possibilité serait l’ouverture préalable du métallacycle, pouvant permettre plus de liberté conformationnelle. Les alcoolates de magnésium libérés au cours de la formation du titanacyclopropane pourraient jouer ce rôle. Dans ces conditions, le carbone nucléophile pourrait s’additionner sur le carbonyle voisin. La nature du métal lié au carbone pourrait être soit le titane, soit le magnésium.
Schéma III-32. Les étapes d’ouverture du métallacycle et d’addition intramoléculaire
Cette proposition est séduisante, car elle permet aussi d’expliquer la formation des cyclopropylamines à partir des nitriles. Si la formation de 1,4-dicétones impose l’ouverture du métallacycle, cette ouverture peut aussi être envisagée pour la formation des cyclopropylamines.
La réactivité des cyanoesters pourrait donc se résumer à une différence de réactivité entre deux sites électrophiles (schéma III-33) :
- le carbonyle de l’ester, conduisant aux 1,4-dicétones, via l’intermédiaire D, - l’imine métallée, conduisant aux cyclopropanes, via l’intermédiaire E.
R O
O N
MgBr
C
O
R OMgBr
N
R O
O OH
D
dicétones
Ti(Oi-Pr)3
Ti(Oi-Pr)3
cyclopropanes R
O O
N Ti(Oi-Pr)3 BrMg
HO
HN
a b a
b
R O E
Schéma III-33. Sélectivité dans la cyclisation
Nous avons vu dans les exemples précédents que dès que la fonction carbonyle de l’ester se trouvait moins accessible (encombrement stérique ou allongement de la chaîne), la proportion de cyclopropane devenait plus importante. Ces résultats confortent l’hypothèse proposée.
Enfin, nous avons voulu savoir si l’intermédiaire E, provenant de l’ouverture de l’espèce cyclique D, était le précurseur direct de la 1,4-dicétone avant hydrolyse (schéma III-34).
R O
O N
MgBr Ti(Oi-Pr)3
O
R OMgBr
N Ti(Oi-Pr)3
R O
N
OMgBr
R O
O OH H2O
III.2
Ti(Oi-Pr)3
C D E
?
Schéma III-34. Mécanisme comportant un intermédiaire E électrophile
Dans ce cas, la réaction ne serait pas compatible avec l’ajout d’un excès de réactif de Grignard, qui attaquerait probablement la fonction cétone de l’intermédiaire E pour donner des produits d’addition. Cependant, lors de la réaction mettant en jeu trois équivalents de réactif de Grignard (entrée 3, tableau III-1), la 1,4-dicétone III.2a a été obtenue avec un rendement correct de 46%. Ceci suppose que le précurseur de la 1,4-dicétone avant hydrolyse ne présente pas de centre électrophile mais comporte une forme masquée de cétone, il ne peut donc pas s’agir de l’intermédiaire E. En revanche l’intermédiaire cyclique D correspond à cette description. En effet, cet intermédiaire ne comporte pas de fonction susceptible d’être attaquée pas un réactif de Grignard. Nous en avons déduit que l’intermédiaire D est le précurseur direct de la 1,4-dicétone avant hydrolyse, dernier intermédiaire du mécanisme réactionnel.
Toutefois, tout ce mécanisme n’est valable que si la réaction s’effectue de manière intramoléculaire, c’est à dire que les fragments ester et nitrile proviennent de la même molécule. Il est donc important de vérifier si le mécanisme s’effectue de manière intramoléculaire.
V.2 - Le mécanisme a-t-il un caractère intermoléculaire ?
Les résultats obtenus lors de l’étude l’influence de la concentration (entrée 2 et 3, tableau III-3) et de l’utilisation du cyanoester III.6 (schéma III-27) vont dans le sens d’une réactivité plutôt intramoléculaire. Cependant, il est également envisageable que le carbone nucléophile de l’intermédiaire A (ou C) puisse réagir avec la fonction ester d’une autre molécule de façon intermoléculaire.
Afin de déterminer si une telle réactivité intermoléculaire intervient dans le mécanisme, nous avons effectué la réaction de formation des 1,4-dicétones à partir d’un mélange équimolaire de deux cyanoesters différemment substitués (schéma III-35).
Schéma III-35
Dans le cas d’un mécanisme strictement intramoléculaire, le cyanoester III.1b fournira la 1,4-dicétone III.2b et le cyanoester III.1v la 1,4-dicétone III.2v, et le mélange obtenu sera composé de ces deux seules 1,4-dicétones. Si des réactions intermoléculaires se produisent, l’intermédiaire issu du cyanoester III.1b pourra attaquer la fonction ester soit d’une autre molécule de III.1b pour produire la 1,4-dicétone III.2b, soit d’une molécule de cyanoester III.1v, conduisant alors à la formation de la 1,4-dicétone III.2a. De même, l’intermédiaire issu du cyanoester III.1v pourra fournir les 1,4-dicétones III.2v et III.2b’.
Ainsi, dans le cas d’un mécanisme intermoléculaire le mélange obtenu après réaction sera composé des quatre 1,4-dicétones III.2b, III.2v, III.2b’ et III.2a.
C’est donc la présence ou l’absence des 1,4-dicétones III.2b’ et III.2a qui permettra d’affirmer que le mécanisme est respectivement intermoléculaire ou intramoléculaire.
Les composés attendus ayant des structures voisines, les analyses RMN n’ont pas permis de déterminer avec certitude si les 1,4-dicétones III.2b’ et III.2a ont été formées ou non, la détection des composés présents dans le mélange a donc été effectuée par HPLC sur un
appareil Waters: AllianceTM 2690. Les analyses ont été faites avec une colonne ALLTIMA C18 5U de marque Alltech. L’éluant utilisé est un mélange méthanol / eau en gradient de 50/50 à 100/0 en 15 min puis du méthanol pur pendant 15 min, avec un débit constant de 0.2 mL/min. La longueur d’onde de détection est 254 nm.
Tout d’abord, les temps de rétention des quatre 1,4-dicétones susceptibles de se former ont été déterminés afin de pouvoir les identifier dans le mélange, les résultats obtenus sont regroupés dans le tableau III-10. En référence, la 1,4-dicétone III.2b’ a été synthétisée à partir du 4-bromobenzoate de cyanoéthyle par la méthode habituelle avec 44% de rendement.
1,4-dicétones tr (min) 1,4-dicétones tr (min)
III.2a 4.86 III.2b 9.92
III.2v 6.82 III.2b’ 11.27
Tableau III-10. Temps de rétention des quatre 1,4-dicétones attendues
Dans le but de faciliter l’interprétation, l’analyse d’un mélange des ces quatre composés a ensuite été effectuée. Enfin, le brut réactionnel obtenu lors de la réaction décrite dans le schéma III-35 a été purifié et la fraction comportant les 1,4-dicétones a été analysée (figure III-2).
Le chromatogramme de la réaction ne comporte que deux pics, dont les temps de rétention permettent d’identifier les composés correspondant : il s’agit des 1,4-dicétones III.2v et III.2b. Ainsi, les 1,4-dicétones III.2a et III.2b’ n’ont pas été formées lors de la réaction, ce qui nous permet d’affirmer que le mécanisme de formation des 1,4-dicétones est strictement intramoléculaire.
III.2b III.2b’
III.2a
mélange des quatre 1,4-dicétones III.2v susceptibles de se former
III.2b
analyse de la fraction
comportant les 1,4-dicétones III.2v (réaction du schéma III-33)
Figure III-2. Comparaison par HPLC d’un mélange des 1,4-dicétone attendues et du mélange obtenu