UNIVERSIDADE CASTELO BRANCO
CURSO DE PÓS GRADUAÇÃO EM CLÍNICA E CIRURGIA DE
PEQUENOS ANIMAIS
Cibelli Soares Frade
Gabriela Rodrigues Silva
Patrícia Monteiro de Barros
LINFOMA EM PEQUENOS ANIMAIS
SÃO JOSÉ DO RIO PRETO 2008
Cibelli Soares Frade
Gabriela Rodrigues Silva
Patrícia Monteiro de Barros
LINFOMA EM PEQUENOS ANIMAIS
Orientadora: Profª. Débora Aparecida de Campos Zuccari
SÃO JOSÉ DO RIO PRETO 2008
Resumo
O linfoma (linfossarcoma) é o tumor hematopoiético que acomete cães, e com mais freqüência gatos, sendo definida como proliferação de células linfóides malignas que afeta primariamente os linfonodos ou órgãos viscerais sólidos (fígado, baço).
Sua apresentação pode ser multicêntrica, mediastinal, alimentar, extranodal e cutânea. Sua etiologia no cão é de origem desconhecida e no gato pode ser causada pelo retrovírus denominado vírus da leucemia felina (FeLV), e pelo vírus da imunodeficiência felina (FIV).
Geralmente caninos e felinos com linfoma são avaliados por causa de sinais clínicos inespecíficos, como perda de peso, anorexia e letargia. Freqüentemente os proprietários detectam massa subcutânea (aumento de volume dos linfonodos) o que os leva a procurar cuidados veterinários.
Abstract
Lymphoma is a hematopoietic tumor that occurs in dogs, and more frequency cats, being defined as proliferation of malignant linfoids cells that affect primary the linfonodos or solids visceras .It´s presentation can be multicentrica, mediastinal, alimentar, extranodal and cutaneous. The origin of etiology in canine is unknown end in feline can be caused by retrovirus called Feline Leukemia Virus (FeLV), and Feline Imunodeficience Virus (FIV). Generally canines and felines with lymphoma are evaluated because of inespecifics clinical signs, as los oh weight, anorexia and lethargy. Frequently the owners detect a subcutaneous mass (increased linfonods) and then they look forward veterinary cares.
Sumário
I- Introdução………04
II-Classificação………06
III-Diagnóstico……….06
IIIa-Anormalidades Hematopoiéticas e Bioquímicas Séricas...07
IIIb-Citologia e Histopatologia....………09
IIIc-Diagnóstico por Imagem………..11
IV- O Linfoma no Cão...11
IVa- Características Clínicas...13
IVb- Classificação...15 IVc- Tratamento...17 IVd- Prognóstico………..24 V- O Linfoma no Gato……….25 Va- Tratamento...27 Vb- Prognóstico………...30 VI-Conclusão ...31 Refêrencias Bibliográficas...32 Anexo
I- INTRODUÇÃO
Segundo VAIL (1997) o linfoma (linfossarcoma) é o tumor hematopoiético que acomete cães e com maior freqüência, gatos, sendo definida como proliferação de células linfóides malignas que afeta primariamente os linfonodos ou órgãos viscerais sólidos (fígado, baço).
De acordo com OLGIVIE e VAIL (1997), o fato do linfoma se desenvolver em órgãos como fígado e baço é o que os distingue das leucemias linfóides que se originam na medula óssea.
Segundo NELSON e COUTO (2006) existem quatro formas de apresentação do linfoma em cães e gatos:
A multicêntrica que se caracteriza por linfadenopatia generalizada, envolvimento
hepático, esplênico ou da medula óssea, ou a combinação destes. Manifesta-se com aumento de volume linfonodal com sinais inespecíficos (inapetência, perda de peso, poliúria, polidipsia, letargia). Quando há apresentação de envolvimento hepático e esplênico manifesta-se com aumento de volume orgânico difuso.
Na mediastinal encontra-se linfadenopatia mediastinal, com ou sem infiltração da medula óssea. Manisfesta-se frequentemente com sinais respiratórios secundários a um derrame pleural, efeito da massa tumoral ou síndrome pré-caval (edemas faciais ou de membros anteriores por redução na drenagem venosas e/ou linfáticas).
A alimentar que se apresenta por infiltrações difusas ou únicas no trato
A extranodal caracteriza-se por acometer qualquer outro órgão ou tecido,
incluindo linfomas oculares, do sistema nervoso central, renal, vesical, e da cavidade nasal.
OLGIVIE e VAIL (1997) relatam ainda a forma anatômica cutânea, que envolve lesões cutâneas únicas ou múltiplas que variam muito de aparência, podendo começar com placas pruriginosas eczematosas progredindo para tumores nodulares e 50% dos casos de linfoma cutâneo são descritos como pruriginoso.
Segundo NELSON e COUTO (2006) a distribuição das formas anatômicas do linfoma difere entre caninos e felinos, sendo que a forma multicêntrica é mais comum no cão, representando até 80% dos linfomas na espécie; as formas mediastinal e alimentar são mais comuns entre felinos, sendo que a alimentar é encontrada em mais de 70% dos casos. OLGIVIE e VAIL (2003) descrevem ainda que alguns oncologistas classificam o envolvimento hepático e esplênico como forma anatômica alimentar.
Os achados clínicos do linfoma em caninos e felinos estão relacionados com a sua forma anatômica de apresentação. Geralmente os pacientes com linfoma são avaliados por causa de sinais clínicos inespecíficos, como perda de peso, anorexia e letargia. Freqüentemente os proprietários detectam massa subcutânea (aumento de volume dos linfonodos) o que os leva a procurar cuidados veterinários (Anexo I) (OLGIVIE E VAIL 2003).
II- Classificação
O linfoma é classificado pela OMS (Organização Mundial de Saúde) para animais domésticos da seguinte forma:
Tabela V- Classificação do linfoma segundo a OMS
Estágio Critérios
I
Apenas um linfonodo envolvidoII Linfonodos regionais
III Envolvimento generalizado de linfonodos IV Envolvimento hepático e/ou esplênico (com ou sem
estagio III)
V Manifestações no sangue, medula óssea, ou em outros órgãos (com ou sem estágio I a IV)
Substágio
a Sem sinais clínicos da doença b Com sinais clínicos da doença
Fonte: De NARDI (2005)
III- Diagnóstico
De acordo com VAIL (1997) o diagnóstico baseia-se na anamnese completa, exame físico, diagnóstico tecidual e classificação clínica. O linfoma geralmente acomete animais de meia-idade a idosos, tornando-se essencial realizar um exame completo para identificar problemas intercorrentes em outros sistemas.
A anamnese deve incluir a avaliação do consumo hídrico e freqüência urinária anteriores e atuais, pois podem refletir hipercalcemia e nefropatias subseqüentes. No exame físico incluem-se as palpações dos linfonodos e das vísceras abdominais. O comprometimento da medula óssea pode resultar em anormalidades hematológicas, por
isso devem-se examinar as mucosas para avaliação da coloração. O envolvimento visceral pode levar a insuficiência orgânica, portanto, é importante procurar sinais que possam indicar hepatopatias ou nefropatias (icterícia, úlceras urêmicas). É muito importante o exame oftálmico em pacientes com linfoma, pois podem ser encontrados sinais como uveítes, hemorragias e infiltração ocular em mais de um terço dos cães com linfoma (VAIL 1997).
Segundo NELSON e COUTO (2006), o exame físico de cães e gatos com linfoma multicêntrico revela linfadenopatias maciças e generalizadas, podendo apresentar ou não hepatomegalia e esplenomegalia. Os linfonodos acometidos estarão acentuadamente aumentados podendo ter até 15 vezes o tamanho de um linfonodo normal; são indolores e com mobilidade livre.
De acordo com VAIL (1997) a classificação clínica deve incluir contagem sanguínea completa, contagem plaquetária, biópsia por aspiração ou central da medula óssea, citologia e biopsia do nódulo e linfonodos, perfil bioquímico e radiografias torácicas e abdominais.
IIIa - Anormalidades Hematopoiéticas e Bioquímicas Séricas
OLGIVIE e VAIL (2003) descrevem que o hemograma completo incluindo contagem plaquetária é uma importante etapa na avaliação de cães e gatos com suspeita de linfoma. Os linfomas multicêntricos são a maioria dos casos que apresentam anormalidades hematológicas. A anemia quando presente é do tipo normocítica, normocrômica arregenerativa; as anemias regenerativas podem ser indicativo de perda de sangue paralela ou hemólise. Linfócitos atípicos circulantes podem indicar envolvimento da medula óssea e leucemia. A hipoproteinemia é mais comumente observada em linfoma alimentar.
De acordo com NELSON e COUTO (2006), as alterações hematológicas apresentadas em animais com linfoma resultam da infiltração de células neoplásicas na medula óssea, hipofunção ou hiperfunção esplênica causados por infiltrados neoplásicos, doenças crônicas ou anormalidades paraneoplásicas imunomediadas como anemias hemolíticas ou trombocitopenias imunes. Algumas anormalidades hematopoiéticas podem ser provocadas pela produção local ou sistêmica de substâncias bioativas pelas células tumorais (interleucinas, fatores de crescimento hematopoiéticos).
As anormalidades hematológicas mais comuns incluem anemia, leucocitose, neutrofilia, monocitose, presença de células linfóides anormais no sangue periférico, trombocitopenia, citopenias isoladas ou combinadas e reações leucoeritroblásticas. Em geral os perfis bioquímicos não são diagnósticos em caninos e felinos com linfoma (NELSON e COUTO 2006).
Segundo CARDOSO (2004) a trombocitopenia foi descrita em mais de 70% dos casos de linfoma estando associada à infiltração de células neoplásicas na medula óssea.
NELSON e COUTO (2006) relatam que as anormalidades bioquímicas séricas podem resultar tanto da produção de substâncias bioativas quanto da insuficiência do órgão secundário à infiltração neoplásica. As anormalidades bioquímicas séricas são mais comuns em cães do que nos gatos com linfoma, e consistem principalmente em hipercalcemia e gamopatias, sendo que a hipercalcemia é a anormalidade mais comum, ocorrendo em até 40% dos cães com linfoma, sendo rara nos gatos.
OLGIVIE e VAIL (2003) descrevem que a hipercalcemia paraneoplásica pode servir como marcador para a resposta da terapia; no entanto ela é mais importante clinicamente como causa de nefropatia hipercalcêmica, podendo ser causa irreverssível de insuficiência renal. A elevação da uréia e creatinina podem resultar de infiltrações neoplásicas dos rins, nefrose hipercalcêmica e desidratação. A elevação da concentração
das enzimas hepáticas ou das bilirrubinas pode ser indicativo de infiltrações neoplásicas no fígado.
De acordo com CARDOSO (2004) a hipercalcemia em cães com linfoma é resultante de uma síndrome paraneoplásica com produção de proteínas tumorais semelhantes ao paratormônio, que estimulam a reabsorção e mobilização óssea e renal de cálcio.
Os achados dos exames complementares estão diretamente relacionados com a posição anatômica do tumor e gravidade dos sinais sistêmicos. Conclui-se que os achados bioquímicos e hematológicos são inespecíficos e variados (CARDOSO 2004).
IIIb- Citologia e Histopatologia
De acordo com OLGIVIE E VAIL (2003) a avaliação citológica e histopatológica dos tecidos afetados tornam-se necessários para confirmação do diagnóstico. A citologia por aspiração com agulha fina dos linfonodos, dos órgãos viscerais e de outros locais envolvidos pode ser sugestiva da doença, recomendando-se um diagnóstico histológico conclusivo.
Em contra partida NELSON e COUTO (2006) descrevem que o diagnóstico pode ser facilmente obtido pelo estudo citológico do material aspirado por agulha fina dos órgãos e linfonodos acometidos. O autor relata que os linfomas podem ser diagnosticados citologicamente em até 90% dos casos em cães e 75% dos casos em gatos.
A remoção cirúrgica de um linfonodo ou de uma massa extranodal para a avaliação histopatológica em paciente com diagnóstico citológico de linfoma não é indicada até que se tenha uma evidência conclusiva de que a classificação histopatológica dos linfomas de caninos e felinos, ofereça informações prognósticas. O
diagnóstico com base no exame citológico é financeiramente mais aceito pela maioria dos proprietários (NELSON e COUTO 2006).
Segundo ZUCCARI (2006) a citologia é feita através da punção do nódulo tumoral por agulha acoplada em seringa que são utilizadas na rotina. Preferencialmente deve-se fazer o uso de um citoaspirador que facilita na coleta do material, em seguida passa-se o material da punção em uma lâmina fazendo um esfregaço e essa lâmina é corada com panótico. (Anexo II, III e IV)
De acordo com FIGHERA et al. (2002) as células neoplásicas têm, freqüentemente, características morfológicas de um dos estadios de ativação ou transformação que a célula sofre após exposição ao antígeno, ou seja, são grandes linfócitos, alguns em mitose, com núcleos duplos e nucléolos evidentes (Anexo V, VI e VII).
Segundo VAIL (1997) a biópsia por aspirado da medula óssea é recomendada para classificar o linfoma ou ainda nos casos em que se suspeita, mas não houve a comprovação. No aspirado pode-se observar aumento na relação mielóide-eritróide da medula óssea e infiltração da medula óssea por linfócitos neoplásicos.
IIIc- Diagnostico por imagem
Segundo VAIL (1997) o diagnóstico por imagem (radiografia, ultra-sonografia ou tomografia computadorizada)é importante em especial nos casos em que o paciente não apresenta linfadenopatia periférica ou que estão limitados a regiões intracavitárias ou extranodais.
NELSON e COUTO (2006) relatam que as anormalidades nas radiografias torácicas nos cães e gatos com linfoma variam de acordo com as diferentes formas anatômicas, mas geralmente são secundárias a hepatomegalia, esplenomegalia e
rinomegalia. Com infiltrações em outros órgãos como, por exemplo, pulmão, pode levar
ao aparecimento de anormalidades radiográficas adicionais.
A ultra-sonografia é um instrumento valioso para a avaliação de cães e gatos com linfoma intra- abdominal suspeitado ou confirmado. Estruturas e órgãos linfóides aumentados podem ser facilmente identificados utilizando-se essa técnica. As aspirações por agulha fina e biópsia com agulha também podem ser realizadas utilizando essa técnica como guia (NELSON e COUTO 2006).
VAIL (1997) descreve que as radiografias abdominais ou a pesquisa por ultra-som podem revelar a evidência de acometimento dos linfonodos, baço ou fígado em até 50% dos casos, em caninos e que a ultra-sonografia abdominal é mais importante nos gatos quando a suspeita for linfoma intestinal.
IV- O Linfoma no Cão
Segundo MORENO e BRACARENSE (2006) o linfoma é o principal tumor hematopoiético no cão representando até 90% dos casos. Determinadas raças apresentam maior predisposição ao aparecimento da doença, que é espontânea, agressiva e de etiologia desconhecida. Estudos epidemiológicos indicaram incidência anual de 33 casos para cada 100.000 cães, segundo a OMS (Organização Mundial da Saúde).
O linfoma afeta cães de todas as idades, predominando em animais de meia idade (6,3 a 7,7 anos) e não apresenta predileção relacionada ao sexo. O risco relativo para o aparecimento do linfoma é maior nas seguintes raças: Scottish terrier, Basset hound, Airedale terrier, Buldog, Boxer, Golden Retrievier e Pastor Alemão. O Teckel e o Lulu da Pomerânia tem menor risco de desenvolver a doença. A predisposição
genética foi relatada em cães da raça Bull Mastiff, em um grupo de Otterhounds e em famílias de Rottweilers (MORENO e BRACARENSE 2006).
DE NARDI (2005) descreve que o linfoma não tem predisposição racial, porém as raças mais acometidas são Boxer, Mastiff, Poodle e Golden Retriever.
Segundo MORENO e BRACARENSE (2006), o linfoma canino ainda é de etiologia desconhecida. A relação com agentes virais não foi definitivamente demonstrada apesar de haverem relatos anteriores sob a detecção de retrovirus nas células tumorais. Fatores ambientais têm sido investigados, principalmente quanto à exposição do herbicida 2,4 ácido fenoxiacético, que em pessoas e animais, aumenta a possibilidade de aparecimento de tumores.
De acordo com FIGHERA et al (2002) os linfomas caninos são, na maioria das vezes, originários de linfócitos B, ao contrário do que ocorre em felinos, nos quais os linfomas são oriundos de células T.
IVa- Características Clínicas
Segundo CARDOSO et al. (2004) os sinais clínicos mais comumente observados em cães com linfoma são hepatomegalia, esplenomegalia, vômito, diarréia, dispnéia, poliúria, polidpsia, ascite, afecções respiratórias, hipertermia, caquexia, distúrbios hemorrágicos ou envolvimento de medula óssea. (Anexo VIII)
O linfoma digestivo ou alimentar caracteriza-se pela presença da neoplasia no sistema digestório e/ou nos linfonodos mesentéricos. Os sinais clínicos mais freqüentes são vômito, diarréia e esteatorréia secundários à síndrome da má absorção, podendo ocorrer obstrução parcial do intestino, conseqüente ao espessamento segmentar do intestino. Pode ocorrer melena quando ocorre infiltração neoplásica da mucosa do intestino grosso com ulceração (CARDOSO, 2004).
De acordo com VAIL (1997) o linfoma multicêntrico canino acomete primariamente cães de meia idade a mais idosos sendo que muitas raças diferentes são acometidas. O autor cita que apenas 10% a 20% dos cães não se apresentam clinicamente enfermos no momento da consulta. Já na maioria dos casos são observados cães saudáveis com linfadenopatia generalizada casual. Nos linfomas multicêntricos pode-se incluir inapetência, anorexia, perda de peso e letargia sendo que a hipercalcemia paraneoplásica pode resultar em poliúria e polidipsia.
Os linfomas mediastinais podem se manifestar por sinais respiratórios, incluindo dispnéia e sons cardíacos abafados. Essa forma anatômica também pode incluir a “Síndrome da veia cava cranial” caracterizada por edema de cabeça, pescoço e membros torácicos e ocorre pela compressão pelo tumor ou invasão da veia cava.
Segundo MORENO e BRACARENSE (2006) o linfoma cutâneo pode ter apresentação localizada ou generalizada, sendo classificada como epiteliotrópico (Mycoses fungoides) e não epiteliotrópico. Pode envolver também mucosa oral e, em casos mais avançados, infiltrar linfonodos, fígado, baço e medula óssea.
De acordo com ZUCCARI (2006) o linfoma cutâneo epiteliotrópico (micose fungóide) origina-se de linfócitos T, e o não epiteliotrópico origina-se de linfócitos B.
MORENO e BRACARENSE (2006) descrevem que a forma mais comum é a epiteliotrópica similarmente ao que ocorre em seres humanos, origina-se de células T. Uma variedade da Mycosis fungoides, caracterizada por envolvimento generalizado da pele com evidências de circulação de linfócitos T malignos no sangue periférico, é conhecida em humanos como síndrome de Sézary.
De acordo com DE NARDI (2005) a micose fungóide inicia-se em pálpebras e lábios com eczema, eritema, pigmentação ou despigmentação, prurido e alopecias. Segue para uma fase de espessamento de pele com desenvolvimento de placas,
aparecendo em novas áreas da pele, disseminando assim para linfonodos ou órgãos e apresentando nessa fase a presença de nódulos e grande quantidade de exudação (Anexos IX, X, XII, XII, XIII).
O linfoma canino em outras regiões é classificado como extranodal e pode ser ocular, renal, cardíaco, neurológico, ósseo e articular. Apresentam sinais clínicos e apresentação conforme a forma anatômica e em cada caso individualmente, tendo ocorrência inferior às anteriormente mencionadas (DE NARDI 2005).
NELSON e COUTO (2006) descrevem que a forma ocular no cão é comumente associada à forma multicêntrica com uma grande variedade de sinais clínicos que podem estar presentes nesses pacientes como fotofobia, blefaroespasmo, epífora, hifema, hipópio, massas oculares, infiltração de terceira pálpebra, uveíte anterior, comprometimento coriorretinal e descolameto de retina (Anexos XIV e XV).
Segundo DE NARDI (2005) os sinais observados pelos proprietários são na maioria das vezes aumentos de volume pelo corpo, inapetência, emagrecimento progressivo, dispnéia, vômito, diarréia, poliúria e polidipsia.
IVb- Classificação
De acordo com SUZANO (2004) diferentes classificações humanas têm sido adaptadas para o Linfoma canino. Dois sistemas de classificação do Linfoma humano, a Working Formulation (National Câncer Institute) e o sistema Kiel, foram os mais facilmente adaptados e são considerados mais completos que os outros sistemas de classificação. A Working Formulation classifica o tumor com base no padrão tecidual (difuso ou folicular) e no tipo celular (pequena e clivada, grande, e imunoblástica).
Já o Kiel avalia a morfologia celular (centroblástico, centrocítico e imunoblástico) e a imunofenotipagem (células B ou T).
Tabela VI- Classificação Working Formulation (National Câncer Institute)
Grau
Categoria
-Linfocítico com células pequenas -Folicular com célula pequena clivada
Baixo
-Folicular com celularidade mista pequena clivada.
-Folicular com células grandes -Célula pequena difusa clivada
Celularidade mista difusa pequena e grande
Intermediaria
-Célula grande difusa -Imunoblástica difusa -Linfoblástica difusa
Alta
-Pequena difusa não clivada
Fonte: DE NARDI (2006)
Tabela VII- Classificação Kiel
Grau Categoria Prognóstico
-Linfocítico -Baixa taxa de mitose -Linfoplasmocítico -Progressão lenta -Centrocítico -Maior sobrevida
Baixo
Centroblástico-centrocítico
-Centroblástico -Alta taxa de mitose -Linfoblástico T -Rápida progressão -Linfoblástico B -Sobrevida reduzida
Alto
-Imunoblástico
IVc- Tratamento
De acordo com ZUCCARI (2006) nos casos de tratamento do linfoma devem ser seguidas três regras básicas: Sempre usar a poliquimioterapia; a predinisona nunca deve ser usada como agente único e o proprietário deve sempre estar ciente do custo, tempo e do prognóstico.
Já MORENO e BRACARENSE (2006) descrevem que vários protocolos quimioterápicos são indicados na terapia do linfoma canino, tais protocolos podem ser formulados com a utilização de um único fármaco ou com a combinação entre alguns fármacos. Protocolos com combinação de fármacos apresentam melhores resultados na remissão completa da doença, com maior tempo de vida livre da doença e melhor qualidade de vida. Em contrapartida, quanto maior o número de fármacos utilizados maior será o custo e maiores serão as possibilidades de efeitos adversos, o que não deve desestimular a utilização dos melhores protocolos.
LANORE e DELPRAT (2004) relatam que na monoquimioterapia, a doxorrubicina é a droga mais eficaz, sendo utilizada na dose de 30mg/m2 a cada três semanas perfazendo um total de 6 a 8 sessões. Este agente permite obter uma taxa de remissão clínica de 70% e uma sobrevida de nove meses a um ano.
Na poliquimioterapia existem diferentes protocolos como: protocolo de Cotter (COP), protocolo do tipo ACOPA, protocolo tipo COPLA, protocolo de WISCONSIN-MADISON (LANORE e DELPRAT 2004).
MORENO e BRACARENSE (2006) descrevem que a maioria dos protocolos utiliza diferentes combinações com os seguintes fármacos: vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona e L-asparaginase. Também há relatos da utilização de outros fármacos como: clorambucil, actinomicina d, citarabina, metotrexato e mitoxantrona em protocolos quimioterápicos para o tratamento de linfoma canino.
Segundo LANORE e DELPRAT (2004), recomenda-se tentar o tratamento em todos os tipos de linfoma, mesmo em prognósticos desfavoráveis que não implica necessariamente em fracasso terapêutico. A quimioterapia é utilizada por via sistêmica seja em caso isolado (linfoma ganglionar), seja como adjuvante à cirurgia. Não se espera a cura, exceto depois de dois anos de remissão clínica completa. É comum a ocorrência de recidiva, a qual pode requerer um segundo tratamento, denominado tratamento de resgate.
Não se deve iniciar corticoterapia antes da quimioterapia, por que há risco de desenvolvimento de resistência (LANORE e DELPRAT 2004).
No protocolo de Cotter associa três drogas, a ciclofosfamida que representa a letra C, a vincristina que é comercializada como Oncovin® corresponde a letra O e a prednisona corresponde a letra P. Esse protocolo compreende duas fases, uma fase de indução que dura três semanas e obtém a remissão clínica com tratamentos semanais, e a fase de manutenção com intervalo de três semanas entre dois tratamentos (LANORE e DELPRAT 2004).
Tabela VIII- COP 1: vincristrina 0.75mg/m2 IV; ciclofosfamida 250 a 300mg/m2 VO; predinisona 1mg/kg/dia 7 dias, após 48 horas.
IV (intravenoso) VO (via oral) IM (intramuscular) SC (subcutânea)
Semanas vincristina Ciclofosfamida Predinisona 1 + + + 2 + + 3 + + 4 + + + 5 + 6 + 7 + 8 + 9 + + + 10 + + + Fonte: DE NARDI (2006)
Tabela IX- COP 2: Vincristina : 0,5mg/m2 IV; Ciclofosfamida : 50mg/m2/4 dias/ VO Prednisona : 10mg/m2 2 vezes ao dia / 7dias; após usar uma vez ao dia.
semanas vincristina ciclofosfamida Predinisona
1 + + + 2 + + + 3 + + + 4 + + + 5 + + + 6 + + + 7 + + + 8 + + + Fonte: DE NARDI (2006)
Segundo LANORE e DELPRAT (2004) o protocolo do tipo ACOPA, descrito na (tabela X) associa inúmeras drogas, tem maior eficácia terapêuticae permite obter a remissão clínica em 80% dos casos com sobrevida média de um ano, porém, despende muito tempo para o tratamento e a toxicidade é um grande problema, principalmente a mielotoxicidade na fase de indução. Um em cada oito pacientes evolui para a morte por conseqüências diretas da quimioterapia.
LANORE e DELPRAT (2004) descrevem que o protocolo tipo COPLA descrito na (tabela XI), proporcionam resultados equivalentes aos do protocolo ACOPA e seus efeitos colaterais são totalmente toleráveis.
Tabela X- Protocolo ACOPA: vincristina 0.75mg/m2/IV; L asparaginase 10.000UL/m2; ciclofosfamida 250mg/m2 IV ou VO; doxorrubicina 30mg/m2; prednisona.
semanas vincristina Lasparaginase ciclofosfamida Doxorrubicina Prednisona
Indução + 1 + + (48h após) + 2 + + (48h após) + 3 + + (48h após) + 4 + + (48h após) + manutenção + 1 + + + 4 + + + 7 + + +
Tabela XI- COPLA: Ciclofosfamida 250 mg/m2 IV ou VO; Vincristina 0,75 mg/m2 IV LAsparaginase 10.000 UI/m2ou 400UI/Kg IM ou SC; Prednisona VO 20 mg/ m2
Dia vincristina ciclofosfamida L-asparaginase prednisona
1 + + + BID
15 + BID
22 + + BID
43 + + QID
64 Repetir o 430 dia a cada 3 semanas
Fonte: Aula pós-graduação ministrada pela Prfa Dra Débora Ap. P. C. Zuccari (2006) BID (duas vezes ao dia), QID (quatro vezes ao dia)
Tabela XII- Protocolo WISCONSIN-MADISON: Ciclofosfamida 250 mg/m2 IV ou VO; Vincristina 0,75 mg/m2 IV; Doxorrubicina 30 mg/m2 IV; L-Asparaginase 10.000 UI/m2ou 400UI/Kg IM ou SC; Prednisona VO 0,5 a 2mg/ m2 VO a cada 24 horas.
semanas Vincristina L asparaginase Prednisona Ciclofosfamida Doxorrubicina
1 + + (2 mg/kg) 2 (1,5 mg/kg) + 3 + (1,0 mg/kg) 4 (0,5 mg/kg) + 6 + 7 + 8 + 9 + 11 + 13 +
15 + 17 + 19 + 21 + 23 + 25 +
Repetir o ciclo da 11a à 25a semana, com intervalos de 3 semanas, até completar 104 semanas .
Fonte: Aula pós-graduação ministrada pela Prfa Dra Débora Ap. Campos Zuccari (2006)
De acordo com ZUCCARI (2006) quando ocorre recidiva, deve-se tentar uma
segunda remissão clínica com tratamento de resgate da seguinte maneira: Doxorrubicina 30 mg/m2 IV – “in bolus” com intervalo de 3 semanas; L-asparaginase
10.000 mg/m2 (IM / SC) em dose única; Lomustina 60 a 90mg/m2 (VO com intervalo de 3 a 4 semanas).
O tratamento do Linfoma Cutâneo Epiteliotrópico (micose funcóide) é feito
através de Retinóides: Isotretinoína (Roacutam®) – 3 a 4 mg/ kg/ dia; Etretinato 1,25 a 1,45 mg/ kg/ dia. O tratamento deve ser instituído por pelo menos 2 meses para melhora clínica e aumento de sobrevida .
CUIDADOS COM O USO DE ANTI-NEOPLÁSICOS
Segundo ANDRADE (2002) deve-se desembalar cuidadosamente o antineoplásico; nunca deve-se comer, beber ou fumar durante a manipulação da droga; alguns quimioterápicos necessitam de cabine com fluxo laminar para sua manipulação (Anexo XVI); manipular e administrar o medicamento com luvas de látex, óculos de
policarbonato, máscara cirúrgica ou com carvão ativado, avental de manga longa. Na administração intravenosa tomar o cuidado para que não ocorra extravasamento da droga, assegurando-se que o vaso esteja bem acessado e contendo corretamente o animal (Anexo XVII).
Já MOORE e FRIMBERGER (2004), além dos cuidados acima citado, relatam outros como utilização de filtros hidrofóbicos inseridos dentro dos recipientes dos fármacos quimioterápicos prevenindo a aerossolização durante o preparo. Se este não for possível, utilizar gaze umedecida em álcool ao redor da extremidade superior do recipiente do fármaco e da agulha. A divisão dos comprimidos deve ser evitada. Deve-se orientar os proprietários que estão administrando drogas por via oral para Deve-seu animal, a usarem luvas e sacos de lixos apropriados. Se o animal está sendo tratado com fármacos que são excretados pela urina deve-se estimular esse animal a urinar em solos onde a urina será drenada rapidamente, pois esta deve ser considerada como um quimioterápico por um período de 48 horas após a sua administração. O proprietário deve dar destino apropriado para essas excretas.
Segundo MORENO E BRACARENSE (2006) a cirurgia, como parte da terapia em cães com linfoma, é controversa, pois na maioria dos casos a doença é multicêntrica não havendo indicação para cirurgia. Pode auxiliar a quimioterapia, mas não poderá ser a única forma de tratamento. No linfoma alimentar o procedimento cirúrgico somente será obrigatório quando houver obliteração da luz do trato digestivo.
A radioterapia tem pouca aplicação no linfoma canino, sendo indicada nos casos de tumores nasais e com envolvimento do sistema nervoso central.
NAKAGE e SANTANA (2006) descrevem o tratamento de linfoma com células tronco. Relatam que as CTH (células-tronco hematopoiéticas) do sangue periférico e da medula óssea revelam grande potencial terapêutico em cães com linfoma.
IVd- Prognóstico
Segundo ZUCCARI (2006) o prognóstico de linfoma geralmente é reservado, com sobrevida sem quimioterapia de 2 a 4 meses e com quimioterapia de 6 a 18 meses.
De acordo com OLGIVIE e VAIL (2003) a idade, peso corporal, e raça não afetam a duração ou o sucesso da remissão ou da sobrevivência no caso do linfoma, porém o local anatômico do envolvimento pode afetar no prognóstico. As formas alimentar, cutânea e leucêmica do linfoma apresentam um prognóstico pior que a forma multicêntrica.
VAIL (1997) descreve que a presença de hipercalcemia está associada a um prognóstico ruim, principalmente porque os cães com hipercalcemia estão mais propensos a desenvolver linfoma derivados de células T.
V- O Linfoma no Gato
Segundo SOUZA et al. (2006) em gatos o linfoma envolve mais comumente os linfonodos e órgãos internos, e é menos freqüentemente encontrado em nódulos linfáticos periféricos. Por essa razão a doença é menos óbvia em gatos do que em cães.
De acordo com CÁPUA et al. (2005) os tumores hematopiéticos são os mais comumente encontrados nos gatos domésticos representando, com cerca de 90% e com incidência estimada de 200 casos para 100.000 animais. O autor relata também que a prevalência nessa espécie é maior que em outras espécies domésticas.
SOUZA et al. (2006) descreve que o linfoma é considerado o tumor mais freqüente em gatos, porque exclusivamente em felinos, essa neoplasia pode ser causada pelo retrovírus denominado vírus da leucemia felina (FeLV). Aproximadamente 75% dos gatos com linfoma apresentam sorologia positiva para FeLV.
O vírus da imunodeficiência felina (FIV) também já foi reconhecido como agente causador do linfoma em gatos. Por si só, o vírus é capaz de induzir o surgimento do linfoma, de forma direta ou indireta e pode ser considerado responsável por estes casos em gatos FeLV negativos (SOUZA 2006).
O risco relativo de que gatos positivos para o vírus da leucemia felina desenvolvam linfoma é aproximadamente 60 vezes maior do que em animais negativos. Já em gatos FIV-positivos é menor, aproximadamente 5 vezes. Os gatos que são FeLV e FIV positivos possuem até 80 vezes maior possibilidade de desenvolver linfoma.
Esse tumor também pode se desenvolver espontaneamente ou por anormalidades cromossomais, independente de estímulo viral. Existem duas formas de aparecimento da doença: a primeira apresenta maior incidência por volta de três anos de idade e a segunda ocorre aproximadamente entre os 10 e os 12 anos de idade. O primeiro grupo é composto na maioria por gatos FeLV positivos, e o segundo grupo inclui predominantemente gatos FeLV negativos.
Para CÁPUA et al (2005) o linfoma pode ser classificado topograficamente de acordo os órgãos e tecidos afetados, em multicêntrico, alimentar, renal, mediastinal e
extranodal. Nos gatos as formas mediastinal e alimentar (mais de 50% dos casos) são mais comuns que a multicêntrica e a extranodal.
Segundo MUNÔZ (2001) a forma mais freqüente do linfoma felino é a mediastinal podendo causar derrame pleural. A avaliação citológica mediante a obtenção de amostra por toracocentese confirma o diagnóstico. Os sinais mais freqüentes são dispnéia, disfagia por compressão e síndrome de Horner (compressão dos nervos simpáticos).
A forma alimentar é mais comum em felinos velhos com mais de 8 anos e causam sinais de vômito e diarréia. O linfoma renal é bilateral e manifesta-se pela nefromegalia com volume irregular dos rins (MUNÔZ 2001).
Para VAIL (1997) os estudos realizados de 10-15 anos atrás relatavam que as formas mediastínicas e multicêntricas predominavam, respeitando felinos jovens e positivos para FeLV. Relatos recentes comprovam que nos tempos atuais o linfoma acomete primariamente felinos mais velhos e negativos para FeLV, predominando a forma alimentar. Isso ocorre em decorrência do estabelecimento de um programa de vacinação para esta doença, nos últimos 10-15 anos.
CÁPUA et al (2005) descreve que os linfomas da cavidade torácica ocorrem mais comumente no timo, podendo afetar o mediastino e os linfonodos esternais. Os linfomas mediastinais são originados de linfócitos T. O autor relata que 60% dos animais acometidos são de raça oriental. Entretanto OLGIVIE E VAIL (2003) relatam que não existe predisposição racial para ocorrência desta neoplasia em gatos.
Segundo NELSON E COUTO (2006) o linfoma nasofaríngeo é relativamente comum nos felinos e os sinais clínicos são semelhantes a qualquer distúrbio do trato respiratório superior como espirros, secreção nasal uni ou bilateral, respiração
estertorosa, exoftalmia e deformidade facial. Essa é uma das formas mais comuns de linfoma extranodal vista em felinos (Anexo XVIII).
Va- Tratamento
De acordo com SOUZA (2006) a quimioterapia é o tratamento de escolha para os casos de linfoma. O tratamento quimioterápico para gatos com linfoma é dividido em quatro fases estratégicas: indução de remissão, intensificação, manutenção e resgate.
O sucesso terapêutico consiste na indução da remissão completa do tumor, seguida pela fase de manutenção quando o êxito é alcançado. Se ao final da fase de indução o paciente obteve apenas remissão parcial é recomendada a intensificação do tratamento antes que se inicie a fase de manutenção. Se o paciente apresentar recidiva, a indução da remissão com os protocolos de resgate deve ser implementada. De acordo com SOUZA (2006) o protocolo mais indicado neste caso é o COAP, que inclui os quimioterápicos ciclofosfamida, vincristina e prednisona. O autor relata também que o linfoma mediastinal é a forma mais responsiva ao tratamento quimioterápico, entretanto, o êxito da terapia é freqüentemente dificultado pelo seu tempo de apresentação e pela dispnéia aguda causada pela efusão pleural.
De NARDI (2005) descreve o protocolo COP 1 descrito abaixo como sendo o mais indicado para felinos com linfoma.
Tabela XIII- COP 1: vincristrina 0.75mg/m2 IV; ciclofosfamida 250 a 300mg/m2 VO; predinisona 1mg/kg/dia 7 dias, após 48 horas.
Semanas vincristina ciclofosfamida Prednisona 1 + + + 2 + + 3 + + 4 + + + 5 + 6 + 7 + 8 + 9 + + + 10 + + + Fonte: DE NARDI (2006) LANORE e DELPRAT (2004) descrevem o protocolo OPA mostrado abaixo para o tratamento de gatos com linfoma.
Tabela XIV- Protocolo OPA: vincristina 0.75mg/m2 IV; doxorrubicina 25mg/m2 perfusão lenta; prednisona VO.
Semana Vincristina Doxorrubicina Prednisona
Indução 1 + + 2 + + 3 + + 4 + + Manutenção 1 + +
De acordo com NELSON E COUTO (2006) para o tratamento do linfoma felino o protocolo de indução da remissão que inclui ciclofosfamida (50mg/m2 VO) a cada 3 semanas, vincristina (0,5mg/m2 IV) semanalmente e prednisona (50mg/kg VO) a cada 24 horas por uma semana e depois (20mg/kg VO) a cada 48 horas. Este protocolo denominado COAP é empregado por 6-10 semanas e posteriormente inicia-se o protocolo LMP que é utilizado como manutenção e inclui clorambucil (20mg/m2 VO) a cada 2 semanas, metotrexato (2.5mg/m2 VO) 2 a 3 vezes por semana e prednisona (20mg/m2 VO) a cada 48 horas. Esse protocolo é realizado em seis ciclos, depois se faz intervalo de 3 semanas e reinicia-se mais seis ciclos; posteriormente tenta-se manter o animal em tratamento a cada 4 semanas.
Vb- Prognóstico
De acordo com SOUZA (2006) a maioria dos gatos com linfoma tem expectativa de vida de seis a nove meses quando tratados com poliquimioterapia, associados ou não com tratamento cirúrgico ou radioterápico. Para gatos FeLV positivos o prognóstico é pior com sobrevida de três a quatro meses.
Para VAIL (1997) os fatores mais fortemente associados com um prognóstico mais positivo nos gatos, são as respostas completas à terapia.
VI- Conclusão
O linfoma é uma neoplasia muito freqüente encontrada em cães e gatos, porém seu diagnóstico é dificultado pelos sinais clínicos variáveis.
Apresenta-se de várias formas (multicêntrica, mediastinal, alimentar, cutânea e extranodal). Acomete primariamente linfonodos e depois órgãos linfóides (fígado e baço).
No cão é de etiologia ainda desconhecida e no gato pode ser causada por retrovírus (FeLV e FIV). O linfoma é uma neoplasia que responde de forma favorável ao tratamento quimioterápico, proporcionando ao animal, maior sobrevida e qualidade de vida, ao contrário dos casos em que os pacientes não são tratados. Porém é de suma importância, para o sucesso do tratamento, que o linfoma seja diagnosticado precocemente, identificando adequadamente os sinais clínicos e solicitando exames complementares específicos.
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1997. p.538-544
ZUCCARI, Débora A. C. Diagnóstico em oncologia .Palestra Pós-Graduação,2006,São José do Rio Preto.
Anexos
Anexo I: linfadenopatia periférica
Fonte: palestra de curso na Universidade de Fernandópolis ministrada pelo Médico Veterinário Prof. Andrigo Barbosa de Nardi.
Anexo II- Citoaspirador e lâminas usadas para citologia aspirativa
Anexo III- Colheita de material para citologia através de punção aspirativa.
Fonte: palestra de curso na Universidade de Fernandópolis ministrada por pelo Médico Veterinário Prof. Andrigo Barbosa de Nardi.
Fonte: NAVARRO (2005)
Anexo V- Imagem de citologia aspirativa de linfoma (micose fungoide)
Fonte: Cortesia da Profa. Dra. Debora Ap. Pires de Campos Zuccari
Anexo VII- Imagem de Citologia de linfoma demonstrando mitose.
Fonte: NAVARRO (2005)
Anexo VIII- Animal com caquexia devido ao linfoma
Anexo VIX- Micose fungóide
Fonte: Cortesia Profa. Dra. Debora Ap. Pires de Campos Zuccari
Anexo X- Micose fungóide
Anexo XI- Linfoma cutâneo
Fonte: palestra de curso na Universidade de Fernandópolis ministrada por pelo Médico Veterinário Prof. Andrigo Barbosa de Nardi.
Anexo XII- Linfoma Cutâneo
Anexo XIII- Linfoma cutâneo
Anexo XIV- Linfoma ocular
Fonte: palestra de curso na Universidade de Fernandópolis ministrada por pelo Médico Veterinário Prof. Andrigo Barbosa de Nardi.
Anexo XV: Linfoma ocular
Fonte: palestra de curso na Universidade de Fernandópolis ministrada por pelo Médico Veterinário Prof. Andrigo Barbosa de Nardi.
Anexo XVI- Demonstração de capela de fluxo laminar, , adequada para manipulação do
quimioterápico.
Fonte: palestra de curso na Universidade de Fernandópolis ministrada por pelo Médico Veterinário Prof. Andrigo Barbosa de Nardi.
Anexo XVII: Medidas de proteção para o preparo dos quimioterápicos
Fonte: palestra de curso na Universidade de Fernandópolis ministrada por pelo Médico Veterinário Prof. Andrigo Barbosa de Nardi.
Anexo XVIII: Linfoma cutâneo em felino
Fonte: palestra de curso na Universidade de Fernandópolis ministrada por pelo Médico Veterinário Prof. Andrigo Barbosa de Nardi.
