Τα τελομερή αποτελούνται από μικρές επαναλαμβανόμενες νουκλεοτιδικές αλληλουχίες (TTAGGG στους ανθρώπους) και σχηματίζουν τα άκρα των ευκαρυωτικών χρωμοσωμάτων. Η κύρια λειτουργία των τελομερών είναι να προστατεύουν τα άκρα των χρωμοσωμάτων αποτρέποντας την χρωμοσωμιακή αστάθεια (chromosomal instability-CIS).
Λόγω της αδυναμίας της DNA πολυμεράσης να διπλασιάσει την περιοχή στα άκρα των χρωμοσωμάτων, επέρχεται σταδιακή βράχυνση των τελομερών κατά τη διάρκεια κάθε κύκλου κυτταρικής διαίρεσης.
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗΣ ΑΠΟ ΤΟΝ HBV
Το ολοένζυμο τελομεράση, όμως, προλαμβάνει αυτή τη διαδικασία βράχυνσης, συνθέτοντας de novo αλληλουχίες τελομερών (Εικόνα 51).
Εικόνα 51. Η δράση της τελομεράσης επί των τελομερών
Η τελομεράση εμπεριέχει ένα βραχύ τμήμα RNA (TERC) το οποίο δρα ως εκμαγείο για τη σύνθεση της αλληλουχίας του τελομερούς και την αντίστροφη μεταγραφάση (TERT) που αποτελεί την καταλυτική υπομονάδα του ολοενζύμου. Το TERC εκφράζεται συνεχώς στα ανθρώπινα κύτταρα, ενώ η έκφραση της TERT μετά τη γέννηση καταστέλλεται στα περισσότερα κύτταρα, συμπεριλαμβανομένου και του ηπατικού (εξαίρεση αποτελούν τα germ και stem cells καθώς και τα ενεργοποιημένα λεμφοκύτταρα). Αυτή η καταστολή έκφρασης της TERT οδηγεί στην αναπόφευκτη βράχυνση των τελομερών σε κάθε κυτταρικό κύκλο (50-100 ζεύγη βάσεων), με συνέπεια τον περιορισμό της
Εικόνα 52. Τελομερή και τελομεράση
Με βάση τα δεδομένα αυτά, θα ήταν λογικό να θεωρηθεί ότι η βράχυνση των τελομερών δρα προστατευτικά για τον οργανισμό αφού σταματά μετά από κάποιο σημείο την ανάπτυξη κυττάρων που έχουν εξαλλαγεί σε κακοήθη. Η υπόθεση αυτή, όμως, απορρίφθηκε μετά την παρατήρηση ότι η βράχυνση των τελομερών ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε καρκινικούς ιστούς σε σχέση με γειτονικούς υγιείς.
Έτσι προτάθηκε ο διπλός ρόλος (dual role) της βράχυνσης των τελομερών στην έναρξη και εξέλιξη του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος [95].
Στα φυσιολογικά ανθρώπινα ηπατικά κύτταρα δεν υπάρχει σημαντική δραστικότητα της τελομεράσης, όπως επίσης και σε καταστάσεις χρόνιας ιογενούς ηπατίτιδας και κίρρωσης. Στο ήπαρ βράχυνση των τελομερών παρατηρήθηκε στις προαναφερθείσες περιπτώσεις.
Σε πειραματικά μοντέλα επίμυων mTERC-/-, βρέθηκε ότι η βράχυνση των τελομερών αυξάνει τον κίνδυνο έναρξης της καρκινογένεσης αλλά δεν ευνοεί την ανάπτυξη του καρκινώματος.
Στη φάση που ο ηπατοκυτταρικός καρκίνος έχει αναπτυχθεί περισσότερο, παρατηρείται αυξημένη δραστικότητα της τελομεράσης,
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗΣ ΑΠΟ ΤΟΝ HBV
γεγονός που αποδεικνύει πως έχει άμεση σχέση με την επέκταση της νεοπλασίας. Αυτό, άλλωστε, φάνηκε και με την ανάπτυξη του όγκου στους επίμυες που είχε γίνει knock out το γονίδιο του TERC. Το χρονικό σημείο, κατά τη διάρκεια της ηπατικής καρκινογένεσης, που ενεργοποιείται η τελομεράση παραμένει αδιευκρίνιστο.
Στην περίπτωση του ιού της ηπατίτιδας Β, βρέθηκε πρόσφατα ότι η ενσωμάτωση του HBV DNA στον επαγωγέα και στο intron 3 του γονιδίου του TERT, προκάλεσε την αυξημένη έκφραση της τελομεράσης σε κυτταρικές σειρές ηπατοκυτταρικού καρκινώματος, όπως άλλωστε έχει προαναφερθεί.
Επίσης, έχει τεκμηριωθεί ότι η Χ πρωτεΐνη του ιού είναι ικανή να προκαλεί αύξηση της έκφρασης και της δραστικότητας του TERT, όπως αναλύθηκε πρόσφατα με την τεχνική της ανοσοϊστοχημείας σε ανθρώπινα κύτταρα ηπατοκυτταρικού καρκινώματος [96].
ΣΥΝΟΨΗ
Το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα παραμένει ένα σημαντικό αίτιο από καρκίνο παγκοσμίως, με την μεγαλύτερη επίπτωση να παρατηρείται στην Αφρική και την Ανατολική Ασία. Χαρακτηριστικά στην Κίνα παρατηρούνται πάνω από το 50% των περιστατικών. Οι περιοχές της Βορείου και Νοτίου Αμερικής, της Βόρειας Ευρώπης και της Αυστραλίας παρουσιάζουν χαμηλά ποσοστά, ενώ η Κεντρική και Νότια Ευρώπη εμφανίζουν ενδιάμεση επίπτωση της νόσου (Εικόνα 53).
Εικόνα 53. Παγκόσμια επίπτωση του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος
Το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα συνήθως έχει ταχεία εξέλιξη και πτωχή πρόγνωση. Ανταποκρίνεται ελάχιστα στη χημειοθεραπεία ενώ όταν δώσει συμπτώματα, ο όγκος έχει ήδη επεκταθεί και οι δυνατότητες χειρουργικής εξαίρεσης είναι περιορισμένες. Πάντως, ακόμα και σε περιπτώσεις που είναι δυνατή η χειρουργική αντιμετώπιση ή και η μεταμόσχευση ήπατος, η νόσος συχνά υποτροπιάζει.
ΣΥΝΟΨΗ
Οι τρέχουσες θεραπευτικές στρατηγικές περιλαμβάνουν τη χειρουργική αντιμετώπιση και μεταμόσχευση, τη συστηματική χημειοθεραπεία, τον αρτηριακό χημειοεμβολισμό και την ενδοογκική έγχυση κυτταροτοξικών φαρμάκων. Εκτός από τις δύο πρώτες, οι υπόλοιπες μορφές αποτελούν κυρίως ανακουφιστικές προσεγγίσεις της νόσου.
Το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, όπως εκτενώς έχει αναφερθεί, είναι μία νόσος πολλών βημάτων της οποίας η εμφάνιση σχετίζεται με περιβαλλοντικούς, διαιτητικούς παράγοντες καθώς και με συνήθειες όπως η κατάχρηση αλκοόλ, το κάπνισμα κ.τ.λ.
Στην παρούσα μελέτη, έγινε απόπειρα να αναλυθεί ενδελεχώς ο ρόλος του ιού της ηπατίτιδας Β στην ανάπτυξη και εγκατάσταση του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος, μέσω διερεύνησης των μοριακών μηχανισμών (Εικόνα 54) και κυρίως της δράσης της Χ πρωτεΐνης.
Ωστόσο, αν και έχει καταγραφεί πληθώρα δεδομένων για τη συμμετοχή της HBx στη γονιδιακή ρύθμιση, στην κυτταροπλασματική μεταγωγή σήματος και στην απόπτωση, είναι σίγουρο πως απαιτείται περισσότερη in vivo έρευνα για τη συναρμολόγηση και τεκμηρίωση των γνώσεων μας.
Είναι, ίσως, παράδοξο αλλά πραγματικό το γεγονός ότι οι πολυάριθμες δράσεις που έχουν αποδοθεί στην Χ πρωτεΐνη, αυξάνουν τη δυσκολία εξακρίβωσης των βιολογικά σημαντικών ιδιοτήτων της HBx. Το φαινόμενο αυτό έχει ήδη επισημανθεί στις διαδικασίες της απόπτωσης και της επιδιόρθωσης βλαβών του DNA.
H σημασία της εκτίμησης της βιολογικά σημαντικής δραστικότητας της Χ πρωτεΐνης, θα δώσει ώθηση στην ανάπτυξη θεραπευτικών παρεμβάσεων με κύριο στόχο να προληφθεί η ανάπτυξη ηπατοκυτταρικού καρκινώματος σε άτομα χρονίως προσβεβλημένα από τον ιό.
Μέχρι όμως η επιστημονική κοινότητα επιτύχει ουσιαστική θεραπεία στο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, επιβάλλεται να αναδείξει το ρόλο της πρωτογενούς πρόληψης. Ειδικά για την περίπτωση του ιού της ηπατίτιδας Β, εξέχουσα σημασία έχουν τα προγράμματα μαζικού εμβολιασμού του πληθυσμού. Σε χώρες όπου εφαρμόστηκε ο εμβολιασμός στη νεογνική ηλικία, παρατηρήθηκε μείωση της επίπτωσης του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος στην ενήλικο ζωή έως και 50%.
Το αισιόδοξο μήνυμα είναι πως μέσω του εμβολιασμού θα μειωθεί μέσα στις επόμενες δεκαετίες το ποσοστό των ηπατοκυτταρικών καρκινωμάτων που προκαλούνται από τον HBV.
Εικόνα 54. Σύνοψη των μοριακών μηχανισμών ηπατικής καρκινογένεσης
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
[1] Richard S. Snell. Κλινική Ανατομική, Ιατρικές Εκδόσεις Λίτσας 1992, σελ. 240-243.
[2] T. Sadler. Langman’s Ιατρική Εμβρυολογία, Ιατρικές Εκδόσεις Λίτσας 1999.
[3] Richard S. Snell. Κλινική Ανατομική, Ιατρικές Εκδόσεις Λίτσας 1992, σελ 245.
[4] L. Carlos Junqueira, Jose Carneiro. Βασική Ιστολογία II, Ιατρικές Εκδόσεις Π. Χ. Πασχαλίδης 2004.
[5] Katherine A. Mcglynn, W. Thomas London. Epidemiology and natural history of hepatocellular carcinoma. Best Practice &
Research Clinical Gastroenterology, Vol. 19, No. 1, pp. 3–23, 2005.
[6] WHO Classification of Tumours, Pathology & Genetics. Tumours of the Digestive System, Edited by Stanley R. Hamilton and Lauri A. Aaltonen, IARC Press, Lyon, 2000 pp.164-166.
[7] Raffaella Romeo, Massimo Colombo. The natural history of hepatocellular carcinoma. Toxicology 181–182 (2002) 39–42.
[8] F. Stickel. D. Schuppan, E.G. Hahn, H.K. Seitz. Cocarcinogenic effects of alcohol in hepatocarcinogenesis. Gut 2002; 51:132-139.
[9] Jean M. Regimbeau, Magali Colombat, Philippe Mognol, francέois Durand, Eddie Abdalla, Claude Degott, Franc Έoise Degos, Olivier Farges, and Jacques Belghiti. Obesity and Diabetes as a Risk Factor for Hepatocellular Carcinoma. Liver Transplantation, Vol 10, No 2, Suppl 1 (February), 2004: pp S69–S73.
[10] Xin W. Wang, S. Perwez Hussain, The-Ia Huo, Chuan-Ging Wu, Marshonna Forgues, Lorne J. Hofseth, Christian Brechot, Curtis C. Harris. Molecular pathogenesis of human hepatocellular carcinoma. Toxicology 181-182(2002) 43-47.
[11] M. Anzola. Hepatocellular carcinoma: role of hepatitis B and hepatitis C viruses proteins in hepatocarcinogenesis. Journal of Viral Hepatitis, 2004, 11, 383–393.
[12] Christoph Seeger and William S. Mason. Hepatitis B Virus Biology. Microbiology and Molecular Biology Reviews, Mar.
2000, p. 51–68 Vol. 64, No. 1.
[13] Mark A. Feitelson. Hepatitis B virus in hepatocarcinogenesis.
Journal of cellular physiology, 181:188-202 (1999).
[14] Jia-Horng Kao. Hepatitis B viral genotypes: Clinical relevance and molecular characteristics. Journal of Gastroenterology and Hepatology (2002) 17, 643–650.
[15] Delphine Cougot, Christine Neuveut, Marie Annick Buendia.
HBV-induced carcinogenesis. Journal of Clinical Virology 34 Suppl. 1 (2005) S75 -S78.
[16] Peter Bannasch, Thomas Haertel, and Qin Su. Significance of Hepatic Preneoplasia in Risk Identification and Early Detection of Neoplasia. Toxicologic Pathology, vol 31, no 1, pp 134–139, 2003.
[17] Qin Su and Peter Bannasch. Relevance of Hepatic Preneoplasia for Human Hepatocarcinogenesis. Toxicologic Pathology, vol 31, no 1, pp 126–133, 2003.
[18] [18] Charles Cha, Ronald P. Dematteo. Molecular mechanisms in hepatocellular carcinoma development. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology Vol. 19, No. 1, pp. 25–37, 2005.
[19] Darius Moradpour and Hubert E. Blum. Pathogenesis of hepatocellular carcinoma. European Journal of Gastroenterology
& Hepatology 2005, 17:477–483.
[20] Y Murakami, K Saigo, H Takashima, M Minami, T Okanoue, C Brechot, P Paterlini-Brechot. Large scaled analysis of hepatitis B virus (HBV) DNA integration in HBV related hepatocellular carcinomas. Gut 2005; 54:1162–1168.
[21] Marie Annick Buendia. Genetics of hepatocellular carcinoma.
Seminars in Cancer Biology, Vol. 10, 2000: pp. 185–200.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
[22] Hong Tang, Luvsanjav Delgermaa, Feijun Huang, Naoki Oishi, Li Liu, 1 Fang He, Liansan Zhao, and Seishi Murakami. The Transcriptional Transactivation Function of HBx Protein Is Important for Its Augmentation Role in Hepatitis B Virus Replication. Journal of Virology, May 2005, p. 5548–5556 Vol.79, No. 9.
[23] Michael J. Bouchard and Robert J. Schneider. The Enigmatic X Gene of Hepatitis B Virus. Journal of Virology, Dec. 2004, p.
12725–12734 Vol. 78, No. 23.
[24] Elmore, L. W., A. R. Hancock, S. F. Chang, X. W. Wang, S.
Chang, C. P.Callahan, D. A. Geller, H.Will, and C. C. Harris.
1997. Hepatitis B virus X protein and p53 tumor suppressor interactions in the modulation of apoptosis. Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 94:14707–14712.
[25] Katrin Gottlob, Marcilla Fulco, Massimo Levrero and Adolf Graessmann. The Hepatitis B Virus hbx Protein Inhibits Caspase 3 Activity. The Journal of Biological Chemistry Vol. 273, No. 50, Issue of December 11, pp. 33347–33353, 1998.
[26] Wen-Ling Shih, Min-Liang Kuo, Shuang-En Chuang, Ann-Lii Cheng and Shin-Lian Doong. Hepatitis B Virus X Protein Inhibits Transforming Growth Factor-b-induced Apoptosis through the Activation of Phosphatidylinositol 3-Kinase Pathway. The Journal of Biological Chemistry Vol. 275, No. 33, Issue of August 18, pp. 25858–25864, 2000.
[27] Wen-Ling Shih, Min-Liang Kuo, Shuang-En Chuang, Ann-Lii Cheng and Shin-Lian Doong. Hepatitis B Virus X Protein activates a survival signaling by linking Src to Phosphatidylinositol 3-Kinase. The Journal of Biological Chemistry Vol. 278, No. 34, Issue of August 22, pp. 31807- 31813, 2003.
[28] J.-G. Scharf, T. Braulke. The role of the IGF axis in hepatocarcinogenesis. Horm Metab Res 2003; 35:685-693.
[29] Catherine Alexia, Guillaume Fallot, Malika Lasfer, Ghislaine
signalling in hepatocarcinogenesis and in the resistance of hepatocarcinoma cells against drug-induced apoptosis.
Biochemical Pharmacology 68 (2004) 1003–1015.
[30] G.G. Chena, P.B.S. Laia, P.K.S. Chanb, E.C.W. Chaka, J.H.Y.
Yipa, R.L.K. Hoa, B.C.S. Leunga, W.Y. Laua. Decreased expression of Bid in human hepatocellular carcinoma is related to hepatitis B virus X protein. European Journal of Cancer 37 (2001) 1695–1702.
[31] [31] X. Zhang, N.Dong, L. Yin, N.Cai, H. Ma, J. You, H. Zhang, H. Wang, R. He, L. Ye. Hepatitis B virus X protein upregulates survivin expression in hepatoma tissues. J. Med. Virol. 2005 Nov;
77(3):374-381.
[32] Xiaodong Zhang, Hang Zhang, Lihong Ye. Effects of hepatitis B virus X protein on the development of liver cancer. J Lab Clin Med 2006; 147:58-66.
[33] Xuanyong Lu, Matthew Lee, Trang Tran, and Timothy Block.
High level expression of apoptosis inhibitor in hepatoma cell line expressing Hepatitis B virus. International Journal of Medical Sciences 2005 2(1):30-35.
[34] J.-L. Zhang, W.-G. Zhao, K.-L.Wu, K.Wang, X. Zhang, C.-F.Gu, Y. Li, Y. Zhu, and J.-G.Wu. Human hepatitis B virus X protein promotes cell proliferation and inhibits cell apoptosis through interacting with a serine protease Hepsin. Arch Virol (2005) 150:
721–741.
[35] Fei Su, R. J. Schneider. Hepatitis B virus hbx sensitizes cells to apoptotic killing by tumor necrosis factor a. Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 94:8744-8749.
[36] Jian-Hui Qu, Ming-Hua Zhu, Jing Lin, Can-Rong Ni, Fang-Mei Li, Zhi ZHU, Guan-Zhen Yu. Effects of hepatitis B virus on p53 expression in hepatoma cell line SMMU-7721. World J Gastroenterol. 2005; 11(39):6212-6215.
[37] Hyun Jin Kwun and Kywng Lib Jang. Natural variants of hepatitis B virus X protein have differential effects on the expression of cyclin-dependent kinase inhibitor p21 gene. Nucleic Acid Research, 2004, Vol. 32, No. 7 pp 2202-2213.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
[38] Yi Wei Lu, Wei Ning Chen. Human hepatitis B virus X protein induces apoptosis in HepG2 cells: Role of BH3 domain.
Biochemical and Biophysical Research Communications 338(2005) 1551-1556.
[39] Ji Miao, George G. Chen, Suk-ying Chun, Paul P.S. Lai. Human hepatitis B virus X protein induces apoptosis in hepatoma cells through inhibiting Bcl-xl expression. Cancer Letters (2005) 1-10.
[40] Zohra Rahmani, Kyung-Won Huh, Robert Lasher, and Aleem Siddiqui. Hepatitis B Virus X Protein Colocalizes to Mitochondria with a Human Voltage-Dependent Anion Channel, HVDAC3, and Alters its Transmembrane Potential. Journal of Virology, Mar. 2000, p. 2840–2846 Vol. 74, No. 6.
[41] Yumiko Shirakata and Katsuro Koike. Hepatitis B Virus X Protein Induces Cell Death by Causing Loss of Mitochondrial Membrane Potential. The Journal of Biological Chemistry Vol.
278, No. 24, Issue of June 13, pp. 22071–22078, 2003.
[42] Kyun-Hwan Kim and Baik L. Seong. Pro-apoptotic function of HBV X protein is mediated by interaction with c-FLIP and enhancement of death-inducing signal. The EMBO Journal Vol.
22 No. 9 pp. 2104-2116, 2003.
[43] Young-Gun Yoo and Mi-Ock Lee. Hepatitis B Virus X Protein Induces Expression of Fas Ligand Gene through Enhancing Transcriptional Activity of Early Growth Response Factor. The Journal of Biological Chemistry Vol. 279, No. 35, Issue of August 27, pp. 36242–36249, 2004.
[44] [44] Marcello Arsura, Lakita G. Cavin. Nuclear factor-kb and liver carcinogenesis. Cancer Letters 229(2005) 157-169.
[45] Fei Su and Robert J. Schneider. Hepatitis B Virus hbx Protein Activates Transcription Factor NF-kb by Acting on Multiple Cytoplasmic Inhibitors of rel-Related Proteins. Journal of Virology, July 1996, p. 4558–4566 Vol. 70, No. 7.
[46] Paolo Chirillo, Mirella Falco, Pier Lorenzo Puri, Marco Artini, Clara Balsano, Massimo Levrero, and Gioacchino Natoli.
through a Raf-Independent Pathway. Journal of Virology, Jan.
1996, p. 641–646 Vol. 70, No. 1.
[47] Nicole H. Purcell, Chenfei Yu, Daoyao He, Jialing Xiang, Nir Paran, Joseph A. Didonato, Shoji Yamaoka, Yosef Shaul, and Anning Lin. Activation of NF-kb by hepatitis B virus X protein through an iκb kinase-independent mechanism. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 280:G669-G677, 2001.
[48] Fei Su, Christian N. Theodosis, and Robert J. Schneider. Role of NF-kb and Myc Proteins in Apoptosis Induced by Hepatitis B Virus hbx Protein. Journal of Virology, Jan. 2001, p. 215–225 Vol. 75, No. 1.
[49] Alberts et al. ΒΑΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ, Ιατρικές Εκδόσεις Π. Χ. Πασχαλίδης, σελ. 308-309.
[50] Sandra A. S. Johnson, Nihar Mandavia, Horng-Dar Wang, and Deborah L. Johnson. Transcriptional Regulation of the TATA- Binding Protein by Ras Cellular Signaling. Molecular and Cellular Biology, July 2000, p. 5000–5009 Vol. 20, No. 14.
[51] Ishtiao Qadri, Hugh F. Maguire, and Alem Siddiqui. Hepatitis B virus transactivator protein X interacts with the TATA-binding protein. Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol. 92, pp. 1003-1007, February 1995.
[52] Izhak Haviv, Meir Shamay, Gilad Doitsh, and Yosef Shaul.
Hepatitis B Virus pX Targets TFIIB in Transcription Coactivation. Molecular and Cellular Biology, Mar. 1998, p.
1562–1569 Vol. 18, No. 3.
[53] Yong Sin, Takahiro Nomura, Jaehun Cheong, Dorjbal Dorjsuren, Katsuhira Iida, and Seishi Murakami. Hepatitis B virus X protein is a transcriptional modulator that communicates with Transcription Factor IIB and the RNA Polymerase II subunit 5.
The Journal of Biological Chemistry Vol. 272, No. 11, Issue of March 14, pp. 7132–7139, 1997.
[54] Ishtiao Qadri, Joan W. Conaway, Ronald C. Conaway, Jerome Schaack, and Alem Siddiqui. Hepatitis B virus transactivator protein, hbx, associates with the components of TFIIH and
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
stimulates the DNA helicase activity of TFIIH. Proc. Natl. Acad.
Sci. USA Vol. 93, pp. 10578-10583, October 1996.
[55] Honey Reddi, Ravinder Kumar, Swatantra Kumar Jain and Vijay Kumar. A carboxy-terminal region of the Hepatitis B virus X protein promotes DNA interaction of CREB and mimics the native protein for transactivation function. Virus Genes 26:3, 227-238, 2003.
[56] John S. Williams and Ourania M. Andrisani. The hepatitis B virus X protein targets the basic region-leucine zipper domain of CREB. Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol. 92, pp. 3819-3823, April 1995.
[57] Hugh F. Maguire, James P. Hoeffler, Alem Siddiqui. HBV X protein alters the DNA binding specificity of CREB and ATF-2 by protein-protein interactions. (1991) Science 252, 842-844.
[58] Sangeeta Barnabas, Tsonwin Hai and Ourania M. Andrisani. The hepatitis B virus X protein enhances the DNA binding potential and transcription efficacy of bzip Transcription Factors. The Journal of Biological Chemistry Vol. 272, No. 33, Issue of August 15, pp. 20684–20690, 1997.
[59] Cheong J., M. Yi, Y. Lin, and S. Murakami. Human RPB5, a subunit shared by eukaryotic nuclear RNA polymerases, binds human hepatitis B virus X protein and may play a role in X transactivation. EMBO J. 14:143-150, 1995.
[60] Horng-Dar Wang, Alpa Trivedi, and Deborah L. Johnson.
Regulation of RNA Polymerase I-Dependent Promoters by the Hepatitis B Virus X Protein via Activated Ras and TATA-Binding Protein. Molecular and Cellular Biology, Dec. 1998, p. 7086–
7094 Vol. 18, No. 12.
[61] Horng-Dar Wang, Chiou-Hwa Yuh, Chi V. Dang, and Deborah L. Johnson. The Hepatitis B Virus X Protein Increases the Cellular Level of TATA-Binding Protein, Which Mediates Transactivation of RNA Polymerase III Genes. Molecular and Cellular Biology, Dec. 1995, p. 6720–6728 Vol. 15, No. 12.
Dependent Gene Transcription and Increases Cellular TATA Binding Protein by Activating the Ras Signaling Pathway.
Molecular and Cellular Biology, Dec. 1997, p. 6838–6846 Vol.
17, No. 12.
[63] Jacqueline Benn, Fei Su, Margherita Doria, and Robert J.
Schneider. Hepatitis B Virus Hbx Protein Induces Transcription Factor AP-1 by Activation of Extracellular Signal-Regulated and c-Jun N-Terminal Mitogen-Activated Protein Kinases. Journal of Virology, Aug. 1996, p. 4978–4985 Vol. 70, No. 8.
[64] Ruchika Nijhara, Siddhartha S. Jana, Shyamal K. Goswami, Ajay Rana, Subeer S. Majumdar, Vijay Kumar, and Debi P. Sarkar.
Sustained Activation of Mitogen-Activated Protein Kinases and Activator Protein 1 by the Hepatitis B Virus X Protein in Mouse Hepatocytes In Vivo. Journal of Virology, Nov. 2001, p. 10348–
10358 Vol. 75, No. 21.
[65] Yanyan Zheng, Jie Li, Deborah L. Johnson, and Jing-hsiung Ou.
Regulation of hepatitis B virus replication by the Ras-Mitogen- Activated Protein Kinase signaling pathway. Journal of Virology, July 2003, p. 7707–7712 Vol. 77, No. 14.
[66] Tanaka Y., Kanai F., Ichimura T., Tateishi K., Asaoka Y., Guleng B., Jasag A., Ohta M., Imamura J., Ikenoue T., Ijichi H., Kawabe T., Isobe T., Omata M. The hepatitis B virus X protein enhances AP-1 activation through interaction with Jab1. Oncogene 2006 Jan 26;25(4):633-642.
[67] Αλαχιώτης Σταμάτης. Εισαγωγή στη Σύγχρονη Γενετική. Β’
έκδοση, σελ. 308.
[68] Géraldine Mathonnet, Silvana Lachance, Moulay Alaoui-Jamali, Elliot A. Drobetsky. Expression of hepatitis B virus X oncoprotein inhibits transcription-coupled nucleotide excision repair in human cells. Mutation Research 554 (2004) 305–318.
[69] Frank Staib, S. Perwez Hussain, Lorne J. Hofseth, Xin W. Wang, and Curtis C. Harris. TP53 and Liver Carcinogenesis. Human Mutation 21:201-216 (2003).
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
[70] Libin Jia, Xinwei Wang and Curtis C. Harris. Hepatitis B Virus X Protein Inhibits Nucleotide Excision Repair. Int. J. Cancer: 80, 875–879 (1999).
[71] Sherry A. Becker, Teh-Hsiu Lee, Janet S. Butel, and Betty L.
Slagle. Hepatitis B Virus X Protein Interferes with Cellular DNA Repair. Journal of Virology, Jan. 1998, p. 266–272 Vol. 72, No.
1.
[72] Olivier Leupin, Severine Bontron, Celine Schaeffer, and Michel Strubin. Hepatitis B Virus X Protein Stimulates Viral Genome Replication via a DDB1-Dependent Pathway Distinct from That Leading to Cell Death. Journal of Virology, Apr. 2005, p. 4238–
4245 Vol. 79, No. 7.
[73] Jacqueline Benn and Robert J. Schneider. Hepatitis B virus hbx protein activates Ras-GTP complex formation and establishes a Ras, Raf, MAP kinase signaling cascade. Proc. Natl. Acad. Sci.
USA Vol. 91, pp. 10350-10354, October 1994.
[74] Nijhara R, Jana SS, Goswami SK, Kumar V, Sarkar DP. An internal segment (residues 58-119) of the hepatitis B virus X protein is sufficient to activate MAP kinase pathways in mouse livers. FEBS Lett. 2001 Aug 24;504(1-2):59-64.
[75] Eberhart Hildt, Barbara Munz, Gesine Saher, Kurt Reifenberg and Peter Hans Hofschneider. The pres2 activator mhbs of hepatitis B virus activates c-raf-1/Erk2 signaling in transgenic mice. The EMBO Journal, Vol. 21 No 4 pp. 525-535, 2002.
[76] Hildt E, Saher G, Bruss V, Hofschneider PH. The hepatitis B virus large surface protein (lhbs) is a transcriptional activator.
Virology 1996 Nov 1;225(1):235-239.
[77] Hildt E, Hofschneider PH. The pres2 activators of the hepatitis B virus: activators of tumour promoter pathways. Recent Results Cancer Res. 1998;154:315-329.
[78] Jingyu Diao, Aye Aye Khine, Farida Sarangi, Eric Hsu, Caterina Iorio, Lee Anne Tibbles, ames R. Woodgett, Josef Penninger, and Christopher D. Richardson. X Protein of Hepatitis B Virus
Chemistry Vol. 276, No. 11, Issue of March 16, pp. 8328–8340, 2001.
[79] Jingyu Diao, Robert Garces, Christopher D. Richardson. X protein of hepatitis B virus modulates cytokine and growth factor related signal transduction pathways during the course of viral infections and hepatocarcinogenesis. Cytokine & Growth Factor Reviews 12 (2001) 189–205.
[80] Young-Ho Lee and Yungdae Yun. Hbx Protein of Hepatitis B Virus Activates Jak1-STAT Signaling. The Journal of Biological Chemistry Vol. 273, No. 39, Issue of September 25, pp. 25510–
25515, 1998.
[81] David Semela, Jean-Francois Dufour. Angiogenesis and hepatocellular carcinoma. Journal of Hepatology 41 (2004) 864–
880.
[82] Malgorzata Milkiewicz, Eric Ispanovic, Jennifer L. Doyle, Tara L. Haas. Regulators of angiogenesis and strategies for their therapeutic manipulation. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 38 (2006) 333–357.
[83] Young-Gun Yoo, Seung Hyun Oh, Eun Sook Park, Hyeseong Cho, Naery Lee, Hyunsung Park, Dae Kyong Kim, Dae-Yeul Yu, Je Kyung Seong and Mi-Ock Lee. Hepatitis B Virus X Protein Enhances Transcriptional Activity of Hypoxia-inducible Factor- 1a through Activation of Mitogen-activated Protein Kinase Pathway. The Journal of Biological Chemistry Vol. 278, No. 40, Issue of October 3, pp. 39076–39084, 2003.
[84] Young-Gun Yooa, Sayeon Chob, Sun Parkc, Mi-Ock Leea. The carboxy-terminus of the hepatitis B virus X protein is necessary and sufficient for the activation of hypoxia-inducible factor-1a.
FEBS Letters 577 (2004) 121–126.
[85] Eun-Joung Moon, Chul-Ho Jeong, Joo-Won Jeong, Kwang Rok Kim, Dae-Yeul Yu, Seishi Murakami, Chul Woo Kim, Kyu-Won Kim. Hepatitis B virus X protein induces angiogenesis by stabilizing hypoxia-inducible factor-1a. The FASEB Journal February 2004 Vol. 18 pp. 382-384.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
[86] H. Doucas, G. Garcea, C.P. Neal, M.M. Manson, D.P. Berry.
Changes in the Wnt signalling pathway in gastrointestinal cancers and their prognostic significance. European Journal of Cancer 41 (2005) 365–379.
[87] Jian Cui, Xinda Zhou, Yinkun Liu, Zhaoyou Tang and Mahmoud Romeih. Wnt signaling in hepatocellular carcinoma: Analysis of mutation and expression of beta-catenin, T-cell factor-4 and glycogen synthase kinase 3-beta genes. Journal of Gastroenterology and Hepatology(2003)18, 280–287.
[88] Man-Young Cha, Chang-Myeong Kim, Young-Min Park and Wang-Shick Ryu. Hepatitis B Virus X Protein Is Essential for the Activation of Wnt/β-Catenin Signaling in Hepatoma Cells.
Hepatology 2004;39:1683–1693.
[89] Alberts et al. Βασικές Αρχές Κυτταρικής Βιολογίας, Ιατρικές Εκδόσεις Π. Χ. Πασχαλίδης, σελ. 271-272.
[90] Zongyi Hu, Zhensheng Zhang, Edward Doo, Olivier Coux, Alfred L. Goldberg, and T. Jake Liang. Hepatitis B Virus X Protein Is both a Substrate and a Potential Inhibitor of the Proteasome Complex. Journal of Virology, Sept. 1999, p.7231–
7240 Vol. 73, No. 9.
[91] Markus Fischer, Laura Runkel, & Heinz Schaller. Hbx Protein of Hepatitis B Virus Interacts with the C-Terminal Portion of a Novel Human Proteasome Alpha-Subunit. Virus Genes 10:1, 99- 102, 1995.
[92] Zhensheng Zhang, Nobuyuki Torii, Akihiro Furusaka, Navara Malayaman, Zongyi Hu, and T. Jake Liang. Structural and Functional Characterization of Interaction between Hepatitis B Virus X Protein and the Proteasome Complex. The Journal of Biological Chemistry Vol. 275, No. 20, Issue of May 19, pp.
15157–15165, 2000.
[93] Zhensheng Zhang, Ulrike Protzer, Zongyi Hu, James Jacob, and T. Jake Liang. Inhibition of Cellular Proteasome Activities Enhances Hepadnavirus Replication in an HBX-Dependent