Je tiens à remercier le Professeur André Rassat de m'avoir fait l'honneur de présider mon jury de thèse et d'avoir dirigé les débats de manière particulièrement compétente. J'en ai beaucoup appris et j'espère que cela deviendra une base de réflexion pour mes dignes successeurs.
Invitation au Voyage
Méthodes de génération de radicaux
Une deuxième famille de composés utilisés pour générer des radicaux est constituée des peroxydes de diacyle. Un autre type important de composés utilisés pour générer des radicaux sont les composés azoïques.
Les réactions Radical-Molécule
Ce transfert permet la fonctionnalisation d'atomes non activés, comme dans le cas de la réaction de Barton5. La réaction prototype d’addition de radicaux est l’attaque d’un radical carboné sur une double liaison C=C.
Les réactions radical-radical
Quant aux réactions de combinaison, l’énergie d’activation de ce processus d’extraction est quasi nulle, principalement en raison de l’hyperconjugaison, qui affaiblit la liaison C-H adjacente au centre radicalaire. Ces deux types de réactions, généralement appelées réactions de terminaison, dont le rapport des vitesses dépend fortement des radicaux impliqués, permettent la destruction des radicaux formés lors de l'étape initiale et représentent en quelque sorte son processus inverse.
Les chaînes radicalaires
Longtemps négligée, notamment en raison du manque de méthodes efficaces pour générer des radicaux centrés sur des hétéroatomes, la chimie de ces radicaux est aujourd'hui devenue un outil particulièrement puissant pour la synthèse hétérocyclique. Toute personne intéressée peut se référer aux revues suivantes dédiées à la chimie des radicaux azotés : Esker J.
Le Pays des Radicaux Iminyles : Une terre riche mais trop peu connue
Divers chemins vers les radicaux iminyles
Une autre catégorie de précurseurs de radicaux iminyle est basée sur le clivage homolytique d'une liaison N-N (E = 290 kJ.mol-1). En laboratoire, une nouvelle utilisation des dithiocarbonates (xanthates33) a permis de générer des radicaux iminyle de manière propre et rapide par voie photochimique34.
Sur la piste des 2-imidazolines
Chauffée en présence d'une diamine vicinale, cette dernière a conduit à la 2-imidazoline correspondante avec des rendements élevés55. Les amidinines chauffées en présence d'une diamine vicinale et d'un acide fort conduisent également aux 2-imidazolines57.
Des radicaux iminyles α -azotés : les radicaux amidinyles 68
L'intermédiaire radicalaire doit pouvoir être généré à partir d'un ester d'amidoxime à l'aide d'un système initiateur hydrure stanneux/azoïque, qui lui-même peut provenir de l'estérification d'une amidoxime obtenue par couplage d'une amine allylique à un chlorure d'oxime synthétisé par un aldéhyde. L'aminé primaire est ensuite libérée en traitant le N-alkylphtalimide avec de l'hydrazine hydratée dans du méthanol. Par conséquent, nous nous sommes tournés vers l’utilisation du dioxyde de sélénium, qui nous a permis d’obtenir l’aldéhyde α,β-insaturé à partir de l’α-pinène.
Sinon, un équivalent de triéthylamine et un équivalent d'allylamine ont été utilisés (conditions b). La seule difficulté de cette réaction réside dans la séparation de l'allylamine en excès et de l'amidoxime formé (le traitement acide conduit à la décomposition de cette dernière). Ces résultats montrent que l'essentiel de l'insaturation interfère peu ou pas du tout avec le déroulement de la cyclisation.
Un regard vers l’avenir…
La Riche Terre des radicaux Amidyles
Les méthodes de génération classiques
La formation directe d'un radical amidyle par oxydation persulfate de l'amide correspondant a pu être observée, et conduit à la cyclisation du radical sur le noyau aromatique voisin89, mais cet exemple reste marginal. Leur synthèse directe à partir d'un amide secondaire ou de son sel de sodium condensé sur le sel de pyridinium en quantité suffisante. Mis en présence de tributylétainhydrure et d'un initiateur radicalaire, il permet d'obtenir des pyrrolidinones avec de très bons rendements.
Mis en présence d'hydrure de tributylétain et d'un initiateur de radical, ces composés se fragmentent pour former un radical amidyle, qui est ensuite cyclisé selon un procédé 5-exo pour conduire à la formation d'un lactame avec un assez bon rendement. Les N-(phénylthio)amides, analogues soufrés des acides hydroxamiques, sont également capables de former des radicaux amidyle lorsqu'ils sont placés en présence d'hydrure stanneux et d'un initiateur de radicaux101. Placée en présence d'hydrure d'étain et d'un initiateur radicalaire, la liaison N-S est rompue de manière homolytique pour donner un radical amidyle, qui se cyclise selon un processus 5-exo.
Le renouveau des Xanthates 102
Le mécanisme réactionnel repose sur l'ajout réversible d'un radical stannylé à un thiocarbonyle, conduisant à un radical qui se fragmente de manière irréversible côté oxygène pour former un radical carboné secondaire et un xanthate stanneux. La fragmentation côté soufre est plus défavorable car elle conduit à la formation d'un radical méthyle de très haute énergie, même si la liaison C-S est plus faible. Dans le cas d'un alcool primaire, la fragmentation côté oxygène n'est pas totalement sélective lorsqu'elle se produit.
Ainsi, le premier équilibre sera déplacé pas à pas vers la formation d'un nouveau xanthate, puisque le radical R • est plus stable que le radical adduit après son ajout à une oléfine, qui peut ensuite être utilisé dans de nombreuses réactions. L’un des avantages majeurs de cette méthode est qu’elle ne nécessite pas l’utilisation d’un métal lourd et qu’elle conduit à la formation d’un composé doté de fonctionnalités utilisables en synthèse. Nous venons de découvrir l'une des principales voies, en ajoutant un xanthate à une oléfine, les deux autres reposant sur l'utilisation de l'O-éthylxanthogénate de potassium, un sel commercial et bon marché.
Les xanthates au secours des radicaux amidyles
En revanche, une tentative directe de cyclisation d'un radical amidyle sur un cycle aromatique s'est soldée par un échec prévisible en raison de l'électrophilie du radical qui altère ce type de réaction. De l'iodure de méthyle est ensuite ajouté ce qui entraîne l'apparition d'un précipité d'iodure de sodium et une décoloration de la solution. Une solution du composé 307 dans le 1,2-dichloroéthane a donc été soumise à une irradiation entraînant la formation d'un mélange de produits.
Nous avons néanmoins tenté de mettre nos xanthates en présence d'un initiateur radicalaire et d'hydrure de tributylétain au reflux du benzène. Face à ce premier échec, nous avons tenté de remplacer le xanthate lors de la réaction et de retenir la chaîne radicalaire par un autre composé, le tétrachlorure de carbone. Les sulfones étant classiquement visibles en CCM par exposition aux UV, nous n'avons pas observé la formation de produit d'addition.
Conclusion et perspectives
Sur le bord du chemin, une pervenche…
La vie d’une cellule 136
- Les antinéoplasiques
Durant la prophase, le centrosome se divise et chaque élément migre vers deux pôles opposés de la cellule. À la fin de la métaphase, le fuseau mitotique est en place et la cellule est prête à commencer correctement sa division. Dans le même temps, les microtubules polaires polymérisent afin que la cellule puisse s'allonger le long de son axe de division.
Le sillon de division se contracte, permettant la formation de deux cellules filles, marquant la fin de la mitose. L’exemple des taxanes illustre parfaitement les difficultés rencontrées lors de la commercialisation d’un principe actif. La division cellulaire est alors bloquée en raison de la dépolymérisation qui ne peut plus avoir lieu.
En route vers l’aspidospermidine
Au final, l'aspidospermidine aura été obtenue en 22 étapes avec un rendement total de 0,3%, soit une moyenne de 75% par étape. Il en résulte la formation du cycle C de l'aspidospermidine avec un rendement de 91 % et un excès énantiomérique de 96. La formation du cycle B s'effectue par transformation de la cétone précédente en une énone par une réaction du Type Saegusa, suivi d'une addition conjuguée d'aniline à l'énone.
La lactone est ensuite réduite par le dibalH en lactol, ce qui, placé en milieu acide, conduit à la formation du cycle C de l'aspidospermidine par une réaction de type Mannich. La formation du squelette de l'aspidospermidine est ensuite réalisée par un réarrangement de Harley-Manson décrit lors de la première synthèse de la (+)-aspidospermidine en 1967149. L'iminium est alors attaqué par le noyau indole, conduisant à la structure pentacyclique de l'aspidospermidine.
Notre approche rétrosynthétique
L'étape clé de la synthèse du précurseur radical XII est une réduction Berk alkylante. La première étape de la réduction résulte d'un transfert réversible de mono-électron vers le cycle aromatique. La structure tricyclique de la pleuromutiline pourrait ainsi être obtenue de manière efficace grâce à une réduction de Berk alkylante permettant l'établissement de l'insaturation nécessaire à la cyclisation radicalaire.
Le produit de la réaction n'était pas celui attendu, mais provenait de la condensation de l'amide sur l'ester méthylique. La saponification de l'ester 405 avec de la potasse dans le méthanol permet d'obtenir l'acide 406 avec un rendement de 86. Dès que le butyllithium est ajouté à une solution de 410 dans le THF à -78°C, une couleur jaune d'or, preuve de la formation de l’anion, apparaît.
Conclusions et perspectives
Partie Expérimentale
L'isoprène est ensuite ajouté goutte à goutte jusqu'à ce que la solution change de couleur, après quoi du 3-chloropropionate d'éthyle (2,5 ml, 15 mmol) est ajouté. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis concentrée sous pression réduite. Le milieu réactionnel est ensuite dilué avec de l'eau puis acidifié lentement jusqu'à pH = 1 par ajout d'une solution molaire d'acide sulfurique.
Après une demi-heure à cette température, de la triéthylamine (0,5 ml, 3,6 mmol) et une solution de chlorhydrate de N-méthylhydroxylamine (160 mg, 1,9 mmol) dans du DMF (3 ml) ont été ajoutées. La solution est laissée revenir à température ambiante, puis acidifiée avec une solution molaire d'acide sulfurique. Le résidu a été chromatographié sur gel de silice (éluant éther) pour donner de l'acide hydroxamique 110 (170 mg, 72 %) sous la forme d'une huile orange.
Synthèse de 2-imidazolines
La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. La phase organique est lavée successivement avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite pour donner le chlorure d'oxime qui est utilisé tel quel pour la réaction suivante.
La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. Une solution de nitrite de sodium (3,9 g, 5,7 mmol) dans l'eau (5 mL) est ajoutée lentement goutte à goutte au milieu réactionnel en veillant à ce que la température ne dépasse pas -5 °C. La phase organique est successivement lavée deux fois avec une solution d'acide citrique molaire, une fois avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, une fois avec de l'eau, avec une solution aqueuse saturée de sulfate de cuivre II jusqu'à ce que la phase aqueuse récupérée reste bleu-turquoise, et une fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.
