Miguel Rodrigues
Assistente Hospitalar de Neurologia do Centro Hospitalar de Setúbal. Responsável pela Unidade de Acidentes Vasculares Cerebrais e dos exames de Ultrassonografia Neurovascular do Centro Hospitalar de Setúbal. Mestre em Epidemiologia Clínica pela Universidade Erasmus, Roterdão. Membro da Sociedade Portuguesa do AVC. Promotor, coordenador e investigador de vários estudos epidemiológicos de base populacional e estudos clínicos hospitalares na área da doença vascular carotídea e cerebral e investigador em ensaios clínicos sobre doença vascular cerebral.
O Acidente Vascular Cerebral e o Acidente Isquémico Transitório (AVC/AIT) estão entre as principais causas de morte e incapacidade na Europa. Enquanto a população na Europa envelhece, o fardo da doença na sociedade irá aumentar. Em 2006 a conferência de Helsinborg orga-nizada pela Organização Mundial de Saúde (OMS) esta-beleceu as metas para a prevenção do AVC até 2015(1):
• Que a mortalidade por acidente vascular cerebral seja reduzida em pelo menos 20% em relação aos valores de 2005
• Que todos os países visem reduzir os factores de risco para AVC nas suas populações, especialmente a hiperten-são arterial e o tabagismo
• Que todos os doentes que sofreram um AVC/AIT recebam medidas de prevenção secundária adequadas.
Num estudo feito por peritos da OMS foi demonstrado que mesmo com taxas de incidência de AVC estáveis na União Europeia e em três países da EFTA, as mudanças de-mográficas nestes países levarão a um aumento subs-tancial no número de novos eventos vasculares cere-brais(2). Enquanto em 2000 ocorreram aproximadamente
1,1 milhões de novos AVC por ano, em 2025 ocorrerão mais de 1,5 milhões de AVC por ano (Figura 1).
O mesmo estudo estima também o efeito de ligeiro aumento ou diminuição nas taxas de incidência de AVC (± 2% por cada cinco anos), que por exemplo poderiam resultar de pior ou melhor controlo de factores de risco tais como a hipertensão, tabagismo, diabetes, índice de massa corporal e nível de actividade física. A diferença em 2025 seria de ± 150 000 novos AVC quando comparados com um cenário de estabilidade das taxas de incidência.
Sendo este o cenário previsto, importa saber: é possí-vel prevenir o AVC?
Figura 1
Problema: prevenção primária
A prevenção primária tem como objectivo reduzir o risco de um primeiro AVC nos indivíduos até aí assinto-máticos.
As Recomendações para o Tratamento do AVC Isqué-mico e do Acidente IsquéIsqué-mico Transitório de 2008 (actua-lizadas em 2009) da European Stroke Organization (ESO) estabelecem os principais passos a tomar no controlo dos factores de risco vascular (Quadro I) e indicam as opções na terapêutica antitrombótica (Quadro II) para a preven-ção primária do AVC(3).
Ainda que estas recomendações sejam sobejamente conhecidas, uma revisão recente de uma base de dados nos Cuidados de Saúde Primários na Suécia demonstrou uma abordagem clínica insuficiente dos doentes que sofreram um primeiro AVC. Dos doentes com hipertensão ou diabetes e que subsequentemente tiveram um AVC, seguidos num médico de família, apenas 3/4 tinha sido alvo de uma intervenção para controlo destes factores de risco antes do AVC[4]. Para a fibrilhação auricular a percentagem de doentes submetidos a uma intervenção (incluindo terapêutica antitrombótica se indicada) era de cerca de 60% e as medidas para modificações do estilo de vida (tabagismo, alcoolismo e obesidade) só foram tomadas em 40 a 60% dos casos antes do AVC.
Ainda que as recomendações da prevenção primária sejam sobejamente conhecidas, parece existir dificuldade na transposição para a prática clínica. Só a maior adesão às recomendações terapêuticas para a prevenção primária poderá assim diminuir as taxas de incidência de AVC e evitar o aumento de novos casos de AVC que se espera até 2025.
Problema: prevenção secundária
A. Quando o problema são os fármacosAs principais recomendações para a terapêuticas farma-cológicas para a prevenção secundária(3)são abordadas no
Quadro III.
Para além das recomendações aqui listadas, existem outras opções farmacológicas. Rothwell e colaboradores demonstraram num estudo observacional que um con-junto de intervenções farmacológicas muito precoces em doentes com AVC isquémico/AIT acompanhado em ambulatório podia diminuir o risco de AVC recorrente até 80% face a estratégias menos precoce(5). Essas estratégias
eram utilizadas nos primeiros dias após o evento (57% nas primeiras 24h) e incluíam o uso por 30 dias da as-sociação de aspirina com clopidogrel, o uso alargado de estatinas, o uso de mais antihipertensores, melhor cum-primentos dos alvos terapêuticos para HTA e redução do tempo até cirurgia carotídea.
Quadro I
Recomendações ESO 2008/09 para controlo dos factores de risco vasculares(3)(para classe de recomendação e nível de
evidência consultar www.eso-stroke.org)
• A pressão arterial deve ser avaliada regularmente. Recomenda-se que a hipertensão arterial seja con-trolada através de modificações do estilo de vida e de uma terapêutica farmacológica individualizada (Classe I, Nível A) com o objectivo de obter valores normais de 120/80 mmHg (Classe IV, GCP). A medicação anti-hi-pertensora está indicada para doentes pré-hipertensos (120-139/80-90 mmHg) com insuficiência cardíaca con-gestiva, enfarte do miocárdio, diabetes ou insuficiência renal crónica (Classe I, Nível A).
• A glicemia deve ser avaliada regularmente. Reco-menda-se que os diabéticos sejam tratados através de modificações do estilo de vida e de uma terapêutica farmacológica individualizada (Classe IV, Nível C). Nos doentes com diabetes, a hipertensão arterial deve ser rigorosamente controlada (Classe I, Nível A) tendo como objectivo valores abaixo de 130/80 mmHg (Classe IV, Nível C). Quando possível, o tratamento deve incluir um inibidor da enzima conversora da angiotensina ou um antagonista dos receptores da angiotensina (Classe I, Nível A).
• O colesterol sérico deve ser avaliado regularmente. Recomenda-se o controlo de valores elevados de colesterol sérico com modificações do estilo de vida (Classe IV, Nível C) e com uma estatina (Classe I, Nível A)
•Recomenda-se que o tabagismo seja desencorajado (Classe III, Nível B)
• Recomenda-se que o consumo de quantidades ele-vadas de álcool seja desencorajado (Classe III, Nível B)
• Recomenda-se actividade física regular (Classe III, Nível B)
• Recomenda-se uma dieta com baixo teor de sal e gorduras saturadas, elevado teor de frutos e vegetais e rica em fibras (Classe III, Nível B)
• Recomenda-se uma dieta de redução de peso nos indivíduos com um índice elevado de massa corporal (Classe III, Nível B)
• Não se recomendam suplementos de vitaminas antioxidantes (Classe I, Nível A)
•Não se recomenda terapêutica de substituição hormonal para prevenção primária do AVC (Classe I, Nível A)
No respeitante à fibrilhação auricular, os últimos anos trouxeram igualmente novas abordagens. O estudo NASPEAF demonstrou que em doentes com fibrilhação auricular e alto risco de AVC (incluindo os que já tinham AVC prévio) a utilização de triflusal associado a dicumarí-nicos (INR 1,4-2,4), versus dicumarídicumarí-nicos isolados (INR 2-3) associou-se a uma redução de risco de 49% de morte vascular, AVC, AIT ou embolia sistémica(6). Este benefício foi
conseguido sem aumento do risco hemorrágico. O estudo ACTIVE A mostrou que em doentes em fibrilhação auricular com contra-indicações para anticoagulação, a associação de aspirina com clopidogrel é superior à aspirina em 28% na prevenção do AVC(7). Após insucessos prévios com novos
anticoagulantes orais, ditados por questões de segu-rança(8), surgiu o etexilato de dabigatrano, um pró-fármaco
oral convertido em dabigatrano, inibidor directo e com-petitivo da trombina. No estudo RE-LY o dabigatrano na dose de 110 mg bid não foi inferior à varfarina (INR 2-3), com 20% menos hemorragias graves e na dose de 150 mg bid foi superior à varfarina (INR 2-3) em 34% na prevenção de AVC e embolia sistémica com igual perfil de segurança(9).
B. Quando o problema é a adesão terapêutica Após um primeiro evento vascular cerebral, a adesão às terapêuticas recomendadas para controlo dos factores de risco, que evitam a recorrência, aumenta. No entanto a observação longitudinal de doentes após AVC demonstra uma diminuição do uso de fármacos, especialmente das estatinas e da anticoagulação oral, sendo que apenas
•Recomenda-se aspirina em baixa dose em mulheres com idade igual ou superior a 45 anos que não tenham risco aumentado de hemorragia intracerebral e que tenham boa tolerância gastrointestinal; contudo, o seu efeito é muito pequeno (Classe I, Nível A)
• Recomenda-se que a aspirina em baixa dose seja considerada nos homens para prevenção primária de enfarte do miocárdio; contudo, não reduz o risco de AVC isquémico (Classe I, Nível A)
• Não são recomendados outros agentes anti-agre-gantes plaquetares, para além da aspirina, na preven-ção primária de AVC (Classe IV, GCP)
A aspirina pode ser recomendada a doentes com FA não-valvular com menos de 65 anos e sem factores de risco vascular (Classe I, Nível A)
• Se não estiver contra-indicado, recomenda-se a doentes com FA não valvular, com idade entre os 65-75 anos e sem factores de risco vascular, aspirina ou um anticoagulante oral (international normalized ratio [INR] 2.0-3.0) (Classe I, Nível A)
•Se não estiver contra-indicado, recomenda-se a doen-tes com FA não-valvular, com idade superior a 75 anos ou com idade inferior, mas que tenham factores de risco como hipertensão arterial, disfunção ventricular esquerda ou diabetes mellitus, um anticoagulante oral (INR 2.0-3.0) (Classe I, Nível A)
Em indivíduos com FA, com mais de 80 anos, reco-menda-se anticoagulação oral (INR 2.0-3.0) (Classe I, Nível A)
•Recomenda-se a doentes com FA, aos quais não se possa prescrever anticoagulação oral, a prescrição de aspirina (Classe I, Nível A)
• Recomenda-se que doentes com FA e próteses valvulares cardíacas mecânicas recebam anti-coagu-lação a longo prazo com um INR alvo consoante o tipo de prótese, mas não inferior a INR 2-3 (Classe II, Nível B)
• Recomenda-se aspirina em baixa dose aos doentes com estenose assintomática> 50% da artéria carótida interna (ACI), para reduzir o risco de eventos vascula-res (Classe II, Nível B)
na prevenção primária do AVC isquémico/AI (para classe de recomendação e nível de evidência consultar controlo dos factores de risco vasculares(3)(para classe de recomendação e
nível de evidência consultar www.eso-stroke.org)
que nove factores de risco explicam
85,2% dos eventos isquémicos
e 90,8% dos hemorrágicos. Os
factores de risco em causa são:
hipertensão, diabetes mellitus,
causas cardíacas, tabagismo,
uso de álcool, obesidade, dieta,
actividade física e factores
psicossociais.”
metade dos doentes retêm o uso de anticoagulação oral ao fim de dois anos (Quadro IV)(10). Este facto coloca ênfase
no papel da Medicina Geral e Familiar para reforçar a ne-cessidade de manter as terapêuticas recomendadas.
C. Quando o problema é a abordagem diagnóstica insuficiente
Após o AVC, duas realidades podem ocorrer: a existên-cia de factores de risco vascular bem documentados impede a pesquisa de outras causas ou a pesquisa da
etiologia não é conclusiva, considerando-se esse evento como «criptogénico». A primeira situação tende a ocorrer nos sujeitos mais idosos e a segunda pode ocorrer em indivíduos mais jovens que não sejam investigados em centros de referência para o AVC.
C1. No idoso: estenose carotídea e fibrilhação auricular
Apesar da incidência da estenose carotídea sintomá-tica superior a 50% aumentar gradualmente com a idade, Controlo dos factores de risco vascular:
• Recomenda-se que a pressão arterial seja avaliada regularmente. Recomenda-se, após a fase aguda, uma dimi-nuição da pressão arterial, incluindo em doentes com pressão arterial normal (Classe I, Nível A)
• Recomenda-se que a glicemia seja avaliada regularmente. Recomenda-se que a diabetes seja controlada com modificações do estilo de vida e uma terapêutica farmacológica individualizada (Classe IV, GCP).
Em doentes com diabetes tipo 2, que não necessitam de insulina, recomenda-se tratamento com pioglitazona após o AVC (Classe III, Nível B).
•Recomenda-se terapêutica com estatina nos doentes com AVC não cardioembólico (Classe I, Nível A) Terapêutica antitrombótica
•Recomenda-se que os doentes recebam terapêutica antitrombótica (Classe I, Nível A)
•Recomenda-se que os doentes que não necessitem de anticoagulação recebam terapêutica antiagregante plaquetar (Classe I, Nível A). Quando possível, deve ser prescrita aspirina combinada com dipiridamol ou clopidogrel isolado.
•Alternativamente pode ser usada aspirina isolada ou triflusal isolado (Classe I, Nível A).
•A combinação de aspirina e clopidogrel não é recomendada em doentes com AVC isquémico recente, excepto em doentes com indicações específicas (ex. angina instável ou EAM não-Q ou stenting recente); o tratamento deve ser administrado até cerca de 9 meses após o evento (Classe I, Nível A).
• Recomenda-se que os doentes que tiveram um AVC sob terapêutica antiagregante plaquetar sejam reavaliados relativamente a factores de risco e fisiopatologia (Classe IV, GCP)
•Recomenda-se anticoagulação oral (INR 2.0–3.0) depois de AVC isquémico associado a FA (Classe I, Nível A). Não se recomenda anticoagulação oral em doentes com co-morbilidades como quedas, fraca adesão terapêutica, epilepsia não controlada ou hemorragias gastrointestinais (Classe III, Nível C). A Idade avançada por si só não é uma contra--indicação para a anticoagulação oral (Classe I, Nível A).
•Recomenda-se que os doentes com AVC cardioembólico não relacionado com FA recebam terapêutica anticoagulante (INR 2.0–3.0) se o risco de recorrência for elevado (Classe III, Nível C)
•Recomenda-se que a anticoagulação não deva ser utilizada após AVC isquémico não cardioembólico, excepto em algumas situações específicas, tais como ateromas aórticos, aneurismas fusiformes da artéria basilar, dissecção de artérias cervicais ou foramen oval patente na presença de trombose venosa profunda (TVP) confirmada ou aneurisma do septo interauricular (Classe IV, GCP)
•Recomenda-se que sejam prescritas doses baixas de aspirina combinada com dipiridamol se a anticoagulação oral estiver contraindicada (Classe IV, GCP)
Quadro III
Recomendações ESO 2008/09 para terapêutica farmacológica na prevenção secundária do AVC isquémico/AIT(3)para terapêutica
far-macológica na prevenção secundária do AVC isquémico/AIT(3) (para classe de recomendação e nível de evidência consultar
a percentagem de doentes idosos que faz exames de imagem carotídeos, que tem um diagnóstico de estenose superior a 50% e que é referenciada para endarterectomia é menor na prática clínica diária que nos estudos populacionais(11). O benefício da endarterectomia no idoso
está bem estabelecido, desde que não existam contra--indicações importantes, pelo que se deve sempre inves-tigar a circulação carotídea após o AVC.
No respeitante à fibrilhação auricular (FA), a sua presença é facilmente detectável nos casos em que é persistente ou permanente. No entanto pode ser paroxística (episódios intermitentes de FA de duração inferior a sete dias e intercaladas com períodos de ritmo sinusal), e indetectável no electrocardiograma de rotina. Os estudos indicam que a frequência da FA paroxística está entre os 25 e os 62% de todos os casos de FA diagnosticados(12)). A incidência de AVC isquémico na FA
paroxística é igual à da FA permanente, sendo que os doentes com doença paroxística sob anticoagulação tem 56% menos AVC isquémicos(13,14). O uso do Holter ECG para
investigação de FA paroxística permite identificar um novo caso em cada 20 doentes investigados, sendo que a maioria dos casos são identificados em doentes com AVC total ou parcial da circulação anterior(15). Logo na suspeita
fundamentada de AVC cardioembólico (Quadro V), se não existe já uma fonte cardíaca identificada e se a moni-torização contínua na fase aguda durante 48h não mostrar FA, importa considerar o Holter ECG(16).
C2. AVC «criptogénico» e causas raras de AVC: no jovem ou no idoso sem causa identificada
A presença de um AVC «criptogénico» (sem causa identificada) depende da intensidade da investigação. Ainda assim a percentagem de casos em que a causa não é identificada oscila entre 25 a 39% dos casos(17). Nesses
casos a causa poderá ser acessível através de exames menos utilizados na avaliação de rotina. Nos Quadros VI e VII indica-se quando se deve procurar causas menos frequentes de AVC e quais os exames de rotina (em qualquer idade) ou específicos para algumas etiologias.
Conclusões
Pela dimensão do problema e pelo fardo que repre-senta na sociedade, o AVC é um problema relevante de saúde pública. Ainda que apenas alguns factores de risco para o AVC isquémico sejam relevantes como etiologia do AVC hemorrágico, um estudo multicêntrico caso-controlo (INTERSTROKE) demonstrou que nove factores de risco explicam 85,2% dos eventos isquémicos e 90,8% dos hemorrágicos.[20] Os factores de risco em causa são: hipertensão, diabetes mellitus, causas cardíacas, tabagis-mo, uso de álcool, obesidade, dieta, actividade física e fac-tores psicossociais. Um controlo adequado deste facfac-tores de risco terá potencialmente um grande impacto na redu-ção dos eventos de qualquer subtipo.
momento de alta) Anti-hipertensores 95,5% 72,2% Estatinas 91,7% 56,1% Antiagregantes 96,4% 63,7% Varfarina 89,1% 45,0% 4 meses Farmáco* 2 anos Clínica
Alteração da consciência no início do AVC Início súbito com défice máximo
Defeito de campo visual, inatenção, ou afasia Regressão rápida dos sintomas
TAC ou RM
AVC em diferentes territórios arteriais simultâneos ou sequenciais
Transformação hemorrágica Ecodoppler/Doppler ou angiografia
Oclusão da artéria carótida por trombo móvel Recanalização precoce de vaso intracraniano ocluído Microembolismo em ambas as artérias cerebrais médias
Quadro V
Importa então responder à questão em que nos centrámos neste artigo: é possível prevenir o Acidente Vascular Cerebral? Enquanto a quantidade e qualidade das recomendações terapêuticas, desde que aplicadas, nos permite antever uma diminuição da incidência e da recorrência, o envelhecimento populacional pressiona para aumentar o número de novos eventos em cada ano. Assim apenas com a aplicação das recomendações e das evidências terapêuticas na prevenção primária e secundária, com a monitorização dos efeitos terapêuticos e da aderência aos fármacos e com a investigação etiológica completa (incluindo investigação em centros de referência sempre que a etiologia não é evidente) se poderá responder SIM, é possível prevenir o Acidente Vascular Cerebral.
Miguel Rodrigues Quando procurar causas menos frequentes de AVC
• Após a avaliação de rotina eliminar aterosclerose significativa, fontes cardíacas de embolia e doença de pequenos vasos.
•Em doentes com AVC com características clínicas in-comuns, tais como: febre, alterações inflamatórias (cli-nicamente ou por avaliação analítica), alterações da pele, envolvimento de outros órgãos (por exemplo, pleurisia, esplenomegália, envolvimento renal, uveíte), meningite ou epilepsia.
Quadro VI
Características sugestivas de AVC cardioembólico(16)
Avaliação de rotina
•Avaliação dos principais factores de risco: tensão arterial ou tratamento para HTA, perfil lipídico, tabagismo diabetes mellitus, peso, altura, perímetro abdominal, exercício físico versus sedentarismo, história familiar de doença vascular; história pessoal de intervenção coronária, síndrome coronária aguda e história pessoal de fibrilhação auricular.
•Análises: hematócrito completo, tempo de protrombina e aPTT
•Electrocardiograma
•Ecocardiograma transtorácico
•Avaliação das artérias extracranianas (habitualmente por ecodoppler das carótidas, outros exames como Angio-TC, angiografia convencional ou RMN usados se facilmente disponíveis ou reservados para suspeita de etiologias específicas)
•Avaliação das artérias intracranianas (Doppler transcraniano, outros exames como Angio-TC, angiografia convencional ou RMN usados se facilmente disponíveis ou reservados para suspeita de etiologias específicas)
Suspeita de etiologias específicas
•Endocardite: hemoculturas emergentes e exame ecocardiográfico completo e por clínico experiente (transtorácico e transesofágico)
•Dissecção da aorta: TC torácica ou ecocardiograma transesofágico emergentes
•Dissecção da artéria cerebral ou pré-cerebral, vasculites de grandes e médios vasos: ecodoppler cervical ou Doppler transcraniano por clínico experiente, Angio-TC, angiografia convencional ou RMN realizados dentro de 15 dias do início dos sintomas.
•Angiopatias não inflamatórias e vasoactivas (como enxaqueca, angiopatia pós-parto, displasia fibromuscular): Angio-TC, angiografia convencional ou RMN
•Malformações vasculares intracranianas: Angio-TC, angiografia convencional ou RMN
Suspeita de embolismo cardíaco com doente em ritmo sinusal ou embolismo do arco aórtico: Holter-ECG e exame ecocardiográfico completo e por clínico experiente (transtorácico e transesofágico, com pesquisa de shunt direito esquerdo), Doppler transcraniano com pesquisa de shunt direito-esquerdo
Causas raras – avaliação com exames específicos segundo a suspeita
•Doenças hereditárias ou raras de pequenos vasos (por exemplo CADASIL)
•Doenças hematológicas e coagulopatias incluindo drepanocitose
•Doença metabólica com arteriopatia (por exemplo Doença de Fabry, hiperhomocisteinémia ou doenças mitocondriais)
•Vasculite primária ou secundária do sistema nervoso central
Quadro VII
1. Kjellstrom, T., B. Norrving, and A. Shatchkute, Helsingborg Declaration 2006 on European stroke strategies. Cerebrovasc Dis, 2007. 23(2-3): p. 231-41.
2. Truelsen, T., et al., Stroke incidence and prevalence in Europe: a review of available data. Eur J Neurol, 2006. 13(6): p. 581-98. 3. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008. Cerebrovasc Dis, 2008. 25(5): p. 457-507. 4. Skaner, Y., et al., Primary Prevention of First-Ever Stroke in Primary Health Care: A Clinical Practice Study Based on Medical Register Data in Sweden. Stroke Res Treat, 2010: p. 1-5. 5. Rothwell, P.M., et al., Effect of urgent treatment of transient ischaemic attack and minor stroke on early recurrent stroke (EXPRESS study): a prospective population-based sequential comparison. Lancet, 2007. 370(9596): p. 1432-42.
6. Perez-Gomez, F., et al., Comparative effects of antiplatelet, anticoagulant, or combined therapy in patients with valvular and nonvalvular atrial fibrillation: a randomized multicenter study. J Am Coll Cardiol, 2004. 44(8): p. 1557-66.
7. Connolly, S.J., et al., Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2009. 360(20): p. 2066-78.
8. Akins, P.T., et al., Secondary stroke prevention with ximelagatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation: pooled analysis of SPORTIF III and V clinical trials. Stroke, 2007. 38(3): p. 874-80.
9. Connolly, S.J., et al., Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2009. 361(12): p. 1139-51. 10. Glader, E.L., et al., Persistent use of secondary preventive drugs declines rapidly during the first 2 years after stroke. Stroke, 2010. 41(2): p. 397-401.
based study. BMJ, 2006. 333(7567): p. 525-7.
12. Lip, G.Y. and F.L. Hee, Paroxysmal atrial fibrillation. QJM, 2001. 94(12): p. 665-78.
13. Friberg, L., N. Hammar, and M. Rosenqvist, Stroke in paroxysmal atrial fibrillation: report from the Stockholm Cohort of Atrial Fibrillation. Eur Heart J, 2010. 31(8): p. 967-75.
14. Hohnloser, S.H., et al., Incidence of stroke in paroxysmal versus sustained atrial fibrillation in patients taking oral anticoagulation or combined antiplatelet therapy: an ACTIVE W Substudy. J Am Coll Cardiol, 2007. 50(22): p. 2156-61.
15. Liao, J., et al., Noninvasive cardiac monitoring for detecting paroxysmal atrial fibrillation or flutter after acute ischemic stroke: a systematic review. Stroke, 2007. 38(11): p. 2935-40. 16. Ferro, J.M., Cardioembolic stroke: an update. Lancet Neurol, 2003. 2(3): p. 177-88.
17. Amarenco, P., Underlying pathology of stroke of unknown cause (cryptogenic stroke). Cerebrovasc Dis, 2009. 27 Suppl 1: p. 97-103.
18. Amarenco, P., et al., Classification of stroke subtypes. Cerebrovasc Dis, 2009. 27(5): p. 493-501.
19. Cordonnier, C. and D. Leys, Stroke: the bare essentials. Pract Neurol, 2008. 8(4): p. 263-72.
20. O'Donnell, M.J., et al., Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study): a case-control study. Lancet, 2010. 376(9735): p. 112-23.
