra. – Orientador, UFRN
____________________________________________________________ Membro: Prof. Fátima Duarte Freire, Dra. UNINASSAU
____________________________________________________________ Membro: Dayanne Lopes Porto, Dra. UFRN
A Deus, pela sua infinita bondade a qual permitiu-me a vida e atingir tantas conquistas que um dia já foram sonhos e a cada passo tornam-se vitórias.
Aos meus pais Antônia Edna e Francisco Hélio que são fonte de inspiração e força para vencer os obstáculos diários.
À minha irmã Lívia Viviane que é sinônimo de perseverança e determinação, o espelho para manter-se em pé diante das fraquezas.
Ao companheiro de vida, Djalma Medeiros, que compartilhou das dificuldades tornando-as mais leves.
Aos meus amigos que se fizeram presente na minha trajetória de graduação, destacando o grupinho da faculdade: Heloísa Fernandes, George Leandro, Ingrid Albuquerque, Arlene Câmara, Ester Oliveira, Amanda Cirne e Arthur Neri. E à parceira de infância Paula Larissa. À minha orientadora professora Dra. Ana Paula Barreto Gomes, um ser de luz e força que guiou meus passos acadêmicos e com muita paciência acompanhou meu desenvolvimento. Ao Laboratório de Controle de Qualidade - LCQMed, a segunda casa, onde construi uma família e compartilhei momentos fantásticos. Obrigada aos professores pelo acolhimento e ensinamentose gratidão pelos dias melhores e preceitos de ser humano à Thereza Myllene, Dayanne Porto, Nilma Ramiro, Fernanda Illary e Artur Santana.
À Universidade Federal do Rio Grande do Norte – UFRN pela oportunidade de iniciação científica e produção desse trabalho.
A enxaqueca é um distúrbio neurológico paroxístico crônico caracterizado por ataques multifásicos de dor de cabeça com grande número de sintomas neurológicos. O tratamento da enxaqueca está relacionado com as manifestações clínicas, tendo como objetivos o alívio da dor, a melhora da qualidade do sono, a manutenção ou restabelecimento do equilíbrio emocional e a melhora do condicionamento físico. A terapia combinada de amitriptilina, atenolol e flunarizina auxiliam na melhora desses sintomas. Os fármacos são prescritos aos pacientes com enxaqueca que podem adquirir em farmácias comerciais individualmente ou em farmácias de manipulação, manipulados em uma única forma farmacêutica. No entanto, não há estudos sobre a compatibilidade destes fármacos quando em associação, bem como não há método para quantificação destes numa mesma formulação. Portanto, até o momento não há como avaliar se essa associação é compatível ou pode apresentar alguma incompatibilidade do ponto de vista térmico que possa inviabilizar sua solubilidade, dissolução e posterior biodisponibilidade. Neste contexto, o presente projeto visa a caracterização da associação dos fármacos amitriptilina, atenolol e flunarizina utilizando técnicas térmicas (DSC e TG) e não térmicas (DRX, MEV). Os fármacos isolados apresentam-se no estado cristalino, com formas bem descritas baseando-se no DRX e MEV, enquanto nas análises térmicas eventos endotérmicos caracterizando processos de fusão e decomposição claros, as misturas binárias mantém o estado de cristalinidade mas as análises térmicas revelam a formação de composto eutético assim como a mistura ternária, juntamente com a amorfização dos compostos. O uso de técnicas térmicas e não térmicas são convenientes para caracterização dos fármacos e misturas.
of headache with a large number of neurological symptoms. The treatment of migraine is related to clinical manifestations, aiming at pain relief, improvements in sleep quality, maintenance or restoration of emotional balance and improvements in physical conditioning. Combination therapy of amitriptyline, atenolol and flunarizine helps to improve symptoms. The drugs are prescribed for migraine patients who can purchase the same products in commercial pharmacies or can purchase them in compounding pharmacies, handled in a single dosage form. However, there are no studies on the compatibility of these drugs when combined, and there is no method for quantifying them in the same formulation. Therefore, so far there is no way to assess whether this association is compatible or may present some incompatibility from the thermal point of view that could make its solubility, dissolution and later bioavailability unfeasible. In this context, the present project aims to characterize the association of drugs amitriptyline, atenolol and flunarizine using thermal (DSC and TG) and non-thermal (XRD, MEV) techniques. The isolated drugs are presented in a crystalline state, with well-described forms based on XRD and MEV, while in thermal analysis endothermic events characterizing clear fusion and decomposition processes, binary mixtures maintain the state of crystallinity but thermal analyzes reveal the formation of eutectic compound as well as ternary mixing, together with the amorphization of the compounds. The use of thermal and non-thermal techniques are convenient for the characterization of drugs and mixtures.
1.INTRODUÇÃO ... 7
2. MATERIAIS E MÉTODOS ... 10
2.1. Amostras ... 10
2.2. Calorimetria exploratória diferencial (DSC) ... 10
2.3. Termogravimetria (TG) ... 10
2.4. Microscopia de varredura eletrônica (MEV) ... 11
2.5. Difração de Raios-X (DRX) ... 11
3. RESULTADOS E DISCUSSÃO ... 11
3.1. Análise dos ingredientes farmacêuticos ativos (IFAs) ... 11
3.2. Análise das misturas binárias ... 13
3.2.1. Análise da mistura binária AMI + ATE ... 13
3.2.2. Análise da mistura binária AMI+FLU ... 14
3.2.3. Análise da mistura binária ATE + FLU ... 15
3.3. Análise da mistura ternária ... 16
3.4. Difração de Raio- X (DRX) ... 20
4. CONCLUSÃO ... 21
5. REFERÊNCIAS ... 21
1. INTRODUÇÃO
A combinação dos fármacos amitriptilina, atenolol e flunarizina (Figura 1) vem sendo produzida em farmácias magistrais. Estes fármacos atuam em sinergismo, por mecanismo de ação diferente permitindo uma melhora no quadro clínico da enxaqueca [1]. Crises de dores de cabeça uni ou bilaterais de início insidioso, mas progressivo, com intensidade moderada a severa e normalmente com duração variável de 4 a 72 horas [2].Conforme a Organização Mundial de Saúde (OMS) classificada como a sexta doença mais prevalente a nível mundial atingindo mais de 1 bilhão de pessoas [3,4,5].
Quando dois ou mais fármacos são misturados, existe a possibilidade da interação entre estes resultar na formação de eutéticos. Compostos eutéticos são aqueles que apresentam ponto de fusão menor que seus constituintes individuais[6]. Devido à sua natureza de baixo ponto de fusão, os eutéticos podem ser vantajosos, conferem melhoria na taxa de solubilidade / dissolução [7], e desvantajosos, tendo a estabilidade comprometida [8] em formulações farmacêuticas.
Figura 1: Fórmula estrutural dos fármacos estudados: cloridrato de amitriptilina, cloridrato de flunarizina e
O atenolol, quimicamente conhecido como (4–[2–hidroxi–3–[(1– metiletil)amino]propoxi]–benzenoacetamida), trata-se de um fármaco bloqueador adrenérgico selectivo beta 1, apresenta fórmula molecular C14H22N2O3 e peso molecular de 266,34 g/mol.Pó cristalino, branco ou quase branco, com muito pouca solubilidade em água, facilmente solúvel em metanol, solúvel em ácido acético glacial e etanol, pouco solúvel em cloreto de metileno, muito pouco solúvel em acetona, praticamente insolúvel em acetonitrila e apresenta faixa de fusão entre 152 a 155 °C [9]. Apresenta duas formas enantioméricas, devido a presença de um carbono quiral, formando compostos de atividade óptica positiva ou negativa e formas racémicas [10].
Quimicamente denominado de3-(10,11)-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepteno-5-ilideno)-N,N-dimentil-1-propanamina – cloridrato de amitriptilina trata-se de um antidepressivo da classe dos tricíclicos [11]com fórmula molecular C20H23N.HCl e massa molecular de 313,86 g/mol. Obtido como pó branco ou quase branco ou cristais incolores. Facilmente solúvel em água, cloreto de metileno e etanol. Caracterizada com faixa de fusão entre 195 a 199 °C [9] altamente hidrofóbico (Log Po/w = 4,64) [12] e derivada de dibenzilcicloheptano, sendo as moléculas estruturalmente semelhantes às fenotiazinas [13].
O dicloridrato de flunarizina, quimicamente conhecido como [trans-1-cinamil-di-hidrocloreto de 4- (4,4-difluorobenzenhidril) piperazina], refere-se a um dos derivados de piperazina com propriedades anti-histamínicas [14].Fórmula molecular de C26H28CL2F2N2 e peso molecular 477,40 g/mol, sendo caracterizado como pó branco higroscópico,ligeiramente solúvel em água, álcool e em cloreto de metileno, pouco solúvel em metanol e apresenta faixa de fusão cerca de 208 °C e pKa de 7,6 [15].
Neste contexto as análises de calorimetria exploratória diferencial (DSC) e análises termogravimétricas (TG) têm ganhado respaldo nos estudos de compatibilidade fármaco-fármaco e fármaco-fármaco-excipiente, no campo farmacêutico, em virtude do baixo custo e tempo de análise quando comparado as técnicas convencionais utilizando as análises cromatográficas [16]. Análises termogravimétricas são frequentemente utilizadas em estudos de compatibilidade fármaco-fármaco [17] e fármaco-excipiente [18] e cinética de decomposição térmica [19], enquanto análises DSCsão utilizadas em estudos de caracterização [20], identificação de polimorfismos [21], determinação de pureza [22], compatibilidade fármaco-fármaco e fármaco-fármaco-excipiente [23], dentre outros. Em sua grande maioria estas técnicas são utilizadas concomitantemente em estudos de pré-formulações [24] bem como em estudos de estabilidade [25].
Referente a utilização das técnicas não térmicas, ressalta-se a Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV) comumente utilizada nos estudos de controle de qualidade dos fármacos, permitindo observar a superfície de materiais orgânicos e inorgânicos em escalas micrométricas e sub-micrométricas [26],caracterizando a superfície, morfologia e interações partícula-partícula podendo identificando possíveis modificações morfológicas em misturas físicas [27, 28],categorizando tipos de polimorfismos, o tamanho e a forma docristal [29,30].Outro destaque trata-se da Difração de Raio – X (DRX) comumente utilizada para identificar, quantificar e determinar o estado físico dos cristais ou caracterizar o estado cristalino ou amorfo pelo desvio angular do cristal através dos raios X [31]. Uma das principais técnicas de caracterização estrutural de materiais cristalinos, muito eficiente e não destrutiva [32].
A maioria dos medicamentos, quando associados, possui a capacidade de interagir entre si, com ou sem repercussão clínica. Fato que merece atenção, sendo sabido que a associação de fármacos nem sempre se traduz em melhores resultados terapêuticos. Porém, há tratamentos que exigem essas associações, como quimioterapias e antirretroviral. O reconhecimento de potenciais interações é fundamental para que ocorra a seleção das possíveis combinações a serem utilizadas, bem como para avaliar a relação risco/benefício [33].
A associação dos fármacos:flunarizina, amitriptilina e atenolol é comum dentro da clínica médica, com prescrições dessa associação para manipulação em farmácias magistrais, dispensadas em uma única formulação. No entanto, não há disponíveis formulações comerciais desta associação,assim sendo, a análise concomitante dos fármacos faz-se necessário, a fim de estabelecer as possíveis interações desencadeadas com a mistura e comprovar a qualidade da formulação, bem como a inexistência de estudos térmicos de compatibilidade para amitriptilina e flunarizina, além da inexistência de estudos a cerca da compatibilidade entre flunarizina, amitriptilina e atenolol demostrando a necessidade do estudo proposto neste trabalho para avaliar a compatibilidade entre os três fármacos através de técnicas térmicas e não térmicas na busca de qualidade, segurança e eficácia de formulações prescritas.
2. MATERIAIS E MÉTODOS
O presente estudo foi conduzido no Laboratório de Controle de Qualidade (LCQMed), no Laboratório de Caracterização Estrutural de Materiais (DEMat), no Instituto de Química (IQ), no Laboratório de Desenvolvimento de Medicamentos (LDM) todos pertencentes a Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN).
2.1. Amostras
As amostras utilizadas neste estudo foram Amitriptilina (AMI), lote: CAMPT/1305003, fornecedor: PURIFARMA. Atenolol (ATE), lote:AL/P10406 2, fornecedor: GALENA. Flunarizina (FLU), lote: FL140305, fornecedor: PHARMA NOSTRA, foram todos obtidos da empresa Phama Face Formulações e Cosméticos (Paraíba). As misturas binárias e ternária foram preparadas por mistura simples com uma espátula numa proporção de 1:1 (p/p) e 1:1:1 (p/p/p), respectivamente.
2.2. Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC)
As curvas DSC foram obtidas em um Módulo Calorimétrico Diferencial Q20, TA Instruments, utilizando massas de amostra de 2,0 mg (± 0,1 mg). Todas as medidas foram realizadas sob atmosfera dinâmica de nitrogênio a 50 mL min-1, a razão de aquecimento de 10 °C.min-1 até 400 °C. O detector DSC foi calibrado para temperatura e entalpia usando metal índio (Tfusão = 156,6 °C; ΔHfusão = 28,7 J.g-1) com 99,999% de pureza, de acordo com as instruções do fabricante. As curvas das amostras foram analisadas usando o software da TA Instruments.
2.3. Termogravimetria (TG)
As curvas termogravimétricas dinâmicas dos fármacos, bem como das misturas binárias e ternária, foram registradas usando a termobalança Shimadzu®, modelo DTG-60. Cerca de 5 mg das amostras foram colocadas em cadinho de alumina, e submetidas a fluxo de nitrogênio (50 mL min-1), a razão de aquecimento de 10 °C.min-1 na faixa de temperatura de 25 a 900 °C. A verificação da calibração foi feita com oxalato de cálcio monoidratado. As curvas das amostras foram analisadas usando o software TASYS da Shimadzu®.
2.4. Microscopia de varredura eletrônica (MEV)
As amostras foram submetidas a metalização com ouro e depois montadas em stubs de alumínio usando fita de dupla face. Posteriormente foram analisadas por microscopia eletrônica de varredura de alta resolução (FEG-SEM), modelo Auriga, ZEISS®. As imagens eletrônicas secundárias foram realizadas com uma tensão de aceleração de 3 kV.
2.5. Difração de Raios-X (DRX)
Os difratogramas de DRX foram obtidos no difratômetro de Raio-X Shimadzu, modelo Diffractometer Maxima_X XRD-7000. Foram utilizados 300 mg da amostra que foisubmetida a rápida exposição dos raios em um intervalo angular de 5-80°(2θ). O equipamento é operado com uma tensão de 40.0 kV, 30.0 mA e os dados foram tratados no software Origin 8.0.
3. RESULTADOS E DISCUSSÃO
3.1. Análise dos ingredientes farmacêuticos ativos (IFAs)
A curva DSC da AMI (Figura 2A) possui dois eventos endotérmicos: o primeiro que sugerimos tratar-se do processo de fusão onde a Tonset foi de 196 °C e entalpia de 95 J.g-1,
seguida pelo segundo evento sugerido tratar-se de decomposição com Tonset de 244 °C e
entalpia de 143 J.g-1. A curva TG da AMI (Figura 2A) mostra que o fármaco é estável até cerca de 215 °C, e a partir dessa temperatura a decomposição ocorreu em etapa única com perda de massa de 99 % (Tabela 2). Estudos sobre o comportamento térmico da amitriptilina não são encontradas na literatura. A curva DSC do ATE (Figura 2B) possui dois eventos endotérmicos: o primeiro corresponde ao processo de fusão onde a Tonset foi de 154 °C e
entalpia de 171 J.g-1 e o segundo evento de decomposição com Tonset de 278 °C e entalpia de
265 J.g-1. A curva TG do ATE (Figura 2B) mostra que o fármaco é estável até cerca de 245 °C, e a partir dessa temperatura a decomposição ocorreu em duas etapas, com perda de massa de 78 % (245 a 446 °C) e 8% (446 a 892 °C), respectivamente (Tabela 2),estes resultados corroboram com aqueles encontrados na literatura [20]. A curva DSC da FLU (Figura 2C) possui três eventos endotérmicos: o primeiro que sugerimos tratar-se da eliminação de água superficial da flunarizina, o segundo sugerido corresponder ao processo de fusão onde a Tonset
foi de 210 °C e entalpia de 67 J.g-1, seguida pelo evento de decomposição com Tonset de 249
°C e entalpia de 114 J.g-1. A curva TG da FLU (Figura 2C) mostra que o fármaco perde água cerca de 25 °C, e a partir dessa temperatura a decomposição ocorreu em cinco etapas, com perda de massa de 2 % (25 a 70 °C), 4 % (133 a 195 °C), 6 % (194 a 226 °C), 85 % (225 a 348 °C) e 4 % (348 a 442 °C) (Tabela 2). Estudos sobre o comportamento térmico da flunarizina não são encontradas na literatura.
Figura 2: Curvas DSC e TG da amitriptilina (A), atenolol (B) e flunarizina (C)
Os fármacos isolados foram submetidos à análise por MEV. As imagens estão apresentadas na Figura 3. A amitriptilina apresenta uma morfologia poliédrica e o atenolol possui uma morfologia que consiste em plaquetas de formato irregular unidas em aglomerados, confirmado pela literatura [34 - 35]. A flunarizina não possui descrição de sua morfologia de cristais na literatura, porém, conforme apresentado na figura 3 apresenta-se como conjunto de cristais alongados unidos em aglomerado.
Figura 3: Imagens de microscopia de varredura eletrônica (MEV) da AMI, ATE E FLU
3.2. Análise das misturas binárias
3.2.1. Análise da mistura binária AMI + ATE
A Figura 4 apresenta a curva da primeira preparação binária correspondente a AMI+ATE. A curva DSCapresentou dois eventos endotérmicos. O primeiro evento térmico, onde Tonset foi de 135 °C e entalpia de 71 J.g-1 que pode ser atribuído a formação de um
composto eutético, uma vez que não apresenta Tonset próxima a fusão para a AMI eo ATE. O
segundo evento térmico corresponde à decomposição da mistura, onde a Tonset foi de 213 °C e
entalpia de 42 J.g-1. Na curva TG da mistura AMI+ATE (Figura 4), observou-se perda de massa em três etapas, 41 % (128 a 242 °C), 53 % (242 a 411 °C) e 4 % (411 a 892 °C) (Tabela 2). A decomposição térmica da mistura AMI+ATE iniciou-se cerca de 26 °C abaixo da observada para AMI isoladamente, e 62°C abaixo da observada para ATE isoladamente, confirmando com os dados de DSC, a possibilidade do eutético. No MEV da mistura binária AMI+ATE é possível verificar a deposição dos cristais de atenolol sobre a amitriptilina, como se fossem uma única estrutura, sugerindo uma interação física entre os IFAs.
Figura 4: Curvas DSC (A), TG (B), MEV x 300 (C) e MEV x 2000 da mistura binária (AMI+ATE)
3.2.2. Análise da mistura binária AMI+FLU
A curva DSC da preparação entre AMI+FLU (Figura 5) apresentou três eventos endotérmicos. O primeiro evento térmico, onde a Tonset foi de 170 °C e entalpia de 63 J.g-1. O
segundo evento térmico apresentou Tonset de 194 °C e entalpia de 2 J.g-1. Pode-se observar que
a Tonset encontrada para a mistura AMI+FLU apresenta valores distantes (Tabela 1) dos
fármacos isolados, sugerindo formação de eutético. O terceiro evento térmico corresponde à decomposição da mistura, a qual apresentou Tonset de 229 °C e entalpia de 363 J.g-1. Na curva
TG da mistura AMI+FLU (Figura 5), observou-se perda de massa em três etapas, 1 % (36 a 84 °C), 1 % (113 a 163 °C) e 91 % (170 a 409 °C) (Tabela 2). A decomposição térmica da mistura AMI + FLU iniciou-se cerca de 17 °C acima da observada para AMI isoladamente, e 24 °C abaixo da observada para FLU isoladamente.O MEV da mistura binária AMI+FLU mostrou a deposição dos cristais de flunarizina sobre a amitriptilina formando um único aglomerado, dessa forma acredita-se que ocorreu interação entre os fármacos tendo em vista a deformação da morfologia quando comparado ao fármaco isolado.
Figura 5: Curvas DSC (A), TG (B), MEV x 500 (C) e MEV x 1000 (D) da mistura binária (AMI+FLU)
3.2.3. Análise da mistura binária ATE + FLU
A curva DSC da mistura entre ATE+FLU (Figura 6) apresentou três eventos endotérmicos. O primeiro evento térmico, onde a Tonset foi de 137 °C e entalpia de 40 J.g-1. O
segundo evento térmico, onde a Tonset foi de 145 °C e entalpia de 5 J.g-1. Podemos sugerir que
houve a formação de um eutético, uma vez que a fusão na mistura apresenta Tonsetbem
diferente dos fármacos isolados. O terceiro evento térmico corresponde à decomposição da mistura, onde a Tonset foi de 252 °C e entalpia de 237 J.g-1. Na curva TG da mistura
ATE+FLU (Figura 6), observou-se perda de massa em duas etapas, 89 % (172 a 476 °C), 3 % (476 a 892 °C) (Tabela 2). A decomposição térmica da mistura ATE+FLU iniciou-se cerca de 8 °C abaixo da observada para ATE isoladamente. Por outro lado, não se observa os eventos térmicos característicos da FLU isoladamente. O desaparecimento da decomposição da FLU leva a suspeitar da formação de uma mistura eutética. A Figura 6 apresenta as imagens obtidas pelo MEV para a mistura binária ATE+FLU, que semelhante as outras misturas binárias mostrou a deposição dos cristais de flunarizina sobre o atenolol formando um único aglomerado, sugerindo uma interação significativa entre os fármacos.
Figura 6: Curvas DSC (A), TG (B), MEV x 500 (C) e MEV x 1000 (D) da mistura binária (ATE+FLU)
3.3. Análise da mistura ternária
A curva DSC da mistura ternária AMI+ATE+FLU (Figura 7) apresentou três eventos endotérmicos. O primeiro evento, onde a Tonset foi de 135 °C e entalpia de 4 J.g-1. O segundo
evento, onde a Tonset foi de 141 °C e entalpia de 8 J.g-1. O terceiro evento, onde a Tonset foi de
241 °C e entalpia de 318 J.g-1. Neste caso houve a ausência de eventos térmicos característicos a cada substância isoladamente, e apenas um reduzido pico endotérmico entre 135 a 141 °C, sugerindo uma provável interação entre os fármacos estudados. A curva TG da mistura AMI+ATE+FLU (Figura 7) evidenciou um perfil termogravimétrico diferente em relação ao observado para os fármacos isoladamente. A decomposição térmica da mistura AMI+ATE+FLU iniciou-se cerca de 19 °C acima da observada para AMI isoladamente, e 7 °C abaixo da observada para ATE isoladamente, entretanto, não é possível distinguir se o evento térmico é referente a decomposição da AMI ou ATE. Além disso, não foram evidenciados os eventos de perda de massa para FLU, o que reforça a ocorrência de provável interação entre os fármacos. No entanto, é certo afirmar que na mistura ternária aconteceu aumento da estabilidade térmica.
Figura 7: Curvas DSC (A), TG (B), MEV x 300 (C) e MEV x 500 (D) da mistura ternária (AMI+ATE+FLU)
O MEV da mistura ternária AMI+ATE+FLU (Figura 7) apresentou deposição dos cristais de flunarizina e atenolol sobre a amitriptilina, e conforme os dados de DSC e TG interagiram de maneira intensa.
Tabela 1: Dados de Tonset,Tpico e ΔH para os eventos da amitriptilina, atenolol, flunarizina, misturas binárias e ternárias
Amostra N° de eventos Tonset (°C) Tpico (°C) ΔH (J.g-1)
Amitriptilina 01 196 199 95 02 244 250 143 Atenolol 01 154 156 171 02 278 287 265 Flunarizina 01 58 67 14 02 210 219 67 03 249 253 114 AMI + ATE 01 135 137 71 02 213 224 42 AMI + FLU 01 170 179 63 02 194 200 02 03 229 251 363 ATE + FLU 01 137 139 40 02 145 148 05 03 252 278 237
AMI + ATE + FLU 01 135 137 04
02 141 149 08
Tabela2: Dados de Tinicial,Tfinal, Tonset e Perda de massa para os eventos da
amitriptilina,atenolol, flunarizina, misturas binárias e ternárias
Amostra N° de etapas Tinicial (°C) Tfinal (°C) Tonset(°C) Perda de
massa (%) Amitriptilina 01 165 388 215 99 Atenolol 01 217 446 245 78 02 446 892 466 08 Flunarizina 01 25 70 47 02 02 133 195 169 04 03 194 226 209 06 04 225 348 263 85 05 347 442 347 04 AMI + ATE 01 128 242 164 41 02 242 411 243 53 03 411 892 411 04 AMI + FLU 01 36 84 47 01 02 113 163 129 01 03 170 409 214 91 ATE + FLU 01 172 476 230 89 02 476 892 526 03 AMI + ATE + FLU 01 173 480 265 96 02 480 696 495 02
3.4. Difração de Raio- X (DRX)
Figura 8:DifratogramaDRX- Fármacos isolados (AMI, ATE, FLU), misturas binárias (AMI+ FLU,
AMI+ATE, ATE + FLU); da mistura ternária (AMI+ATE+FLU)
A Figura 8 apresenta o difratograma dos fármacos isolados e em misturas binárias e ternária, observando-se a característica de estado cristalino dos fármacos isolados,assim como, descrito na análise do MEV e semelhante aosdados apresentados na literatura [36, 37, 38, 39,40].A mistura binária AMI+FLU apresenta uma diminuição da intensidade dos picos da AMI e redução da largura e intensidade dos picos da FLU. A mistura binária AMI + ATE apresenta diminuição da intensidade dos picos das duas substâncias isoladas. E por fim, a mistura bináriaATE + FLU apresenta uma redução da intensidade e alargamento do pico de ATE enquanto em comparação com a FLU houve aumento da intensidade e largura dos picos. Assim sendo, consta-se que as misturas binárias mantêm sua estrutura cristalina, diferente da mistura ternária a qual apresenta ausência de picos o que caracteriza o processo de amorfização dos compostos, decorrente de alterações da rede cristalina. Esta alteração é de extrema relevância farmacêutica, pois influencia na morfologia do fármaco, tamanho de partículas, processo de solvatação, hidratação e no surgimento de polimorfismo consequentemente na produção e uso das formulações [41].
4. CONCLUSÃO
A análise térmica e o MEV são técnicas eficazes e confiáveis que podem ser usadas no screening inicial no estudo de compatibilidade entre fármacos. As curvas de DSC, TG e imagens do MEV das misturas binárias e ternárias dos fármacos, sugerem formação de mistura eutética, tanto nas misturas binárias quanto ternária. A difração de raios X (DRX) indica estrutura cristalina para os fármacos isolados e misturas binárias, enquanto, perda da estrutura cristalina na mistura ternária com processo de amorfização, o que influencia em parâmetros farmacocinético e farmacotécnicos. A fim de compreender melhor o comportamento dos fármacos quando em mistura, faz-se necessário a realização de outras técnicas como o Método de Rietveld (MR) para assim avaliar o refinamento da estrutura cristalina e análise de microestrutura e a Cromatografia Líquida de Ultra Eficiência (CLUE) a fim de quantificar e identificar possíveis interferentes e produtos de degradação.
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