Sur le bord du chemin, une pervenche…
1. La vie d’une cellule 136
1.3. Les antinéoplasiques
Parmi les traitements anticancéreux disponibles à l’heure actuelle, divers protocoles, allant de la chirurgie aux chimiothérapies, en passant par les antiviraux, les immunothérapies ou les hormonothérapies sont mises en œuvre, souvent en synergie.
Les chimiothérapies sont souvent adjuvantes d’autres méthodes, mais permettent un abord général et non invasif du traitement. Deux grandes classes de molécules sont utilisées, la première agit principalement sur l’ADN, soit au niveau de sa synthèse, soit au niveau de sa topologie, et la seconde vise le fuseau mitotique dont nous avons vu l’importance dans la section précédente.
Les molécules actives sur l’ADN sont souvent des analogues des bases puriques ou pyrimidiques, appelées anti-métaboliques, elles sont des inhibiteurs compétitifs de ces dernières au sein des enzymes chargés de la réplication ou de la transcription.
La réplication ou la transcription de la molécule d’ADN nécessite de séparer les deux brins de la double hélice. Les contraintes géométriques de cette structure associées à celles induites par la séparation des deux brins imposent de recourir à des topoisomérases qui rompent temporairement un brin d’ADN pour relâcher les tensions et le referment par la suite.
Un des axes de recherche à l’heure actuelle repose sur des inhibiteurs de ces enzymes, même si leur efficacité n’est pas excellente et leur utilisation limitée aux polychimiothérapies. Parmi ces molécules, nous pouvons citer l’irinotécan, inhibiteur de la topoisomérase I, active au moment de la réplication, ou les dérivés épipodophyllotoxiques, dont l’étoposide, qui s’attaquent à la topoisomérase II entrant en jeu au cours de la mitose.
N
N O
O O
O N
O N
O H
(Topoisomérase I) Irinotécan
O O O
O
O
O O
O OH O
H
OH MeO OMe
(Topoisomérase II) Etoposide
La seconde classe de molécules se compose de principes actifs sur le fuseau mitotique, en inhibant soit sa formation, soit sa dépolymérisation. Agir sur le fuseau revient à laisser la cellule dans un état tétraploïde, chromosomes compactés, soit un état dans lequel elle est incapable d’assurer son métabolisme et la conduit à une mort certaine.
Ces molécules agissent ainsi sur les microtubules labiles et ne touchent par conséquent que les cellules en mitose, qui sont principalement des cellules cancéreuses.
Comme nous l’avons dit, parmi cette famille, une partie empêche la dépolymérisation du fuseau mitotique. Ce sont les molécules dérivées du taxane, à l’instar du Taxol (paclitaxel).
L’exemple des taxanes illustre à merveille les difficultés rencontrées lors de la commercialisation d’un principe actif. Le Taxol, isolé de l’écorce de tronc d’ifs du Pacifique, est caractérisé pour la première fois en 1971 par Wall137, et suscite un intérêt croissant malgré les difficultés d’approvisionnement liées au faible rendement d’extraction. Une première hémisynthèse des taxoïdes est réalisée par Greene138 en 1985 à partir de la 10-désacétylbaccatine III (10-DAB), extrait des feuilles d’if, source renouvelable contrairement aux écorces. Enfin, en 1988, Potier139 améliore sensiblement le rendement d’extraction du 10-DAB à partir des feuilles ou épines du Taxus baccata européen, passant de 0.02 % à 0.1 %. Cette possibilité d’obtenir plus facilement de la matière première a permis d’engager diverses hémisynthèses dont l’une a abouti à la commercialisation d’un dérivé possédant une chaîne latérale différente du Taxol : le Taxotère.
O O
OAc H O
H
O OH H
OH OBz
10-Désacétylbaccatine III (10-DAB)
O O
OAc H O
AcO OH
OH OBz O
OH NH O
Ph
Ph
Paclitaxel (Taxol)
O O
OAc H O
O OH H
OH OBz O
OH NH O
O
Ph
Docétaxel (Taxotère)
Même si, à ce jour, quelques synthèses totales du Taxol ont été achevées, leur complexité les rend inapplicables au niveau industriel. Ainsi, malgré son faible rendement, l’extraction du 10-DAB à partir des feuilles d’if reste la seule source utilisable.
Le mode d’action du taxol sur le fuseau a été étudié et est bien connu. Il favorise la polymérisation des microtubules, et les stabilise, diminuant la quantité de tubuline libre. La division cellulaire est alors bloquée du fait de la dépolymérisation qui ne peut plus se
137 Wani M. C., Taylor H. L., Wall M.E., Coggan P., McPhail A. T. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2325.
138 Denis J. N., Greene A. E., Serra A. A., Luche M. J., J. Org. Chem 1986, 51, 46.
139 Colin M., Guénard D., Guéritte-Vögelein, Potier P. Brevet Européen 1989, EP336841, Brevet Français 1988, 884513
dérouler. Il a été montré que le taxol se fixe sur chaque dimère αβ de tubuline du microtubule, la liaison se faisant par le groupement amino-terminal de la tubuline β.
D’autres stabilisants du fuseau font l’objet d’une recherche particulièrement active aujourd’hui, tels les épothilones ou le discodermolide.
O O
O OH
OH O
S N
O
OH
OH
OH O O
OH
O
NH2
Epothilone b Discodermolide
Le second type de molécules actives sur le fuseau a un effet inverse. En se fixant sur la tubuline, elles inhibent la formation des microtubules, bloquant le cycle cellulaire au niveau de la métaphase. Les alcaloïdes isolés de la pervenche de Madagascar font partie de cette classe.
Outre le défi synthétique que représentent ces composés pentacycliques, il s’est avéré qu’ils n’induisaient que peu d’effets secondaires, qui ont encore été diminués par de légères modifications structurales lors d’hémisynthèse (Vinorelbine).
N NH
MeOOC
N N
MeO OAc
Et O
H Et
COOH N
NH
Et OH
MeOOC
N N
MeO OH
Et O
H CONH2
N NH
Et OH
N N
MeO
O H
OAc Et O
H COOMe MeOOC
N NH
Et OH
MeOOC
N N
MeO OAc
Et O
H COOMe
Vinorelbine Vindésine
Vincristine Vinblastine
Toutes ces molécules peuvent se décomposer en deux parties. La partie supérieure est constante, hormis le cas de la vinorelbine obtenue par hémisynthèse. Les variations fonctionnelles sont surtout marquées sur la partie inférieure des molécules dont le squelette pentacyclique reste constant. La molécule type correspondant à cette structure est l’aspidospermidine.
NH N
Et
Aspidospermidine
A B C
D E
Devant la puissance thérapeutique des vinca-alcaloïdes, et compte tenu des thèmes de recherche du laboratoire, il nous est paru intéressant de développer un accès simple, efficace, rapide et facilement modifiable vers cette molécule, et, d’une manière plus générale, à ce type de structures grâce à la chimie des radicaux azotés.