Novo cenário da terapia
antirretroviral no Brasil
Gabriel Antunes
Médico
GSK Brasil
CRM: 52.94788-1
Conflitos de Interesse
De acordo com a Resolução 1931/2009 do Conselho Federal de Medicina e com a
RDC 96 / 2008 da ANVISA, declaro que:
Esta apresentação é patrocinada pela GSK;
Sou funcionário GSK.
Em 2015:
O Ministério da Saúde estima que 827 mil pessoas vivem com HIV/aids:
455 mil estão em tratamento
Cerca de 112 mil pessoas ainda não sabem
260 mil já sabem que tem o HIV, mas não iniciaram o tratamento
Epidemiologia do HIV no Brasil
Meta 90/90/90 da UNAIDS
das PVHA
diagnosticadas
das PVHA
diagnosticadas
-> em tratamento
das PVHA em
tratamento
-> em supressão viral
O Brasil e as metas 90-90-90
3%
26%
Número de PVHA em TARV
Perfil etário e por gênero das pessoas
vivendo com HIV/AIDS no Brasil
Em 2006, para cada 1 caso em mulher, havia 1,2 casos em homem.
Em 2015 essa razão é de 1 caso em mulher para cada 3 casos em homens.
Jovens de 18 a 24 anos ainda é grupo
mais vulnerável no Brasil
Início tardio da TARV no Brasil
Adesão, abandono e óbito* um ano
após o início do tratamento
Quando começar a TARV?
IAS-USA
TARV é recomendada
para tratamento da infecção pelo HIV e
prevenção da transmissão
independente da contagem de CD4
(AIa-BIII)
DHHS
TARV recomendada para todos
independente do CD4
pré-tratamento. (Grau de recomendação AI)
WHO
Iniciar TARV em todos
independente do estágio clínico da OMS
ou CD4. Priorizar doença clínica grave/avançada (estágios OMS
3 ou 4) e adultos com CD4<350.
EACS
TARV deve sempre ser recomendada
independente da
contagem de CD4. Forte recomendação se categoria do CDC B
ou C (incluindo TB) ou CD4 <350.
Brasil
Todas as PVHA, independentemente da contagem de CD4:
Estimular início imediato da TARV, na perspectiva de redução da
transmissibilidade do HIV, considerando a motivação da PVHA.
GUIDELINES
ITRN
ITRNN
INI
IP
TDF ou
TAF/
FTC/3TC
ABC/
3TC
AZT/3TC
EFV
NVP
RPV
DTG
EVG
RAL
ATV
DRV
LPV
IAS-
USA
DHHS
EACS
OMS
*
Brasil
Preferencial
Alternativa
Não recomendada ou Situações especiais
Não disponível
*400 mg
Como começar a TARV em adultos
*administração 1x/dia em pacientes sem resistência aos inibidores da integrase
Atualização da TARV no Brasil
Dolutegravir incorporado no SUS, compondo o esquema ARV inicial
preferencial:
Alta potência
Alta barreira genética
Comodidade posológica (1x/dia)*
Poucos eventos adversos
Esquemas mais duradouros e seguros
Switch recomendado, nesse momento, apenas para aqueles pacientes em uso
de RAL.
Uso de DTG para resgate terapêutico: avaliação da Câmara Técnica
Preferencial
TDF
1
/3TC + DTG
Esquema inicial
Atualização da TARV no Brasil
Coinfecção TB-HIV / Gestantes
TDF
1
/3TC/EFZ
Esquema inicial em situações especiais:
3
- coinfecção TB-HIV sem critérios de gravidade
- gestação
TDF
1
/3TC + RAL
4
Tratamento na coinfecção TB-HIV com um ou mais dos critérios de
gravidade abaixo
3
:
- CD4<100 céls/mm
3
- Presença de outra infecção oportunista
- Necessidade de internação / doença grave
- TB disseminada
Alternativo
ABC
2
+ 3TC + DTG
Esquema para início de tratamento em caso de contraindicação ao TDF em
PVHA com teste negativo para HLA-B*5701
TDF
1
/3TC/EFZ
Esquema alternativo em casos de intolerância ou contraindicação ao DTG
5
1
O AZT permanece como alternativa em casos de intolerância ao TDF e ABC.
2
O ABC é alternativa de tratamento em caso de contraindicação ao TDF em PVHA com teste negativo de HLA-B*5701 e CV< 100.000 cópias/mL, quando
associado ao EFZ.
3
Realizar genotipagem pré-tratamento e iniciar TARV (não postegar).
4
Concluída a situação (tratamento TB ou parto)
deverá ser
feita a mudança para TDF/3TC + DTG.
População pediátrica: sem apresentação disponível de dolutegravir. Uso apenas
para crianças >12 anos e peso acima de 40kg.
Casos de primeira falha, seguir conforme genotipagem:
Preferencial: ATV/r
Alternativo: DRV/r (casos de intolerância ou toxicidade comprovada ao ATZ/r,
sem necessidade de autorização pela Câmara Técnica)
Atualização da TARV no Brasil
Adaptado a partir das referências 11-14
Casos de falha em mais de um esquema, seguir conforme genotipagem.
ARV de uso restrito (DRV, TPV, DTG, ETR, MVQ e T20) para casos de:
falha virológica
resistência a pelo menos 1 ARV de cada uma das 3 classes (ITRN, ITRNN e
IP)
genotipagem realizada há pelo menos 12 meses
Dofetilida: Antiarrítmico não registrado no Brasil. Contraindicado o uso com DTG.
Metformina: ajustar a dose de metformina e realizar acompanhamento.
Antiácidos (Mg e Al): Dolutegravir deve ser ingerido 2 horas antes ou 6 horas após
a ingestão dos antiácidos.
Suplementos alimentares com cálcio ou ferro: DTG deve ser ingerido 2 horas
antes ou 6 horas após a ingestão dos suplementos.
Caso o DTG seja ingerido com
alimentos, os suplementos também podem ser ingeridos ao mesmo tempo.
Interações medicamentosas do dolutegravir
Adaptado a partir das referências 11-14
DTG
2 horas antes
SUPLEMENTOS OU
ANTIÁCIDOS
6 horas
depois
DTG
08:00h
OU
10:00h
OU
16:00h
11:00h
13:00h
19:00h
14;00h
16:00h
22:00h
DTG
RAL
EVG
Mutações INI
100
10
1
0.1
Dissocia
çã
o
t
½
(h)
DTG se liga à integrase
8 vezes mais tempo que RAL e
26 vezes mais que EVG
1
10
100
1000
10000
0
8
16
24
32
40
48
56
64
72
80
88
96 104 112 120 128 136 144 152 160 168 176 184 192 200 208 216
DTG
Tempo (h)
Conc
entração
Plasmática
(ng/mL)
DTG protein binding adjusted (PA) IC
90
(64 ng/mL)
Concentrações plasmáticas de DTG
“forgiveness”
71% (DTG) vs 63% (EFV/FTC/TDF)
alcançaram níveis indetectáveis até a
semana 144
(p=0,010).
DTG + ABC/3TC: n=414; EFV/FTC/TDF: n=419
80% (DTG) vs 68% (DRV/r)
alcançaram níveis indetectáveis até a semana
96
(p=0,002).
DTG: n=242; DRV/r: n=242
71% (DTG) vs 64% (RAL)
alcançaram níveis indetectáveis até a semana 48
(p=0,03).
DTG: n=354; RAL: n=361
81% (DTG) vs 76% (RAL)
alcançaram níveis indetectáveis até a semana 96
DTG: n=411; RAL: n=411
Dolutegravir demonstrou elevada supressão
virológica nos estudos clínicos randomizados
82% (DTG) vs 71% (ATV)
alcançaram níveis indetectáveis até a semana 48.
DTG: n=248; ATV/r: n=247
4% (DTG) vs 14% (EFV/FTC/TDF)
de descontinuações devido a eventos
adversos na semana 144.
DTG + ABC/3TC: n=414; EFV/FTC/TDF: n=419
3% (DTG) vs 6% (DRV/r)
de descontinuações devido a eventos adversos na
semana 96.
DTG: n=242; DRV/r: n=242
3% (DTG) vs 4% (RAL)
de descontinuações devido a eventos adversos na
semana 48.
DTG: n=354; RAL: n=361
2% (DTG) vs 2% (RAL)
de descontinuações devido a eventos adversos na
semana 96.
D
TG: n=411; RAL: n=411
Dolutegravir tem bom perfil de
tolerabilidade e segurança
4% (DTG) vs 7% (ATV)
de descontinuações devido a eventos adversos na
semana 48.
DTG: n=248; ATV/r: n=247
DTG + ABC/3TC 50 mg 1x/dia
(N=414)
EFV/TDF/FTC 1x/dia
(N=419)
EA
S96 (%)
ΔS144
S96 (%)
ΔS144
Geral
44
+1
67
+1.2
Tontura
7
+0
33
+0.2
Sonhos anormais
7
+0
16
+0.2
Náusea
11
+0.2
12
+0
Insônia
10
+0
6
+0.7
Diarreia
6
+0
8
+0
Fadiga
7
+0
7
+0
Cefaleia
6
+0
7
+0
Rash
<1
+0
8
+0
Eventos adversos comuns dolutegravir
vs. efavirenz até 144 semanas
Adaptado a partir da referência 27
Comparative efficacy and safety of first-line
antiretroviral therapy for the treatment of HIV infection:
a systematic review and network meta-analysis
Kanters S, Vitoria M, Doherty M, Socias ME, Ford N, Forrest JI, Popoff E, Bansback N,
Nsanzimana S, Thorlund K, Mills EJ
Dolutegravir teve o maior efeito protetor
relacionado a interrupções por eventos
adversos comparado ao efavirenz de 600mg
Dolutegravir foi o mais eficaz, seguido pelos
Efeito na creatinina sérica em 144 semanas
-10
-5
0
5
10
15
20
25
0
8
16
24
32
40
48
56
64
72
80
88
96
104 112 120 128 136 144
Semanas
DTG (n=414)
EFV (
n=419
)
Pequenos aumentos na creatinina sérica ocorreram na primeira semana e se mantiveram
estáveis durante 144 semanas. Essas mudanças não são consideradas clinicamente
relevantes pois a taxa de filtração glomerular não foi modificada.
M
é
dia
da
v
a
ria
ç
ã
o
da
c
re
a
tinina
ba
s
a
l
(μ
mol
/L)
O efeito do DTG na creatinina sérica não é clinicamente relevante
Segurança renal do dolutegravir
•
DTG inibe a OCT2, mas
sem afetar a filtração glomerular
•
Apenas 1 paciente interrompeu o tratamento por alteração renal
não relacionada ao DTG nos estudos de fase III.
•
Nenhum ajuste de dose foi necessário em pacientes com
insuficiência renal
leve, moderada ou grave (CrCl <30 mL/min, sem estar em diálise).
–
Nenhum dado está disponível em indivíduos fazendo diálise,
entretanto, diferenças farmacocinéticas nessa população não são
esperadas.
Dolutegravir: Posologia e modo de usar
População
Posologia
Adultos
Sem resistência a
inibidores da integrase
50 mg uma vez ao dia
Com resistência a
inibidores da integrase
(documentada ou com
suspeita clínica)
50 mg duas vezes ao dia
Adolescentes
(de 12 até menos de 18 anos e com peso mínimo de 40 kg)
50 mg uma vez ao dia
Não há dados
suficientes para
recomendação de uma
dose de Tivicay® a
crianças e adolescentes
com menos de 18 anos
resistentes a inibidores
da integrase.
Dolutegravir e interações com outros
antirretrovirais
Antirretroviral
Ajuste de dose do dolutegravir
Etravirina
Com DRV/r, ATV/r e LPV/r: 50 mg 1 vez ao dia
Sem IP/r: 50 mg de 12/12h
Não usar em pacientes resistentes a INI
Efavirenz
50 mg duas vezes ao dia.
Evitar em pacientes com resistência a INI
Nevirapina
Tipranavir
Fosamprenavir
Não é necessário ajuste de dose.
Evitar em pacientes com resistência a INI
Medicamentos
Ajuste de dose do dolutegravir?
Contraceptivos orais
Não
Inibidores da bomba de prótons
Não
Antagonistas H
2
Não
Antidepressivos
Não
Estatinas
Não
Anticonvulsivantes: ácido valpróico, clonazepan,
etossuximida, gabapentina, lamotrigina, pregabalina,
topiramato
Não
Anticonvulsivantes: carbamazepina
50 mg de 12/12h em virgens de INI
Evitar em pacientes com resistência a INI
Anticonvulsivantes:
fenitoína, fenobarbital,
oxcarbazepina
Não utilizar com dolutegravir*
Metformina
Não
Ajuste na dose de metformina pode ser
considerado ao iniciar ou interromper o uso
do DTG
Interações medicamentosas do dolutegravir
*Apesar da bula atual brasileira Tivicay_com_rev_GDS08_IPI08_L0989 não contraindicar o uso de DTG com fenitoína, fenobarbital e oxicarbamazepina, a nota informativa
recém publicada pelo Ministério da Saúde deixa clara a contraindicação.
Adaptado a partir das referências 12, 13, 29
Medicamentos
Ajuste de dose do dolutegravir?
Azólicos: cetoconazol, miconazol, fluconazol,
itraconazol
Não
Antivirais para Hepatite C: simeprevir, sofosbuvir,
ledipasvir, velpatasvir, daclatasvir, ombitasvir/
paritaprevir/r, telaprevir, alfapeginterferona 2b
Não
Antineoplásicos: anastrozol, capecitabina, ciclosporina,
clorambucil, erlotinibe, etoposídeo, exemestano,
metotrexato, tamoxifeno, vincristina
Não
Avaliar ajuste de dose com: paclitaxel,
oxaliplatina e vimblastina
Antiácidos contendo magnésio /alumínio
Dose separada de DTG 2h antes ou 6h
após esses medicamentos
Suplementos com cálcio ou ferro e multivitamínicos
Não, se administrado com alimentos
Drogas recreacionais: álcool, anfetamina, cocaína,
heroína, LSD, maconha, Ecstasy/MDMA, mefedrona,
metanfetamina
Não
Rifampicina
Dose do DTG 50 mg 2x/dia
Evitar em pacientes com resistência a INI
Interações medicamentosas do dolutegravir
Informações Médicas GSK
Canal de comunicação
exclusivo
para os
Profissionais de Saúde
Faça a sua solicitação através de
medinfo@gsk.com
Bulas completas dos produtos GSK
Artigos científicos na íntegra
Respostas a questionamentos
científicos sobre os produtos GSK
Levantamentos bibliográficos relacionados às
áreas terapêuticas de atuação da GSK
INFORMAÇÕES DE SEGURANÇA
12
REAÇÕES ADVERSAS
As reações a seguir foram identificadas em estudos clínicos realizados com Tivicay: cefaleia, náusea, diarreia, insônia,
tontura, vômito, erupção cutânea, hipersensibilidade, síndrome de reconstituição imune, dor e desconforto
abdominal, hepatite.
PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS
Há relato de reações de hipersensibilidade aos inibidores da integrase, inclusive ao Tivicay, caracterizadas por
erupção cutânea, sintomas gerais inespecíficos e, às vezes, disfunção de órgãos, inclusive lesão hepática. Interrompa
imediatamente o uso de Tivicay e de outros agentes suspeitos caso surjam sinais ou sintomas de reações de
hipersensibilidade. Deve‐se monitorar o estado clínico, inclusive as aminotransferases hepáticas, e iniciar tratamento
adequado. A demora em interromper o tratamento com Tivicay ou outros medicamentos suspeitos depois do início
da reação de hipersensibilidade pode ser fatal.
CONTRAINDICAÇÃO:
É contraindicada a administração de Tivicay em combinação com a dofetilida ou pilsicainida.
É contraindicada a administração de Tivicay a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao dolutegravir ou a
algum dos excipientes.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
A etravirina sem reforço de inibidor de protease diminuiu a concentração plasmática de dolutegravir. A dose
recomendada de Tivicay é de 50 mg duas vezes ao dia quando há coadministração de etravirina sem reforço de
inibidor de protease. Não se deve usar Tivicay com etravirina sem a coadministração de darunavir/ritonavir ou
lopinavir/ritonavir em pacientes resistentes a INI.
MINIBULA DE TIVICAY (DOLUTEGRAVIR SÓDICO)
Tivicay (dolutegravir sódico). Indicação: tratamento da infecção pelo HIV em combinação com outros agentes antirretrovirais em adultos e crianças acima de 12 anos, com peso mínimo de 40 kg. Contraindicações: administração de Tivicay com a dofetilida, pilsicainida e em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao dolutegravir ou a algum dos excipientes. Precauções e advertências: Relato de reações de hipersensibilidade aos inibidores da integrase, inclusive ao Tivicay. Interrompa imediatamente o uso caso surjam sinais ou sintomas (erupção cutânea intensa ou acompanhada de febre, mal-estar geral, fadiga, dor muscular ou articular, vesículas, lesões orais, conjuntivite, edema facial, hepatite, eosinofilia, angioedema). Deve-se monitorar o estado clínico, inclusive as aminotransferases hepáticas, e iniciar tratamento adequado. A demora em interromper o tratamento depois do início da reação de hipersensibilidade pode ser fatal. Pacientes podem apresentar uma reação inflamatória e infecções oportunistas residuais ou assintomáticas (retinite por citomegalovírus, micobacterianas generalizadas e/ou focais e a pneumonia por Pneumocystis jiroveci (P. carinii)), que causa distúrbios clínicos graves ou agravamento dos sintomas. Distúrbios autoimunes podem ocorrer (doença de Graves, polimiosite e síndrome de Guillain-Barré) nos casos de reconstituição imune. O tempo até o início é mais variável e podem ocorrer muitos meses do início do tratamento e, às vezes, têm apresentação atípica. A elevação de marcadores bioquímicos da função hepática compatível com a síndrome de reconstituição imune foi observada em alguns pacientes coinfectados por hepatite B e/ou C no início do tratamento com Tivicay. Recomenda-se o monitoramento bioquímico da função hepática. Cuidado especial em iniciar ou manter tratamento efetivo da hepatite B ao instituir a terapia com dolutegravir nos pacientes coinfectados por hepatite B. Pacientes tratados com Tivicay ou qualquer outra terapia antirretroviral ainda podem ter infecções oportunistas e outras complicações da infecção por HIV. Não deve ser coadministrado com antiácidos que contenham cátions polivalentes. Recomenda-se a administração duas horas antes ou seis horas depois desses medicamentos. Tivicay pode aumentar a concentração de metformina. Os pacientes devem ser monitorados durante o tratamento e pode ser necessário ajustar a dose de metformina. Gravidez e Lactação: Não existem estudos satisfatórios e bem controlados sobre o uso em gestantes. Estudos de toxicidade reprodutiva em animais mostraram que o dolutegravir atravessa a placenta. Só deve ser usado durante a gravidez se o benefício esperado justificar o risco potencial para o feto. É recomendado que as mulheres com HIV não amamentem para evitar a transmissão do HIV. Em situações em que o uso de fórmulas infantis não é viável e o aleitamento materno durante o tratamento antirretroviral for considerado, devem seguir os guias locais para amamentação e tratamento. De acordo com dados obtidos em animais, presume-se que o dolutegravir seja secretado no leite humano, embora não haja confirmação disso. Reações adversas: Reações muito comuns (>1/10): cefaleia, náusea e diarreia. Reações comuns (>1/100 e <1/10): insônia, tontura, sonhos anormais, depressão, vômito, flatulência, dor na porção alta do abdômem, dor e desconforto abdominal, erupção cutânea, prurido e fadiga. Reações incomuns (>1/1000 e <1/100): Hipersensibilidade, síndrome de reconstituição imune, hepatite e ideias suicidas ou tentativas de suicídio (especialmente em pacientes com histórico de depressão ou alterações psiquiátricas pré-existentes). Observou-se semelhança do perfil de segurança entre a população de pacientes virgens de tratamento, a daqueles previamente tratados com antirretrovirais (sem uso prévio de inibidor de integrase) e a dos resistentes a inibidor da integrase. Os aumentos de creatinina foram comparáveis aos observados na terapia de base com ITRNs e semelhantes em pacientes previamente tratados. O perfil de segurança em pacientes coinfectados por hepatite B e/ou C foi semelhante ao observado em pacientes sem coinfecção por esses, embora as taxas de anormalidades de AST e ALT fossem maiores no subgrupo coinfectado. A elevação de marcadores bioquímicos da função hepática compatível com a síndrome de reconstituição imune foi observada em alguns indivíduos coinfectados por hepatite B e/ou C no início do tratamento com Tivicay, sobretudo naqueles cuja terapia da hepatite B foi interrompida. Interações Medicamentosas: Pode aumentar a concentração plasmática de fármacos cuja excreção dependa do OCT2. Efavirenz, etravirina, nevirapina, rifampicina, carbamazepina e tipranavir combinado ao ritonavir reduziram consideravelmente a concentração plasmática de Tivicay, o que requer ajuste da dose para 50 mg duas vezes ao dia. Não é necessário ajustar a dose de Tivicay quando coadministrado com etravirina e lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir ou atazanavir/ritonavir. Fosamprenavir combinado ao ritonavir, reduziu a concentração plasmática de Tivicay, mas não exigiu ajuste da dose. Um estudo da interação medicamentosa com atazanavir, que inibe a UGT1A1, não demonstrou aumento clinicamente importante da concentração plasmática de Tivicay. O efeito de tenofovir, lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, rilpivirina, boceprevir, telaprevir, prednisona, rifabutina, daclastavir e omeprazol na farmacocinética do Tivicay foi nulo ou mínimo, portanto, não é necessário ajustar a dose. Posologia: Adultos sem resistência a inibidores de integrase: dose recomendada de Tivicay é de 50 mg uma vez ao dia. Adultos com resistência a inibidores de integrase (documentada ou com suspeita clínica): dose recomendada de Tivicay é de 50 mg duas vezes ao dia. Adolescentes: dose recomendada de Tivicay para os pacientes nunca tratados com inibidores da integrase (de 12 até menos de 18 anos e com peso mínimo de 40 kg) é de 50 mg uma vez ao dia. Crianças: Não há dados suficientes sobre a segurança e a eficácia para recomendação de uma dose de Tivicay a crianças com menos de 12 anos ou menos de 40 kg. Idosos: Não existem evidências de que os pacientes idosos necessitem de uma dose diferente. Superdosagem: A experiência limitada com doses maiores isoladas (até 250 mg em indivíduos saudáveis) não mostrou sinais nem sintomas específicos, exceto aqueles citados como reações adversas. Outros procedimentos devem ser instituídos de acordo com a indicação clínica ou segundo a recomendação do centro nacional de toxicologia, quando disponível. Não há tratamento específico para a superdosagem de Tivicay. A terapia recomendada é de suporte com monitoramento apropriado, quando necessário. Em razão da alta ligação do às proteínas plasmáticas, é improvável que seja removido em quantidade considerável por diálise. Dados pós-comercialização: Reações incomuns (>1/1000 e <1/100): artralgia e mialgia. Para dados completos sobre a segurança do medicamento, a bula na íntegra deverá ser consultada e poderá ser solicitada à empresa através do Departamento de Informação Médica da GSK (SAC 08007012233 e/ou medinfo@gsk.com). VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Reg MS:101070300. mBL_ Tivicay_com_rev_GDS08_IPI08_L0833Referências Bibliográficas
1. BRASIL. Ministério da Saúde. Panorama HIV/Aids 2015. Disponível em:
<http://www.aids.gov.br/sites/default/files/anexos/noticia/2016/59294/01_12_2016_apresentacao_aids_final_pdf_17743.pdf>. Acesso em: 1º jun. 2017.
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1º jun. 2017.
3. BENZAKEN, AS. Ministério da Saúde. Situação atual da resposta brasileira à epidemia de HIV/Aids. Disponível em:
<http://www.aids.gov.br/sites/default/files/anexos/noticia/2017/59489/apresentacao_panorama_resposta_brasileira_a_epidem_24914.pdf>. Acesso em: 1º jun. 2017.
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<http://www.aids.gov.br/publicacao/2013/protocolo-clinico-e-diretrizes-terapeuticas-para-manejo-da-infeccao-pelo-hiv-em-adul> . Acesso em: 1º jun. 2017.
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<http://apps.who.int/iris/bitstream/ 10665/208825/1/9789241549684_eng.pdf?ua=1>. Acesso em: 1º jun. 2017.
8. GÜNTHARD, HF. JAMA; 316(2):191-210, 2016.
9. DHHS. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. Disponível em:
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11.BRASIL. Ministério da Saúde. Formulário de Solicitação de Medicamentos – Tratamento. Disponível em:
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