Neurotransmissores
Para o funcionamento normal do sistema nervoso central (SNC) é necessário que as células que o constituem, os neurônios, se comuniquem entre si, isto é, transmitam o seu potencial de ação. Essa comunicação se faz através de estruturas designadas por sinapses. Existem dois tipos de sinapses: as sinapses elétricas e as sinapses químicas.
Nas sinapses elétricas, menos numerosas, a transmissão do potencial de ação (impulso nervoso) se dá pela passagem de corrente elétrica entre duas células, através de estruturas chamadas junções comunicantes (Gap Junctions). Nas sinapses químicas, mais numerosas, a transmissão do impulso envolve a liberação de uma substância química, chamada Neurotransmissor (NT). O NT é produzido e liberado por um neurônio pré-sináptico, na fenda sináptica. Neste local, ele se difunde e se liga a receptores específicos no neurônio pós-sináptico. O NT altera o potencial de membrana deste último neurônio. Resumindo, a sinapse química envolve 4 passos principais:
1-Síntese e armazenamento do NT em vesículas no neurônio pré-sináptico;
2-Liberação do NT na fenda sináptica através de um processo denominado exocitose; 3-Ligação do NT a receptores no neurônio pós-sináptico;
4-Inativação do NT, que pode ocorrer por 3 vias: recaptação para o neurônio pré-sináptico, degradação enzimática na fenda sináptica e difusão lateral através dos astrócitos.
Para uma substância ser considerada um neurotransmissor, é utilizado alguns critérios:
A substância deve ser sintetizada no neurônio pré-sináptico;
A estimulação do neurônio pré-sináptico deve resultar na liberação da substância;
Se uma estimulação exógena for aplicada à membrana pós-sináptica, em concentrações fisiológicas apropriadas, a resposta do neurônio pós-sináptico deve mimetizar a resposta in vivo.
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As substâncias neurotransmissoras podem ser agrupadas nas seguintes categorias:
Moléculas de baixo peso Acetilcolina
Aminas biogênicas Catecolaminas (dopamina, noradrenalina, adrenalina), Serotonina, Histamina
Aminoácidos Excitatórios (Glutamato e Aspartato) Inibitórios
(Ác. gama aminobutírico – GABA e Glicina)
Gases Óxido nítrico, Monóxido de carbono
Neuropeptídeos Glucagon, Ocitocina, Secretina, Vasopressina, Peptídeo Inibidor Vasoativo (VIP), Endorfinas.
Para cada um destes neurotransmissores é necessário conhecer o seu metabolismo, os seus receptores, as principais funções e a importância patológica.
ACETILCOLINA (Ach)
Metabolismo: A síntese da Ach envolve a reação entre a colina e a forma ativa do acetato (acetil-CoA) mediada pela enzima colina acetiltransferase. A colina é proveniente da recaptação extracelular ou do metabolismo neuronal. A inativação da Ach ocorre por degradação enzimática a cargo de uma enzima presente na membrana pós-sináptica chamada acetilcolinesterase. A hidrólise da acetilcolina por essa enzima é suficientemente rápida para explicar as mudanças observadas na condutância de Na+ (que neste momento diminui e aumenta para o K+, resultando em um aumento do fluxo de K+ para fora da célula ocorrendo desta forma repolarização).
Receptores: A Ach exerce os seus efeitos através de 2 tipos de receptores: os receptores nicotínicos e os receptores muscarínicos.
Os receptores nicotínicos são ativados pela nicotina, daí a designação. São receptores ionotrópicos, funcionando como canal iônico de Na+ e K+. Há dois subtipos: NM e NN. Estão presentes na placa terminal motora, nos gânglios vegetativos, na medula adrenal e no SNC.
Os receptores muscarínicos são ativados pela muscarina. Todos são receptores metabotrópicos, ligados a uma proteína G. Há cinco subtipos: excitatórios-M1, M3 e M5 (Gq) e inibitórios-M2 e M4 (Gi). Estão presentes no SNC e mucosa gástrica (M1), no coração (M2) e glândulas, e no músculo liso (M3).
Funções: único neurotransmissor utilizado na junção neuromuscular.
Correlação fisiopatológica: A inativação dos receptores musculares da Ach é a base de uma doença caracterizada por paralisia muscular (miastenia grave) enquanto que a deficiência de Ach ao nível do SNC é a base da doença de Alzheimer. Em ambos os casos o tratamento principal consiste em aumentar a concentração de Ach através da utilização de fármacos que inibem a enzima responsável pela inativação da Ach.
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CATECOLAMINAS
Deste grupo fazem parte a dopamina, a noradrenalina (NA) e a adrenalina (AD). São assim chamadas porque possuem na sua estrutura um grupo catecol.
Metabolismo: Possuem uma via sintética comum que se inicia com a tirosina (de origem dietética ou produzida no fígado a partir da fenilalanina). A tirosina é depois convertida por ação de uma hidroxilase e descarboxilase na dopamina. Nos neurônios dopaminérgicos a via sintética termina aqui. Nos neurônios noradrenérgicos, a dopamina é convertida por hidroxilação em noradrenalina. Na medula suprarrenal, a noradrenalina por adição de um grupo metilo é convertida em adrenalina.
A inativação das catecolaminas dá-se fundamentalmente por dois processos: recaptação e degradação. A degradação ocorre por oxidação e metilação a cargo de 2 enzimas, a monoaminoxidase (MAO) e a catecol o-metiltransferase (COMT), respectivamente. A MAO tem uma distribuição difusa, particularmente nos terminais pré-sinápticos noradrenérgicos. A COMT tem também uma distribuição difusa, particularmente no fígado, rins e músculo liso. No SNC está presente nas células da glia e neurônios pós-sinápticos, mas está ausente nos neurónios pré-sinápticos. Da ação destas enzimas resulta a liberação de metabolitos (metanefrina e ác. vanil mandélico – VMA), cuja dosagem na urina nos permite avaliar o grau de liberação de noradrenalina e adrenalina.
Receptores: Os receptores da adrenalina e noradrenalina são os mesmos, chamados adrenérgicos, embora a adrenalina tenha maior afinidade para os receptores beta e a noradrenalina para os receptores alfa. Existem cinco subtipos de receptores, todos eles metabotrópicos, que diferem quanto à via de transdução de sinal e à sua distribuição:
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receptores α1 (Gq/vasos); receptores α2 (Gi/terminal simpático); receptores β1 (Gs/ coração); receptores β2 (Gs/brônquios e vasos); receptores β3 (Gs/tecido adiposo).
Os receptores da dopamina são distintos daqueles das demais catecolaminas; apesar de a dopamina ser capaz de ativar receptores adrenérgicos quando em concentração elevada. Existem cinco subtipos de receptores dopaminérgicos, todos eles metabotrópicos: receptores D1 e D5 – ativação da adenilciclase; receptores D2, D3 e D4 – inibição da adenilciclase e ativação da fosfolipase C.
Função: A Noradrenalina é o principal neurotransmissor dos neurônios pós-ganglionares simpáticos, e, portanto responsável pelos efeitos da ativação do Sistema nervoso simpático. Está também presente nas células da medula suprarrenal e em neurônios dos SNC.
Adrenalina é o principal hormônio liberado pela medula suprarrenal em situações de stress, em conjunto com a ativação do sistema nervoso simpático. Está também presente em neurônios do SNC, mas está ausente nos neurônios pós-ganglionares simpáticos.
A dopamina está presente em neurônios do SNC e também nos gânglios vegetativos. A sua função é ainda mal conhecida, mas várias doenças têm sido associadas a alterações do sistema dopaminérgico. Assim a doença de Parkinson está associada a um déficit e a Esquizofrenia a uma hiperatividade do sistema dopaminérgico.
SEROTONINA (5-HIDROXITRIPTAMINA)
Está presente em maior quantidade no plexo mioentérico do trato gastrointestinal (90%), seguido das plaquetas (8%) e células enterocromafins. E em menor quantidade, no SNC e retina (2%).
Metabolismo: É formada por hidroxilação e descarboxilação do aminoácido essencial triptofano. A sua inativação se dá por recaptação seguida de oxidação pela MAO para formar o ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA). A serotonina é também o precursor da melatonina na glândula pineal.
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Receptores: Existem cerca de 7 tipos principais de receptores da serotonina que diferem quanto à via de transdução de sinal e à distribuição. A maioria está associada à proteína G, afetando a adenilciclase ou a fosfolipase C, com excepção do tipo 5-HT3 que é um canal iônico para o Na+. O tipo 5-HT2A está presente nas plaquetas (agregação) e músculo liso (contração); o 5-HT3 está presente no trato gastrointestinal e área postrema (estrutura medular que controla o vômito); o 5-HT4 no trato gastrointestinal, onde estimula motilidade e secreção e, no SNC; e o 5-HT6-7 atua no sistema límbico.
Função: Dada a distribuição difusa dos seus receptores, a serotonina influencia múltiplos processos fisiológicos, seja na periferia, seja ao nível do SNC, como a agregação plaquetária, a motilidade e secreção gastrointestinal, a ventilação, a temperatura, a percepção sensorial, o sono, o humor e a agressividade.
Correlação fisiopatológica: Várias doenças têm sido associadas a alterações do sistema serotoninérgico. Por exemplo, a depressão que tem sido associada a um déficit de serotonina no SNC. Desta forma muitos antidepressivos atuam aumentando a concentração de serotonina através da inibição da sua recaptação e/ou degradação.
HISTAMINA
Está presente em neurônios do SNC, especialmente em neurônios do hipotálamo, mas também em células do epitélio gástrico e nos mastócitos.
Metabolismo: é formada por descarboxilação do aminoácido histidina, pela enzima histidina descarboxilase e é inativada por degradação enzimática através de uma reação de oxidação ou metilação.
Receptores: Existem três tipos de receptores histamínicos, todos presentes em tecidos periféricos e no SNC. O tipo H3 é pré-sináptico e faz a mediação da inibição de liberação de histamina e outros neurotransmissores através de uma proteína G. O tipo H2 aumenta a concentração intracelular de AMPc, enquanto o tipo H1 ativa a fosfolipase C.
Funções: A histamina regula várias funções em nível periférico e central, como por exemplo, a secreção gástrica, a permeabilidade e motilidade vascular, o despertar, o comportamento sexual, a secreção hipofisária e a ingestão de líquidos.
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Correlação fisiopatológica: Fármacos que bloqueiam os receptores H1 têm sido utilizados para o tratamento de alergias e vômitos. Fármacos que bloqueiam os receptores H2 têm sido utilizados para o tratamento da úlcera péptica.
GLUTAMATO (GLT) E ASPARTATO (ASP)
O Glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do SNC, sendo responsável por 75% das sinapses excitatória do SNC. O Aspartato tem uma distribuição mais restrita (córtex visual) e tem sido relativamente pouco estudado.
Metabolismo: O GLT é formado pela aminação de um intermediário do ciclo de Krebs, o α -cetoglutarato. A sua inativação ocorre por recaptação neuronal e através das células da glia.
Receptores: O GLT tem 4 tipos de receptores que diferem quanto à sua distribuição e via de transdução de sinal.
Receptor Características
AMPA Distribuição ampla. Canal seletivo para Na+ e K+. AMPA (α-amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazolpropiônico) NMDA (N-metil
D-aspartato)
Distribuição ampla. Canal seletivo para Ca2+, Na+ e K+. Em repouso bloqueado pelo Mg2+. Glicina necessária para a sua ativação pelo GLT
Cainato Distribuição limitada. Canal seletivo para Na+ e K+.
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Metabotrópico Distribuição limitada. Mobiliza inositol trifosfato, diacilglicerol e Ca2+ ou diminui AMPc.
Funções: Várias observações sugerem que o Gutamato é o neurotransmissor envolvido na aquisição de memória: 1) elevada concentração de receptores NMDA no hipocampo (zona relacionada com a aquisição de memória); 2) inibição da potenciação a longo prazo (processo fisiológico subjacente à aquisição de memória) por antagonistas dos receptores NMDA.
Correlação fisiopatológica: O GLT em concentração muito elevada pode provocar aumento excessivo do Ca2+ intracelular e, consequentemente, a morte neuronal. Assim, tanto esse NT, quanto a isquemia, têm sido implicados na morte de neurônios que ocorre no acidente vascular cerebral (AVC). Atualmente, pondera-se a utilização de antagonistas dos receptores do GLT em pacientes com AVC para diminuir a morte neuronal. Além disso, a hiperatividade do sistema glutamatérgico tem sido associada à epilepsia, justificando o uso de antagonistas dos receptores do GLT no tratamento desta doença.
ÁCIDO Ȣ-AMINOBUTÍRICO (GABA)
É o principal neurotransmissor inibitório do cérebro, estando presente em 25% das sinapses do SNC. Está presente também na retina e é o mediador responsável pela inibição pré-sináptica. http://media.rtp.pt/blogs/agoranos/wp-content/uploads/sites/28/2015/04/dois-tipos-de-avc.jpg http://www.se-novaera.org.br/userimages/Tratame ntos-para-Epilepsia.jpg
Metabolismo: É formado por descarboxilação do glutamato. A sua inativação é feita por recaptação neuronal e também por degradação enzimática através da transaminação a succinato.
Receptores: O GABA tem três tipos de receptores que diferem quanto à sua distribuição e via de transdução de sinal:
- GABA A, tem distribuição difusa e é inotrópico (aumenta o Cl- intracelular).
- GABA B, tem distribuição difusa e é metabotrópico (aumenta o K+ e reduz o AMPc e o Ca2+ intracelular).
- GABA C, presente apenas na retina e é ionotrópico (aumenta o Cl- intracelular).
Função: A função inibitória do GABA tem várias implicações nomeadamente patológicas e terapêuticas. A deficiência de GABA por inibição da enzima responsável pela sua síntese provoca uma doença caracterizada por rigidez e espasmos musculares dolorosos. Em termos terapêuticos, vários fármacos utilizados na prática clínica atuam potenciando o efeito inibitório do GABA. Os benzodiazepínicos são utilizados como ansiolíticos, hipnóticos e antiepilépticos e os barbitúricos, como antiepilépticos e anestésicos. Ambos se ligam a sítios específicos do receptor GABA A favorecendo a sua ativação pelo GABA. Outro exemplo de um fármaco que
atua através da ativação de um receptor GABAérgico (neste caso tipo B) é o baclofeno utilizado como relaxante muscular, sobretudo por via intratecal ou subaracnóidea, no tratamento de doenças com rigidez muscular (tétano, secção medular).
GLICINA
É o principal neurotransmissor inibitório do tronco cerebral e da medula espinhal. Tem também propriedades excitatórias, uma vez que se ligando ao receptor NMDA, aumenta a sensibilidade deste receptor ao glutamato.
Metabolismo: Não é sintetizado pelo organismo; sua origem é dietética. A sua inativação se dá por recaptação neuronal.
Receptores: Possui apenas um receptor, o qual é um canal permeável ao Cl-.
Funções: Ao nível da medula espinhal, a glicina é liberada por interneurônios inibitórios chamados de células de Renshaw. Estas células são ativadas por colaterais dos motoneurônios e inibem o motoneurônio responsável pela sua ativação. Estas células e a glicina são assim importantes porque limitam a ativação dos motoneurônios e permitem o relaxamento muscular. Portanto, o déficit de glicina pode provocar um aumento da rigidez muscular e morte por paralisia espástica dos músculos respiratórios. É precisamente o que acontece na intoxicação por estricnina (substância utilizada para matar ratos e que inibe o receptor da glicina) e o tétano (situação em que há infecção por uma bactéria, encontrada no solo, objetos de ferro e fezes de animais, que produz uma toxina capaz de inibir a secreção de glicina).
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ÓXIDO NÍTRICO (NO)
O óxido nítrico é um neurotransmissor de ação curta no trato gastrointestinal e no SNC.
Metabolismo: Nas terminações nervosas pré-sinápticas, a enzima NO sintetase converte arginina em citrulina e NO. Depois, o NO, um gás permeante, se difunde da terminação pré-sináptica até sua célula-alvo. Ao contrário de outros neurotransmissores, o óxido nítrico é capaz de atravessar as membranas.
Funções: No sistema nervoso, ele parece intervir no processo de aquisição de memória (liberação pré-sináptica de glutamato), inibe o sistema nervoso simpático por mecanismos centrais e periféricos. É também produzido por neurônios entéricos inibitórios, provocando o relaxamento do músculo liso no trato gastrointestinal.
NEUROPEPTÍDEOS
Atualmente, existem diversos neuropeptídeos que funcionam como neuromoduladores, neuro-hormônios e neurotransmissores. Ao contrário dos
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neurotransmissores clássicos, sintetizados nos terminais nervosos pré-sinápticos, os neuropeptídeos são sintetizados no corpo celular.
Como ocorre com toda síntese de proteínas, o DNA da célula é transcrito em RNA mensageiro específico, que é traduzido em polipeptídeos nos ribossomas. Em geral, é sintetizado inicialmente um polipeptídeo preliminar contendo uma sequência peptídica sinalizadora. O peptídeo sinalizador é removido no retículo endoplasmático, e o peptídeo final é liberado para as vesículas secretoras. Essas vesículas se deslocam, a seguir, rapidamente, ao longo do nervo por transporte axonal para o terminal pré-sináptico, onde se transformam em vesículas sinápticas.
Neuromoduladores: são substâncias que atuam no neurônio pré-sináptico, alterando a quantidade liberada de neurotransmissor em resposta à estimulação.
Neuro-hormônios: são liberados pelos neurônios para o sangue, agindo em local distante. Neuropeptídeos: são co-empacotados e co-secretados de vesículas pré-sinápticas, juntamente com os neurotransmissores clássicos.
Exemplo: Purinas.
O trifosfato de adenosina (ATP) e a adenosina funcionam como neuromoduladores nos sistema nervoso autônomo e central. O ATP é sintetizado nos neurônios simpáticos que inervam o músculo liso vascular. É co-armazenada e co-secretada com o neurotransmissor “regular” desses neurônios, a noradrenalina. Quando estimulado, o neurônio libera ATP e noradrenalina, e ambos os neurotransmissores causam contração do músculo liso.
Referências Bibliográficas
• COSTANZO, Linda. Fisiologia. 3ª edição. Elsevier, 2007. Capitulo 1 – Fisiologia Celular.
• SOARES, João Bruno; MOREIRA, Adelino Leite. Neurotransmissores. Apostila de fisiologia. Universidade do Porto, Portugal. 2007.
