Généralités

Les carcinomes malpighiens des VADS sont issus de clones cellulaires au sein desquels se sont accumulés progressivement des anomalies génétiques et épigénétiques (Califano et al.

1996, Forastiere et al., 2001).

Le délai entre l’apparition de ces anomalies biologiques et le diagnostic clinique de la tumeur est difficile à évaluer, mais certainement de l’ordre de plusieurs années (Figure N° 19).

Figure N° 19 : Schéma théorique de l’évolution d’une tumeur maligne traitée (d’après Daly-Schweitzer, 1998). AB : altérations biologiques. T : temps écoulé entre l’apparition des altérations biologiques et le diagnostic clinique du cancer.

’altérations du patrimoine

Des altérations génétiques dominantes sont à l’origine de la transformation d’un pro- L’apparition des clones cellulaires malins résulte donc avant tout d

génétique au sein des cellules qui les composent. Ces anomalies concernent essentiellement l’ADN nucléaire et à un degré moindre l’ADN mitochondrial.

Sous l’action de différents carcinogènes, majoritairement issus de la fumée de tabac et de l’alcool, l’inactivation de gènes suppresseurs de tumeur et/ou l’activation d’oncogènes est à la base de la cancérogenèse.

prolifération cellulaire. L’altération d’un seul allèle est suffisante pour entraîner la modification de la fonction du gène.

A l’opposé, les gènes suppresseurs de tumeur sont dits récessifs ; ce sont, classiquement, des régulateurs négatifs de la prolifération cellulaire. La perte de fonction de ces gènes

ce cellulaire, à l’origine de la prolifération cellulaire incontrôlée qui caractérise

cancérogenèse. Elles

istologiques successives qui marquent l’évolution d’une muqueuse normale au stade de

risation progressive pour les carcinomes des VADS a été établi à partir

t respectée.

implique la présence d’altération sur les deux allèles.

L’altération du fonctionnement des oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeur crée, à terme, une rupture de l’homéostasie cellulaire, par déséquilibre entre l’activation et l’inhibition de la croissan

les cellules cancéreuses.

La multiplicité des anomalies et la complexité des associations possibles reflètent la variabilité des évolutions possibles de la maladie.

La majorité de ces anomalies apparaissent à un stade précoce de la

peuvent être détectées au sein de lésions précancéreuses (dysplasies), mais également au sein d’une simple hyperplasie de la muqueuse normale exposée de façon chronique aux carcinogènes.

Califano et ses collaborateurs ont parfaitement démontré que les transformations h

cancer invasif s’accompagnent, en parallèle, d’une accumulation de modifications génétiques et épigénétiques (Figure N° 20).

Ce concept de cancé

d’études faites au niveau de la cavité buccale mais également au niveau du larynx (Califano et al., 1996 ; Califano et al., 2000).

Cependant la séquence des événements n’est pas figée et il semble que ce soit l’accumulation des altérations plus que l’ordre dans lequel elles apparaissent qui détermine la progression tumorale.

Les anomalies génétiques concernent la structure même de l’ADN alors qu’en cas d’anomalies épigénétiques, cette structure es

Qu’elles soient génétiques ou épigénétiques, ces anomalies vont provoquer la modification de la fonction et/ou l’expression des oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeur (ARN messager) et donc la production de protéines anormales en quantité ou en qualité (Figure N°21).

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Figure N° 20 : Aspects cliniques, histopathologiques et accumulation des anomalies moléculaires retrouvées aux différents stades de l’évolution d’une muqueuse normale au stade de

1996). P16, p53, pTEN (phosphatase and tensin homologue):

cancer invasif au niveau de la cavité buccale (Selon Califano et al., gènes suppresseurs de tumeur / Cyclin D1 : pro-oncogène / OH : perte d’hétérozygotie.

L

Figure N° 21 : Les différents types d’altérations moléculaires retrouvées dans les carcinomes des VADS (d’après thèse Temam, 2004).

VADS montre la présence de ombreuses altérations chromosomiques.

- Les anomalies chromosomiques

Les anomalies chromosomiques identifiées sont des pertes (perte d’hétérozygotie, perte d’allèle ou délétion) soit des gains de fragments de chromosomes (extension des télomères).

Les pertes et les gains de matériel chromosomique impliquent la grande majorité des bras de chromosomes, néanmoins, il existe des altérations récurrentes (Scully et al., 2000).

’étude de la perte d’hétérozygotie (LOH pour Loss Of Heterozygocity) est d’ailleurs un des urs de tumeur (Field, 1996).

Les lus souvent concernés par la perte d’un allèle dans les carcinomes des VADS sont les suivants : 3p, 5q, 6p, 8q, 9p, 9q, 10q, 11p, 11q, 13q, 17p et

18q t al., 2001).

Les événements les plus précoces sont les pertes de matériel héréditaire sur les bras courts 2. Les altérations cytogénétiques

L’analyse caryotypique des cellules des cancers des n

- L’aneuploïdie

La modification du contenu nucléaire en ADN, ou aneuploïdie, est constante quelque soit le type de cancer ; elle est le signe d’une instabilité chromosomique.

Sudbo et ses collaborateurs retrouvent une corrélation entre le contenu en ADN de lésions leucoplasiques de la cavité buccale sans carcinome associé et la transformation de ces lésions en carcinome invasif ; en effet, avec un recul moyen de 103 mois, ces auteurs rapportent 3% des lésions diploïdes ayant évoluées vers un carcinome, contre 84% des lésions aneuploïdes (Sudbo et al., 2001). Ce travail suggère que l’étude de la ploïdie peut prédire le risque de dégénérescence maligne des lésions prénéoplasiques, du moins pour la cavité buccale.

Les pertes de fragments chromosomiques peuvent être la conséquence d’une fragilité chromosomique ou d’une agression engendrant des cassures et des remaniements de chromosomes. Ce dernier point explique que lorsque survient une mutation sur un des allèles d’un gène, comme les gènes suppresseurs de tumeur, l’autre allèle peut être inactivé par délétion.

L

moyens utilisés pour l’identification des gènes suppresse bras de chromosomes les p

(Partridge et al., 1999 ; Califano et al., 2000 ; Jang e

des chromosomes 9 (9p) et 3 (3p). La perte du 17p détermine le passage à la dysplasie.

Enfin les anomalies des bras longs des chromosomes 13 (13q) et 11 (11q) précèdent les pertes du 8p, 6p et 18q qui signent le passage au stade de carcinome invasif (Figure N° 20).

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Il est probable que la principale conséquence des pertes de matériel chromosomique soit l’altération de la fonction d’anti-oncogènes. Toutefois ce lien n’a été clairement établi que pour 3 d’entre eux.

Dans 70% des carcinomes des VADS, sont rapportées des délétions au niveau du bras court

ation de

triad) et le gène hOGG1 (human 8- Oxo-Guanine

le contrôle du cycle cellulaire.

a délétion au niveau 17p13 est elle aussi fréquente et intervient également précocement cessus de cancérogenèse. Ce locus correspond au gène TP53 qui code pour la rotéine p53, dont l’autre mécanisme d’inactivation est la mutation. Son inactivation entraîne

laire en G1/S .

Dans plus de 70% des cas, les bras de chromosomes concernés par un gain de matériel (allongement télomérique), sont les bras longs des chromosomes 11 (11q13) et 3 (3q). Des gains de matériel ont aussi été décrits sur les bras longs des chromosomes 8q, 19q, 17q et sur le bras court du chromosome 19p dans environ 50% des cas (Bockmuhl et al., 1998).

Ces gains de matériel ne semblent pas intervenir directement dans la carcinogenèse des carcinomes des VADS à l’exception de la région 11q13 qui contient le locus du gène Cyclin D1 (CCND1).

Dans ce cas, le gain de matériel chromosomique entraîne l’activation de ce pro-oncogène avec surproduction de la protéine correspondante qui garde une structure normale et qui, par l’intermédiaire de cyclines dépendantes kinases (CDK4 et 6), phosphoryle le gène Rb permettant la progression du cycle cellulaire. Ce mécanisme d’activation a été confirmé par technique de fluorescence in situ (Lese et al., 1995).

Un taux élevé d’anomalies chromosomiques serait en soit un facteur de mauvais pronostic (Li et al., 1994).

du chromosome 3 (3p) ; les études ont permis d’affiner les régions de perte aux bandes 3p13-3p21.1, 3p21.3-3p23 et 3p25 (Wu et al., 1993). Dans ces régions, l’identific

gènes suppresseurs de tumeur a été entreprise. Ont été étudiés, le gène VHL (von Hippel Lindau), le récepteur de type II au TGFβ (TGFβRII = Transforming Growth Factor β Receptor type II), le gène FHIT (Fragile histidine

DNA Glycosylase 1). A l’exception d’hOGG1 qui intervient dans la réparation de l’ADN, aucun des autres gènes ne semblent clairement impliqués dans la cancérogenèse des carcinomes des VADS (Blons et al., 2003).

La délétion au niveau du locus 9p21 est avec les délétions au niveau 3p, la plus fréquente et la plus précoce des délétions identifiées pour les carcinomes des VADS (Forastiere et al., 2001 ; Califano et al., 1996). Elle se traduit par la perte d’activité du gène P16 (CDKN2a/INK4a), impliqué dans

L

dans le pro p

un arrêt du cycle cellu

Par ailleurs :

- Des délétions localisées sur les bras longs des chromosomes 10 et 18 seraient orrélées à un stade tumoral élevé et par voie de conséquence à un mauvais pronostic

identifié ;

- L’amplification de CCDN1 est un facteur indépendant de mauvais pronostic dans les

es VADS (Fliss et l., 2000). Ces mutations sont localisées au niveau d’une région nommée « loop » (=boucle) se des

ne suppresseur de tumeur qui code pour la protéine p27 (p27^{Kip 1}),

comprend également p21 et p57 ; sa fonction consiste à bloquer le cycle cellulaire en G1 en se liant au complexe cyclinE/cyclin-dependent kinase-2 (CDK2) inhibant ainsi la phosphorylation de Rb (Mineta et al., 1999 ; Kapranos et al., 2001). P27 est activé en

β c

suggérant qu’un gène de progression tumorale puisse être localisé sur ces chromosomes (Blons et al., 2002). Ce gène n’a toujours pas été

carcinomes des VADS. En effet, le taux de récidive est plus fréquent et la récidive survient plus précocement chez les malades qui sur exprime CCND1 (Michalides et al., 1995).