3b Prévalence de la méthylation de l'ADN dans les tissus sains, les tissus en périphérie tumorale et dans les lésions dysplasiques. L'unité INSERM/UJF 578 (Bases moléculaires du développement et de la progression du cancer du poumon) est dirigée par le Professeur Christian Brambilla.
INTRODUCTION GENERALE
Trois facteurs principaux expliquent l’absence d’amélioration de la survie des patients traités pour un cancer VADS. Cette thèse s'est concentrée sur l'étude de la méthylation de l'ADN dans le cancer VADS car nous sommes convaincus de l'intérêt de cet axe de recherche dans deux domaines où les cliniciens attendent avec impatience les avancées de la recherche fondamentale.
DONNEES DE LA LITTERATURE CHAPITRE I
Les carcinomes des VADS
Définition
Au sein des tumeurs pharyngées, on distingue les cancers du nasopharynx (ou cavum), de l'oropharynx et de l'hypopharynx (figure n°1). Comme nous le disions en introduction, notre étude s'est concentrée sur les cancers du premier groupe, à l'exception du cavum, qui constituent la grande majorité des tumeurs VADS (90 %).
Fréquence et évolution du nombre de cas - Fréquence
La répartition des écrevisses VADS en France par sous-localisation a été évaluée par le réseau Francim et les données de l'Insermo (Ménégoz et al., 2002 ; Réseau Francim, 1995). Cette baisse du nombre de cas de cancer VADS chez l'homme en France s'est accompagnée d'une baisse de la mortalité.
Les facteurs de risque
Une revue détaillée de la littérature sur le risque de cancer basée sur la consommation d'alcool conc. Une seule étude chinoise a conclu qu'un mauvais état dentaire pouvait constituer un facteur de risque indépendant de cancer de la bouche (Zheng et al., 1990).
Cla L
Néanmoins, leur identification et leur travail avec eux. ssification histologique. la cavité buccale, l'oropharynx et l'hypopharynx sont tapissés d'un épithélium digestif, donc... se développent à partir de cette muqueuse épithéliale. Contingent basaloïde d'un carcinome basaloïde planoforme avec des zones où se trouvent des cellules (avec un gros noyau régulier).
Classification TNM et stades
Les traitements
La chirurgie reconstructrice a également connu un grand essor, notamment pour les tumeurs de la cavité buccale, de la cavité buccale et de l'hypopharynx (Julieron, 2004 ; Righini et al., 2005) (Annexe 7). En fonction de la réponse à la chimiothérapie, une intervention chirurgicale ou une radiothérapie est réalisée (Fig. 13).
Plus le volume tumoral est important, plus le pronostic est mauvais (Le Tourneau et al., 2005). 3b/ Survie à 5 ans, en fonction du nombre de ganglions envahis et de la présence ou non de rupture de la capsule ganglionnaire (d'après Méric et al., 2004).
Mécanismes biologiques (épigénétique exclue) impliqués dans la cancérogenèse des carcinomes des VADS
DONNEES DE LA LITTERATURE CHAPITRE II
Généralités
En revanche, les gènes suppresseurs de tumeurs seraient récessifs ; ce sont des régulateurs classiquement négatifs de la prolifération cellulaire. Qu'elles soient génétiques ou épigénétiques, ces anomalies vont provoquer l'altération de la fonction et/ou de l'expression d'oncogènes et de gènes suppresseurs de tumeurs (ARN messager) et donc la production de protéines anormales en quantité ou en qualité (Figure n°21).
Modification de l’ADN mitochondrial (ADNmt)
Les délétions situées sur les bras longs des chromosomes 10 et 18 seront liées à un stade tumoral élevé et par conséquent à un mauvais pronostic. En effet, le taux de récidive est plus fréquent et la récidive survient plus tôt chez les patients surexprimant CCND1 (Michalides et al., 1995).
Les anti-oncogènes et oncogènes
C'est au cours de la progression vers G1 que l'engagement dans le cycle cellulaire devient clair. Grâce aux enzymes E1, E2 et E3, les molécules d'ubiquitine proviennent de la CDK (d'après B. Arcangioli. http://virologie.free.fr/11-cycle_CELLULAIRE/cycle_cellulaire.htm).
Facteurs de risque génétique et carcinomes des VADS On parle de facteurs de risque génétique lorsqu’un individ
Le métabolisme des substances cancérigènes du tabac et les systèmes de réparation des dommages à l'ADN sont deux mécanismes pour lesquels des différences d'activité d'origine héréditaire sont connues. De nombreux systèmes de réparation permettent de maintenir l’intégrité du génome et de réparer les modifications subies par la molécule d’ADN. En résumé, le gène hOGG1 peut être considéré comme un gène important dans les processus de réparation de l’ADN des carcinomes VADS, mais également comme un gène protecteur du m.
Un autre gène important dans la réparation de l’ADN est l’O6-méthylguanine ADN méthyltransférase (MGMT).
DONNEES DE LA LITTERATURE CHAPITRE III
Altérations épigénétiques dans les carcinomes des VADS
Généralités
L'hypoacétylation des histones et la méthylation de l'ADN sont des événements étroitement couplés et impliqués dans le contrôle de l'expression des gènes. De même, la méthylation de l’ADN et la structure de la chromatine semblent étroitement liées dans la régulation de l’expression des gènes. Si la séquence d’ADN est la même dans tous les tissus, le génome n’est pas marqué par méthylation de la même manière.
En effet, l’implication des DNMT et donc de la méthylation de l’ADN dans la régulation de la transcription est étroitement liée au recrutement potentiel, directement ou indirectement, des HDAC (Figure n°31).
68 - L’amplification PCR permet de travailler à partir de petites quantité d’ADN ;
Epigénétiques et carcinomes des VADS
3b Prévalence de la méthylation de l'ADN dans les tissus sains, les tissus entourant une tumeur et dans les lésions dysplasiques. Très peu d’études ont été publiées concernant l’analyse de la méthylation de gènes suppresseurs de tumeurs dans des tissus sains, des tissus situés en périphérie d’une tumeur ou des lésions dysplasiques. MSP, au niveau de la salive, méthylation de trois gènes suppresseurs de tumeurs (P14, P16, MGMT) chez des patients présentant une lésion de type leucoplasie pré-néoplasique au niveau de l'AC.
Dans les deux études, l’échantillon de sang a été prélevé au moment du diagnostic de la tumeur et avant tout traitement.
DONNEES DE LA LITTERATURE
Biomarqueurs et cancers des V
Définition d’un biomarqueur
Cependant, certains critères fondamentaux doivent être respectés avant que l'importance clinique d'un biomarqueur soit confirmée et d. Par exemple, dans le cadre d'une étude des carcinomes VADS, les modalités d'exposition aux toxines (tabac et/ou alcool), les localisations tumorales, les. Pour cela, en plus de la cohorte de patients (population cas), le marqueur doit être étudié dans deux autres populations (populations témoins) comparables quant à l'origine ethnique, au sexe et à l'âge des sujets.
Il sera d’autant plus fiable et utile en clinique s’il répond à la plupart des critères ci-dessus.
Biomarqueurs et cance
Si l'on s'en tient aux seuls éléments que nous venons d'évoquer dans ce paragraphe, et même si la liste n'est pas complète, il apparaît que l'identification de biomarqueurs fiables et utiles au diagnostic, au suivi et au suivi du traitement des cancers VADS est un domaine essentiel de recherche pour améliorer le pronostic des patients. 2b. Contrairement à d'autres cancers comme celui de la prostate avec le test PSA (Prostate Specific Antigen) (Otto & Koning., 2004), ou le cancer du côlon avec le test CEA (Carcino-Embryo Antigen) (Meyerhardt & Mayer., 2003), il n'existe pas de biomarqueur. pas. pour le diagnostic et le suivi des cancers VADS. Dans leur étude portant sur 141 patients atteints d'un carcinome épidermoïde de stade II à IV VADS, Fouret et ses collègues ont démontré une surexpression de Bcl-2 dans IH.
Comme nous l'avons vu précédemment, la voie de signalisation EGF-EGFR est surexprimée dans 80 % des carcinomes épidermoïdes VADS.
Introduction
TP53 et sa protéine p53
La présence de ces anticorps n'était pas corrélée aux caractéristiques cliniques de la tumeur (localisation, statut T et N) ni à la réponse à la chimiothérapie. En conclusion, les Ac anti-p53 ne constituent pas un biomarqueur intéressant, au même titre que l'étude IHC, pour prédire la réponse à la chimiothérapie chez les patients traités pour un carcinome VADS. En conclusion, nous n'avons trouvé aucune corrélation statistique entre le phénotype muté par p53 et la réponse à la chimiothérapie.
L'étude immunohistochimique de P53 ne pourrait donc pas fournir de biomarqueur prédictif de la rep.
Etude de la méthylation de l’ADN dans les carcinomes des VADS
- or by bio
Toutes les informations sur les produits biologiques sont mises en œuvre. bibliothèque orale et banque au moment du diagnostic. Un fragment de tumeur a été prélevé sur chaque patient. A/ A gauche, en face de la lame du scalpel, un fragment de ruchon blanc ; à la partie droite de la tumeur, à partir de laquelle sera prélevée une partie de la tumeur istouri et qui sera placée en . bouteille avec un. La sensibilité à la MSP a été déterminée pour 16 gènes en utilisant des séries de dilutions d'ADN méthylé/ADN non méthylé (Tableau 11).
L’étude de la méthylation des gènes suppresseurs de tumeurs dans la salive représente la détection précoce des rechutes tumorales chez les patients et donc un biomarqueur potentiel pour les poux.
MG analysi
PET; then, subsequent staging included p
Furthermore, in our series, HNSCC recurrence was always associated with the persistence or reappearance of an aberrant methylation of one of these 6 genes in salivary ana. Patient N°6 was the only false negative of ort: saliva was negative at the first stage, but the FDG PET w.
- Zochbauer-Muller S, Virmani AK, Geradts J, G F, M JD
In this prospective study, we have shown that methylation analysis of a panel of 6 genes in the saliva of HN. In our series, they were French and Caucasian with a large percentage of oropharynx and hypopharynx related to tobacco/alcohol consumption (2) and u .. tilation of these 6 genes was never observed in saliva from patients with non-malignant diseases of the neck. , including those who consume alcohol and/or smoke. This suggests that methylation of these 6 genes is a late event during mucosa l transformation into HNSCC. . we only observed a correlation between the thylatic status of a specific tumor .. erented or in those with lymph node metastases. Although some publications, 42) suggested that methylation of a specific gene or a combination of genes may be in the character of the tumor.
Methylation of the 5' CpG island of the FHIT gene is associated with loss of gene expression in lung and breast cancer.
N tho
Wong TS, Tang KC, Kwong DLW Differential gene m
Simultaneous hypermethylation of multiple regulatory genes in oral squamous cell carcinomas associated with chewing tobacco and adjacent normal.
Kulkarni V, Saranath D. Concurrent hypermethylation of multiple regulatory genes in chew g tobacco associated oral squamous cell carcinomas and adjacent normal
Dans le cadre de nos travaux, nous avons étudié la méthylation de ce gène au niveau tumoral (n=90), dans les tissus de référence de patients atteints d'une tumeur VADS (n=30), au niveau de tissus sains non exposés au tabac. pas exposé. /alcool de patients sans tumeur VADS (n=8, 4 fumeurs et 4 non-fumeurs) (tissus sains, groupe témoin n°1), au niveau de salive recueillie au moment du diagnostic des patients avec n tumeur VADS VADS (n = 60) et chez les patients sans tumeur VADS (N = 30) (salive témoin, groupe témoin n°2). Au niveau tumoral, Rarβ était méthylé dans 58 % des cas, ce qui représente le pourcentage de méthylation le plus élevé parmi les gènes étudiés. Au niveau des tissus sains de référence, nous avons retrouvé une méthylation dans 50% des as, sans qu'il y ait de différence statistiquement significative entre le pourcentage de.
D’un autre côté, nous n’avons pas réussi à développer la MSP pour l’étude de la méthylation du gène suppresseur de tumeur au niveau plasmatique.
DISCUSSION
Chang,
Na The E-cad
Ch Multiple m
Gao, S
Ch promot
Dénomination, localisation chromosomique et fonction des gènes ST méthylés b
CONCLUSIONS – PERSPECTIVES
Notre travail a permis d'expliquer que : . de la méthylation des gènes suppresseurs de tumeurs par la MSP est un . Les gènes suppresseurs de tumeurs jouent un rôle important dans cet environnement et ceux acquis au niveau tumoral. Il serait alors effectivement possible de dire si la méthylation d'un ou plusieurs gènes est révélatrice d'une atteinte des ganglions lymphatiques cervicaux. L'étude de ces gènes devrait également se faire au niveau sanguin, pour voir si le sang/plasma représente un moyen de suivi intéressant pour les patients.
En comparant les résultats des taux salivaires et sanguins, nous pouvons déterminer si l’un de ces deux outils de surveillance est plus efficace que l’autre.
BIBLIOGRAPHIE
Temam S. La chimiothérapie
Loss of heterozygosity at 9q33 and hypermethylation of the DBCCR1 gene in oral squamous cell carcinoma. Genetic and epigenetic alterations of the blood group ABO gene in oral squamous cell carcinoma. Fas ligand is expressed on human squamous cell carcinomas of the head and neck, and it promotes apoptosis of T lymphocytes.
Occupational exposure and squamous cell carcinoma of the oral cavity, pharynx, larynx and esophagus: a case-control study in Sweden.
