Je tiens à le remercier tout particulièrement de m’avoir permis de faire mon stage de master au sein de son laboratoire. Le Docteur Didier Bouhassira et le Docteur Jean-Jacques Benoliel d’avoir accepté d’être examinateurs de cette thèse. Enfin je te remercie de m’avoir toujours fait confiance pour les manips et la gestion de mon temps.
Enfin et pour finir (je vous le promets...), je tiens à remercier toutes les personnes que je n'ai pas citées ci-dessus et qui ont été importantes pour moi : la famille, proche ou lointaine, et les amis, du lycée à la prépa.
L A D OULEUR
- Douleur et Société
- Définition de la douleur
- Physiologie de la douleur
- De la périphérie à la moelle
- De la moelle épinière au cerveau
- La prise en charge et le traitement de la douleur
Les fibres Aδ et C se séparent anatomiquement des grosses fibres tactiles et se terminent dans les couches superficielles et profondes de la corne dorsale de la moelle épinière (couches I, II, V, VI et VII). La première synapse dans la corne dorsale de la moelle épinière entre les neurones périphériques et les neurones spinaux est alors réalisée par trois types de neurones. Trois principaux types d'inhibition des informations douloureuses ont été décrits au niveau de la corne dorsale de la moelle épinière.
Ces récepteurs sont largement distribués dans le système nerveux central, mais surtout dans la corne dorsale de la moelle épinière.
P HYSIOPATHOLOGIE DE LA DOULEUR : LA DOULEUR CHRONIQUE
Les douleurs chroniques inflammatoires
Même si les AINS sont très efficaces, il n’en demeure pas moins qu’ils provoquent de nombreux effets secondaires, qui s’aggravent à mesure que le traitement dure. Parmi les effets secondaires les plus classiques figurent les effets secondaires digestifs et cardiovasculaires qui sont très fréquents et limitent l'utilisation des AINS dans les situations chroniques. Il en va de même pour les anti-inflammatoires stéroïdiens ou les corticoïdes dont les effets secondaires chroniques sont très importants.
Il peut également s'agir d'une protéine recombinante qui imite les effets d'une cytokine ou d'un antagoniste naturel.
Les douleurs chroniques neuropathiques
- Définition des douleurs neuropathiques
- Traitement des douleurs neuropathiques utilisés en clinique
Ce mécanisme pourrait contribuer à la création d'une potentialisation à long terme (LTP) des neurones de la corne dorsale (Gu et al., 1996). De plus, l'expression du récepteur AMPA est augmentée dans les couches superficielles de la corne dorsale de la moelle épinière dans le modèle SNL (Harris et al., 1996). De plus, ces travaux ont démontré une augmentation de la sensibilité à la stimulation mécanique nociceptive d'une partie des fibres C (Tanner et al., 1998b).
Cette diminution serait due à une augmentation de la surface transversale des axones, suggérant un gonflement axonal (Tanner et al., 1998a).
L ES MODELES ANIMAUX D ’ ETUDE DE LA DOULEUR CHRONIQUE
L’arthrite chronique induite par l’adjuvant de Freund chez le rat
Ce modèle consiste à permettre le développement d'une arthrite auto-immune disséminée chez la souris par injection intradermique d'une solution concentrée d'adjuvant de Freund à la base de la queue. La première description de ce syndrome a été faite par Pearson et ses collègues dans lesquels ils ont expliqué l'évolution de l'inflammation et la nature des lésions, principalement articulaires. Ce modèle est très bien caractérisé et présente quatre phases : (I) la phase préclinique ; (II) à partir du 12ème jour après l'inoculation, phase aiguë entre la 3ème et la 4ème semaine, au cours de laquelle on observe le développement d'une hyperalgésie ; (III) une phase post-aiguë durant laquelle les symptômes observés sont toujours présents mais diminuent progressivement pour atteindre (IV) la phase de guérison à partir de la 9ème semaine.
L'ensemble des travaux réalisés sur ce modèle, notamment lors de la phase aiguë, ont permis de le valider comme modèle de douleur inflammatoire chronique chez la souris (Calvino et al., 1987 ; Colpaert et al., 1982 ; de Castro et al., 1981).
Les modèles animaux de douleurs neuropathiques
- Les modèles lésionnels
- Les modèles chimiotoxiques
Dès la troisième semaine après l'intervention chirurgicale, les rats présentent une augmentation limitée des réponses à la stimulation dans le territoire d'attachement, mais une augmentation très significative dans les zones entourant ce territoire (Vos et al., 1994). Dans ce modèle, les souris sont traitées avec la molécule synthétique 2',3'-didésoxycytidine (ddC), un analogue nucléosidique qui inhibe la transcriptase inverse virale. Ce modèle est induit par injection de cellules de sarcome ostéolytique dans l'espace médullaire du fémur de rat.
Par rapport aux modèles de lésions, ces modèles animaux ont l’avantage d’être un peu plus proches de la clinique.
P HYSIOPATHOLOGIE DES DOULEURS NEUROPATHIQUES
Des modifications en périphérie
- Modifications électrophysiologiques
- Modifications morphologiques
- Blessure et mort cellulaire
- Régulations de l’expression de protéines dans des modèles de douleur chronique neuropathique
Plusieurs études ont montré une perte de fibres myélinisées et non myélinisées (Basbaum et al., 1991). La surexpression de la sous-unité α2δ-1 chez la souris conduit à la survenue d'une allodynie mécanique en l'absence de lésion nerveuse (Li et al., 2006). Ainsi, il a été récemment démontré que la constriction du nerf sciatique entraînait une augmentation des courants calciques provenant des canaux CaV3.2 de type T dans les neurones de petit diamètre (Jagodic et al., 2008).
Une diminution de l'expression de certains gènes des canaux potassiques (Kv) dépendants du potentiel dans les ganglions de la racine dorsale a également été démontrée dans le modèle de douleur neuropathique après constriction du nerf sciatique (Kim et al., 2002).
Des modifications centrales
- Des modifications dans la corne dorsale de la moelle épinière
- Des modifications dans les structures supraspinales
En effet, il a été démontré chez des rats arthrosiques qu'une injection de morphine (2 mg/kg i.v.) réduit de 46 % les activités spontanées enregistrées dans la corne dorsale de la moelle épinière (Lombard et Besson, 1989). Ainsi Pertovaara et Kauppila rapportent une augmentation unilatérale de l'activité des neurones de la région bulbaire rostroventrale après section d'un nerf sciatique (Pertovaara et Kauppila, 1989), alors qu'une étude menée par . Ces auteurs ont montré une augmentation de l'activité des cellules activatrices et une diminution de l'activité des cellules inhibitrices, ce qui pourrait contribuer à l'amplification de la transduction du message douloureux dans la corne dorsale de la moelle épinière.
En effet, de nouvelles données issues de la littérature clinique décrivent la survenue de douleurs neuropathiques au cours de la progression de la sclérose en plaques.
LA VINCRISTINE
L A V INCRISTINE
- La Vincristine
- Vincristine et douleurs neuropathiques
Double labeling experiments showed that Fos-positive neurons were 5-HT2AR immunolabeled in the dorsal horn of vincristine-treated rats. Furthermore, 5-HT2AR is also widely expressed in the neurons of the dorsal horn of the spinal cord [15], where it may be involved in spinal sensitization [26,33]. In the vincristine-treated rat, note the presence of Fos-immunoreactive nuclei in the deep layers of the dorsal horn (short arrow), in the intermediate dorsal gray (long arrow) and in the ventral horn (presumably on motoneurons, small black arrows ) .
In the ventral horn, the number of labeled nuclei increased significantly in vincristine-treated rats on day 15.
E TUDE COMPORTEMENTALE , ANALYSE DE L ’ EXPRESSION DIFFERENTIELLE DE GENES ET EXPRESSION DE
- Analyse de l’expression différentielle de gènes utilisant des puces à ADN
- Résultats
L A SEROTONINE ET LE RECEPTEUR 5-HT 2A
- Classification et nomenclature des récepteurs sérotoninergiques
- Le rôle de la sérotonine et du récepteur 5HT 2A dans les douleurs chroniques
- Résultats
L ES SYSTEMES OPIOÏDES ENDOGENES
- Le rôle du système opioïde endogène dans les douleurs chroniques
- Résultats
L’OXALIPLATINE
L’O XALIPLATINE
- L’Oxaliplatine
- Oxaliplatine et douleurs neuropathiques
Cavaletti et al dismantled a reduction of the la vitesse de conduction des nerfs sensoriels chez le rat après traitement par l'Oxaliplatine (Cavaletti et al., 2001). The number of p-ERK-IR neurons in Oxaliplatin-treated animals was also significantly increased in the cingulate motor cortex, compared to control rat values (Table 5 and Figure 4D and E). However, DNA microarray results showed a very important number of genes differentially expressed in the somatosensory cortex of Oxaliplatin-treated rats.
Previous study showed that light, dynamic, mechanical face stimuli induce pERK in the insular cortex after infraorbital ligation (Alvarez et al., 2009). The mean p-ERK-IR neurons were significantly increased in oxaliplatin-treated rats (black bars) compared to control rats (empty bars) (*p<0.05). Mean p-ERK-IR neurons were significantly increased in oxaliplatin-treated rats (black bars) compared to control rats (empty bars) (* p<0.05).
Mean p-ERK-IR neurons were significantly increased in oxaliplatin-treated rats (black bars) compared to control rats (open bars) (**. p<0.01). Mean p-ERK-IR neurons were significantly increased in oxaliplatin-treated rats (black bars) compared to control rats (open bars) (** p<0.01). Mean p-ERK-IR neurons were increased in oxaliplatin-treated rats (black bars) compared with control rats (open bars), but not significant.
Mean p-ERK-IR neurons were increased in oxaliplatin-treated mice (black bars) compared to control mice (empty bars), but not significantly. No difference was observed between oxaliplatin-treated mice (black bars) compared to control mice (empty bars).
E TUDE COMPORTEMENTALE , ANALYSE DE L ’ EXPRESSION DIFFERENTIELLE DE GENES ET ACTIVATION DE
- Implication de la MAPkinase ERK dans la transduction du message douloureux
LA SCLEROSE EN PLAQUE
- L A SCLEROSE EN PLAQUE
- Définition de la sclérose en plaque
- Epidémiologie
- Les différentes formes de la SEP et ses symptômes
- C ARACTERISATION DES MODIFICATIONS COMPORTEMENTALES SENSORIELLES OBSERVEES DANS UN
- Le modèle animal
- D IVERSITE DES MECANISMES SOUS - TENDANT L ’ APPARITION DES DOULEURS NEUROPATHIQUES
- D ECOUVERTE DE NOUVELLE CIBLE THERAPEUTIQUE
- Des canalopathies
- Le système sérotoninergique
- Le système opioïde endogène
- Les stimulations périphériques analgésiques
En effet, c'est précisément à partir de la description des lésions de cette maladie que Charcot lui a donné son nom en 1868. La SEP est le résultat d'une démyélinisation, c'est-à-dire d'une destruction de la myéline dans la substance blanche du cerveau et de la moelle épinière. Ces plaques sont multiples et peuvent être réparties dans le système nerveux central et périphérique (cerveau, nerf optique, moelle épinière), pouvant toucher n'importe quel secteur de la substance blanche, mais avec des sites de prédilection : tronc cérébral, zones périventriculaires.
On constate une répartition géographique inégale de la maladie, avec des zones de prévalence élevée (100 pour 100 000 habitants) en Scandinavie, en Écosse, en Europe du Nord, au Canada et au nord des États-Unis, des zones de prévalence moyenne (50 pour 100 000 habitants), dans le centre et en Europe occidentale, dans le sud des États-Unis et dans les zones à faible prévalence (moins de 20 pour 100 000 habitants), autour de la Méditerranée et au Mexique. Parmi les arguments en faveur d'un facteur génétique, outre la faible prévalence de la SEP chez les Japonais, on note sa rareté chez les Noirs américains du nord et du sud des États-Unis. Il existe une susceptibilité d’origine génétique, qui ne suffit pas à expliquer l’apparition de la maladie.
Forme cyclique : Dans 70 à 80 % des cas, le patient souffrira dans un premier temps de la forme cyclique. Quatre-vingts pour cent des personnes souffrant de la forme cyclique souffriront d'une forme progressive dans les 15 ans suivant le diagnostic. Forme rémittente progressive : Cette forme se caractérise par une évolution lente et constante de la maladie (forme primaire progressive) marquée par des poussées de symptômes plus importantes.
Au fur et à mesure de l'évolution de la maladie, des spasmes musculaires (spasticité), des problèmes d'élocution, une incontinence (vésicale ou intestinale), une paralysie partielle ou totale des membres et des problèmes de mémoire peuvent survenir. Les douleurs associées à cette maladie peuvent être multiples : certaines sont directement liées au processus lésionnel et sont de type neuropathique, avec atteinte du système nerveux ; d'autres sont des conséquences indirectes de la maladie.
