La deuxième partie de mon travail a examiné les interactions entre des ligands d‘intérêt et les radionucléides de scandium: modélisation moléculaire, détermination des constantes thermodynamiques puis optimisation physico-chimique du radiomarquage. Afin d‘étudier le comportement du scandium en solution aqueuse, une double approche a été mise en place:
Une approche expérimentale qui utilise des méthodes dites de compétition pour identifier les espèces formées et les constantes thermodynamiques des équilibres étudiés.
Une approche théorique qui utilise des méthodes de chimie computationnelle et fournit des informations à l‘échelle moléculaire sur les systèmes étudiés. Elle permet la prédiction de données thermodynamiques qui servent de support et complément à l‘approche expérimentale.
L‘utilisation des méthodes de chimie quantique permet de déterminer la fonction d‘onde de systèmes atomiques comme moléculaire, et ainsi prédire l‘ensemble de leurs propriétés physiques et chimiques. Les méthodes DFT constituent une alternative attrayante aux méthodes ab-initio classiques, elles tiennent compte en partie de la corrélation électronique et elles sont très nettement moins coûteuses en ressources informatiques.
Nous souhaitions voir dans un premier temps si nous pouvions prédire les propriétés de complexation du scandium avec un ligand, en changeant la nature et le nombre des hétéroatomes, ou si la chaîne carbonée était flexible ou rigide. Quel ligand pourra être proposé
42
permettant d‘assurer un radiomarquage efficace avec une bonne stabilité en milieu biologique.
Les ligands envisagés en premier lieu sont des ligands polydentates aminopolycarboxylates comme le DTPA, le DOTA ou encore le TETA. Ils sont particulièrement appropriés pour la complexation avec les lanthanides(III) et avec l‘yttrium(III) qui appartient à la même colonne que le Sc(III). Du fait de leur structure, les dérivés tetraaza-macrocycliques forment des complexes très forts avec les cations métalliques et ont toutes les propriétés requises pour des applications médicales. Ils forment en particulier des complexes thermodynamiquement stables et cinétiquement inertes avec les métaux di- et trivalents. La forte affinité des acides polyaminocarboxyliques, tant linéaires que cycliques, envers différents métaux (log KML > 20), a été largement décrite [9]. Le scandium(III) était l‘exception car seulement quelques données étaient disponibles dans la littérature. Ces données concernaient les systèmes Sc(III)-carboxylate, Sc-EDTA, Sc-DTPA, et Sc-acide zolédronique. Les calculs par DFT devaient également nous permettre d‘évaluer si l‘énergie générée par la transition du 44mSc vers le44Sc (0.89 eV) induisait ou non la rupture d‘une liaison sur un ligand et conduire à la libération du scandium dans le milieu.
Toutes les études théoriques ont été réalisées en phase gazeuse et reposent sur l‘utilisation de la théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT). Ces études sont réalisées à l‘aide du logiciel Gaussian G09, et la fonctionnelle employée est couramment utilisée dans la littérature (B3LYP) [22,23]. Le potentiel effectif de cœur (Effective Core Potential, ECP) est utilisé pour les ions Sc(III) et Y(III) dans toutes les études d‘optimisation. La fonctionnelle B3LYP a été combinée avec trois bases de fonction: 6-31+G(d,p) , aug-cc- pVDZ et 6-31G*.
Une première étape consiste à examiner l'influence de la présence de molécules d'eau sur la stabilité des complexes de scandium formés ainsi décrire la structure d'ions Sc (III) hydratés, puis comparer les résultats obtenus aux études expérimentales et théoriques déjà réalisées. Pour comprendre l‘apport de certains atomes donneurs pour la stabilité des complexes Sc-ligands formés, quelques groupements spécifiques tels que l‘ammoniac ou la fonction carboxylique ont été étudiés. Des réactions d'échange seront prises en compte dans ce contexte. Une étude a été effectuée ensuite sur les complexes de Sc(III) formés avec le cyclen et le DOTA qui a été défini comme le meilleur chélate de scandium [24,25].
Pour comprendre ce que peut apporter le remplacement d'un bras carboxylique par un groupe phosphonique sur la stabilité des complexes formés, des ligands ont été sélectionnés:
DO3AP, DO3APABn et DO3APPrA. La même étude a également été réalisée avec l'yttrium.
43
III.1.calculs DFT sur les complexes de scandium
Les premières études ont été réalisées sur des complexes Sc(H2O)n3+ (n = 1-10), les résultats obtenus indiquent que le Sc(III) est principalement octacoordonné à la première sphère de coordination, formant un complexe avec une géométrie S8 (figure 5). Des calculs complémentaires ont ensuite été réalisés ont permis de montrer que le Sc est principalement hexa-coordiné à la premiere sphere de coordination ce qui constitue le complexe l e plus stable. Les résultats obtenus précédemment montrent que le scandium est principalement hexa-hydraté ou hepta-hydraté à la première sphère de coordination [26,27,28].
Pour mieux comprendre l'affinité des molécules d'ammoniac et d'eau avec le Sc (III), les complexes Sc(NH3)n3+ (n=1-4) ont été étudiés et certaines réactions d‘échange ont été réalisées. Les résultats obtenus montrent que plus le nombre de molécules d‘ammoniac augmente plus le complexe formé avec le Sc(III) devient plus stable (figure 5), mais l‘ammoniac contribue moins bie n à la stabilité des complexes formés par rapport aux molécules d‘eau.
Figure 5 : structure complexes Sc-cluster
On s‘est ensuite intéressé à l‘étude des systèmes [Sc(CH3COO-
)m](m-2) (m=1-5), la stabilité des complexes formés augmente avec le nombre de groupement carboxylique complexés au Sc(III) jusqu‘à 4 groupements (figure 5). Au-delà de 4 la stabilité décroit.
Donc la présence de 4 groupements carboxyliques conduit à la formation d‘un complexe de scandium le plus stable.
III.2.calculs DFT sur les complexes scandium-ligand
Les premières études ont été réalisées sur des complexes de Sc(III) et Y(III) avec le cyclène (1,4,7,10-tétraazacyclododécane). Les résultats obtenus montrent que pour les deux (M-cyclène)3+ complexes, un conformère de géométrie C4 donne l'énergie de liaison la plus
Sc(H2O)83+ (sym S8) Sc(NH3)43+ (sym Td) Sc(CH3COO)4-1 (sym C1)
44
faible. Cependant le Sc (III) forme le complexe le plus stable avec le cyclène par rapport à l‘yttrium (III).
Le DOTA (l‘acide 1, 4, 7,10-tetraazacyclododecane-1, 4, 7,10-tétraacétique) est un macrocycle couramment utilisé pour complexer des ions métalliques en solution. Des études réalisées récemment ont permis de démontrer que le DOTA est le meilleur chélate pour le Sc(III) au regard de sa constante thermodynamique, de sa cinétique aussi de sa stabilité in vitro [16,29].
Les calculs DFT réalisés sur des complexes de Sc (III)- DOTA ainsi que sur Y (III)- DOTA ont montré que les complexes sont octacoordonnés, deux géométries possibles : antiprisme carrée SA et antiprisme carrée inversée ISA (figure 6).
Le calcul d‘énergie de complexation montre que la géométrie antiprisme carrée SA est la plus stable par rapport à l‘antiprisme carrée inversée ISA pour les deux systèmes Sc(III)- DOTA et Y (III)- DOTA. Ceci est en accord avec des résultats précédemment obtenus [28].
Cependant le DOTA forme des complexes beaucoup plus stable avec le Sc(III) comparé à Y (III).
Figure 6: complexes [Sc-DOTA]-1
Enfin, des études réalisées sur des dérivés phosphoniques du ligand DOTA (H5DO3AP et H5DO3APPrA), (figure 7), ont montré que les deux métaux forment avec les ligands étudiés des complexes avec des géométries similaires, et de type C1. Toutefois, le Sc (III) forme des complexes plus stables avec les ligands étudiés comparé à l‘Y (III). En outre, les complexes de Sc (III) formés avec le DOTA seul sont plus stables que ceux obtenus avec ses dérivés phosphoniques.
[Sc-DOTA]-1 _ISA [Sc-DOTA]-1_SA
45
Figure 7: complexes Sc-dérivés phosphonique du DOTA
Le travail réalisé dans cette partie avait comme but d‘avoir une approche théorique sur les ligands d‘intérêts qui peuvent être utilisés pour une complexation avec le Sc, puis discuter sur la stabilité des complexes formés. Les premières études ont été réalisées sur des complexes Sc(H2O)n3+ (n = 1-10), et les résultats obtenus indiquent que le Sc(III) est principalement octacoordonné. L‘introduction de fonction ammoniac ou de groupements carboxyliques induit une bonne stabilité des complexes formés avec un nombre optimal de quatre groupes pour l‘une ou l‘autre fonction.
Concernant la complexation du scandium, avec les ligands macrocycliques, le complexe Sc- DOTA a d‘abord été étudié Tel que mentionné dans la littérature, deux structures sont possibles : soit anti prisme carrée, soit anti prisme carrée twistée. La première structure forme des complexes plus stables par rapport à la seconde.
Ensuite, on a étudié de nouveaux ligands dérivés de DOTA portant un bras phosphonique (H5DO3AP et H5DO3APPrA). Les résultats obtenus montrent que cette substitution d‘un bras carboxylique par un bras phosphonique ne contribue pas à une amélioration de la stabilité du complexe formé.