2. EREDMÉNYEK
2.2. A gyűrűzárás kinetikájának vizsgálata
RT H R S
e h e k kT
#
# −Δ Δ
=
⎥⎦⎤
⎢⎣⎡
− Δ + Δ
⎟=
⎠
⎜ ⎞
⎝
⎛
molK cal T H S
T k
573 , 4 573 , 319 4 , 10
log # #
k: Boltzmann-állandó, T: abszolút hőmérséklet, h: Planck-állandó, R: egyetemes gázállandó
A 129 kiindulási vinilvegyület és a termék koncentrációinak az arányát meghatároztuk adott időközönként felvett 1H NMR spektrumokból. A koncentráció arányok logaritmusát az idő függvényében ábrázolva egyenest kaptunk, amelynek meredeksége az elsőrendű reakciósebességi együtthatója (k(1/sec)). A különböző hőmérsékleteken (313K,323K,333K,343K,353K) meghatározott reakciósebességi együtthatók és a hőmérsékletek hányadosának a logaritmusát a hőmérsékletek reciprokának a függvényében ábrázoltuk, a kapott egyenes egyenletéből az Eyring-egyenlet alapján a termikus gyűrűzárás aktiválási paramétereit számoltuk ki.
2.1. ábra. A kinetikai mérések kiértékelése
A kinetikai mérések során összehasonlítottuk:
(i) az aciklusos és ciklusos vinilszubsztituens;
(ii) a tercier aminocsoport szubsztituensek;
(iii) a piridazin 6-szubsztituensének;
(iv) a benzol- és a piridazingyűrű hatását a reakció kinetikájára.
50
2.4. táblázat. A dicianovinil-csoportot tartalmazó piridazinon-származékok reakciósebességi együtthatója EWG = CN T (oC) k (10-4 s-1)
DMSO-d6
N N O C H3
NCH3 CH3
EWG EWG
Ph 109a
120 1,21 ± 0,16*
N N O C H3
NCH3 CH3
EWG EWG
Cl
Cl 109b
120 0,45 ± 0,04
N N O C H3
NCD3 CD3
EWG EWG
Ph 109c
120 0,38 ± 0,05
N N O C H3
N EWG EWG
Ph109d
80 8,09 ± 0,08
N N O C H3
N O EWG EWG
Ph 109e
100 2,30 ± 0,13
N N O C H3
EWG EWG
Ph N 109f
100 2,57 ± 0,45
N N O C H3
N O EWG EWG
58a25
150 0,68 ± 0,0226a
N N
O C H3
EWG EWG
N 58b25
150 0,63 ± 0,07
N N O C H3
EWG EWG
N CH3 CH3 122
150 -
*A hibaszámítást Excel programmal, lineáris regresszió analízissel számoltuk 95%-os konfidencia intervallummal.
51
(i) A vinilcsoport szubsztituenseinek hatása a reakció sebességére:
Mind a benzolszármazékok, mind heterociklusos analógjaik esetében az 1,3- dimetilbarbitursavval képzett vinilvegyületek gyűrűzárása rendkívüli mértékben felgyorsult. A benzolszármazékok esetében 127 malononitril származék csak jóval magasabb hőmérsékleten (120 oC-on) zárt gyűrűt hasonló sebességgel, mint a 129 dimetilbarbitursav származék (50 oC). A morfolino- és pirrolidinocsoportot tartalmazó származékok esetében is jelentős különbséget figyelhettünk meg. A 74 morfolinobenzol származék 40 oC-on is gyorsabban alakult át, mint 17g párja 92 oC-on. A pirrolidinszármazékok átalakulása a megfelelő spirociklusos termékké pedig már szobahőmérsékleten bekövetkezett.
A piridazinon-származékok körében a legszembetűnőbb különbséget a 122 és 124 vegyületek között tapasztaltuk. A 124 dimetilbarbitursav származék 100 oC-on néhány óra alatt átalakult a 125 gyűrűzárt spirovegyületté, míg az aciklusos dicianovinil- csoportot tartalmazó párját még jóval magasabb hőmérsékleten sem sikerült ciklizálni.
A 6-fenilpiridazinonok esetében is a dimetilbarbitursav származékok izomerizációja könnyen végbement: a piperidin- és a morfolinszármazék már szobahőmérsékleten, a 111d pirrolidinszármazék átalakulása pedig magasabb hőmérsékleten ment végbe;
minden esetben gyorsabban, mint a megfelelő dicianovinil származékoké.
A vinilcsoport terminális szénatomját pirimidintrion gyűrűben tartalmazó származékok nagyobb reakciósebessége azzal magyarázható, hogy a reakció poláris átmeneti állapotában a vinilcsoport terminális szénatomján kialakuló negatív töltést kiterjedtebb delokalizáció jobban stabilizálja; emellett geometriai okok is szerepet játszanak. E két hatás miatt a spirovegyületekhez vezető átmeneti állapot kisebb energiájú lesz, mint a dinitrilszármazékokhoz vezető átmeneti állapoté.
52
2.5. táblázat. A (dimetiltrioxopirimidindiil)vinil-csoportot tartalmazó piridazinon-származékok reakciósebességi paraméterei
EWG+EWG = 1,3-dimetil- 2,4,6-trioxopirimidin-5,5-
diil T (oC) k (10-4 s-1)
(DMSO) ΔH#
(kcal/mol) ΔS# (cal/(mol K))
N N
O C H3
NCH3 CH3
EWG EWG
Ph111a
60 70 80 90 100
0,95 ± 0,14 1,42 ± 0,04 6,58 ± 0,45 7,71 ± 0,44 39,36 ± 3,69
21,7 ± 0,7 -12,4 ± 2,0
N N
O C H3
NCH3 CH3
EWG EWG
Cl
Cl 111b
80 5,17 ± 1,39 - -
N N
O C H3
NCD3 CD3
EWG EWG
Ph111c
80 2,35 ± 0,32 - -
N N O C H3
EWG EWG
Ph N 111d
40 50 60 70 80
0,54 ± 0,06 1,30 ± 0,08 5,15 ± 0,39 9,97 ± 0,57 40,86 ± 8,81
22,7 ± 0,3 -5,7 ± 1,0
N N O C H3
N EWG EWG
Ph113a
Szobahőmérsékleten végbemegy a gyűrűzárás.
N N O C H3
N O EWG EWG
Ph 113b
Szobahőmérsékleten végbemegy a gyűrűzárás.
N N O C H3
N O EWG EWG
61a26a
116 108 100 90 80
7,92 ± 0,86 4,46 ± 0,32 2,52 ± 0,40 0,97 ± 0,03 0,35 ± 0,0126a
23,0 ± 0,645 -13,9 ± 1,545
N N O C H3
EWG EWG
N 61b26a
120 113 105 99 93
7,84 ± 0,31 4,32 ± 0,24 2,09 ± 0,03 1,12 ± 0,02 0,63 ± 0,01
26,1 ± 0,245 -6,7 ± 0,645
N N O C
H3 EWG
EWG
NCH3 CH3 124
100 120 140
0,09 ± 0,01 0,69 ± 0,03
4,36 ± 0,47 29,1±0,1 -4,24 ± 0,5
53
(ii) Az aminocsoport szubsztituenseinek hatása a reakció sebességére:
Az aciklusos vinilszubsztituenst tartalmazó benzolszármazékok gyűrűzárási reakcióját vizsgálva Reinhoudt kutatócsoportja korábban azt állapította meg, hogy a pirrolidingyűrű cseréje piperidinre csökkenti a reakció sebességét. Ezt azzal magyarázták, hogy a hattagú gyűrű nitrogénjének nemkötő elektronpárja kevésbé tud átlapolni a benzolgyűrű π-elektronrendszerével. Így az átmeneti állapot kevésbé lesz stabilis, mivel a nitrogénen kialakuló pozitív töltés kevésbé képes delokalizálódni. A morfolingyűrűben lévő elektronszívó oxigénatom pedig még tovább csökkenti a delokalizációt, növelve a piperidinhez képest, az átmeneti állapot energiáját, így a gyűrűs aminocsoportokat viselő származékok közül a morfolinszármazék gyűrűzárása megy végbe a legkisebb sebességgel. Az aciklusos dimetilamino-csoport esetén a szén- nitrogén kötés körüli szabadabb rotáció miatt a nitrogén magános elektronpárjának és az aromás gyűrű π-elektronrendszerének kölcsönhatása még kevésbé érvényesül.
Aciklusos vinilszubsztituenst tartalmazó benzolszármazékok sebességi együtthatója:
kpirrolidino
>
kpiperidino>
kmorfolino>>
kdimetilaminoA gyűrűs vinilszubsztituenst tartalmazó benzolszármazékok körében szintén a pirrolidingyűrűt tartalmazó gyűrűzárása megy végbe a legenyhébb körülmények között.
A morfolino- és a dimetilamino-csoport hatása azonban közel azonos a gyűrűzárás sebességére. A 74 morfolinszármazék és a 129 dimetilamino-származék aktiválási paraméterei is közel azonosak.
Ciklusos vinilszubsztituenst tartalmazó benzolszármazékok sebességi együtthatója:
kpirrolidino
>
kmorfolino≈
kdimetilaminoA piridazinon 6-helyzetben hidrogént tartalmazó malononitril származékai esetében a pirrolidino- és a morfolinocsoport hatása kiegyenlítődik:
kpirrolidino
≈
kmorfolinoUgyanakkor a piridazinon 6-helyzetben hidrogént tartalmazó dimetilbarbitursavval képzett vinilszármazékai esetében ellentétes sorrend figyelhető meg. A 61a morfolinoszármazék valamivel gyorsabban ciklizál és a reakció aktiválási entalpiája is kisebb, mint a 61b pirrolidinszármazék. Ez a fordított irányú tendencia még
54
szembetűnőbb a 6-helyzetben fenilcsoportot viselő vegyületeknél. A hattagú gyűrűs aminocsoportot tartalmazó 113a és 113b származékok már szobahőmérsékleten gyűrűt zártak, így a piperidino- és a morfolino-szubsztituensek hatását nem is tudtuk precízen összehasonlítani. A 109d, 109e malononitril származékok esetében azonban – hasonlóan a benzolszármazékokhoz – érvényesül a morfolingyűrű lassító hatása a piperidinnel szemben. A pirrolidingyűrű hatását a hattagú gyűrűkkel összehasonlítva azt tapasztaltuk, hogy a malononitril származékok esetén a pirrolidingyűrűt tartalmazó 109f vegyület, hasonló sebességgel ciklizál, mint a 109e morfolinszármazék, mint az a 6- helyzetben hidrogént tartalmazó származékok esetében is történt. A ciklusos vinilszubsztituens esetén azonban a pirrolidinszármazék gyűrűzárása a lassabb. Bár a dimetilamino-csoportot tartalmazó 111a vegyület azonos hőmérsékleten lassabban zár gyűrűt, mint a 111d pirrolidinszármazék, a két vegyület ciklizációjának aktiválási entalpiája közel azonos, s a különbség abból ered, hogy a 111a reakciójának entrópiatagja negatívabb. Az átmeneti állapotra vonatkozó Gibbs-féle állapotfüggvény (ΔG# = ΔH# - TΔS#) szerint a 111a vegyület gyűrűzárásának aktiválási szabadentalpiája 80 oC-on: ΔG# = 26,1 kcal/mol, míg 111d esetén ΔG# = 24,7 kcal/mol.
Aciklusos vinilszubsztituenst tartalmazó piridazinszármazékok sebességi együtt- hatója:
kpiperidino
> >
kmorfolino≈
kpirrolidino>
kdimetilaminoCiklusos vinilszubsztituenst tartalmazó piridazinszármazékok sebességi együtthatója:
kpiperidino
≈
kmorfolino> >
kpirrolidino>
kdimetilaminoA különböző aminocsoportok hatása a reakciósebességi állandók nagyságára tehát nem egyszerűen csak elektronos okokra vezethető vissza, hanem a reakcióban résztvevő valamennyi csoport térbeli elrendeződése is befolyásolja a ciklizáció sebességét.
(iii) A piridazingyűrű 6-helyzetű szubsztituensének hatása a reakció sebességére:
Az általunk vizsgált valamennyi 6-arilpiridazinon-származékkal tapasztaltak alapján megállapítható, hogy arilcsoport jelenléte gyorsítja az átrendeződés sebességét. Ez a hatás valószínűleg egyrészt az arilcsoport sztérikus támogatásának köszönhető. A nagy térkitöltésű fenilcsoport csökkenti a tercier aminocsoport konformációs szabadsági
55
fokát, ezáltal kedvezően hat a vándorlásban résztvevő hidrogén helyzetére és elősegíti a reakció lejátszódását, azaz mintegy támaszként szolgál a tercier aminocsoport számára.
Ilyen típusú sztérikus gyorsításról számoltak be Orlek és munkatársai 1-[2- (alliloxi)benzil]piridínium-3-olát ikerionos vegyületek (132) intramolekuláris cikloaddíciós reakciói esetén.46 A 132a szubsztituálatlan vegyület nem reagál, míg azok a vegyületek, amelyekben a dipolarofil alliloxicsoport konformációs szabadsági foka jelentősen csökken egy orto-helyzetű nagy térigényű csoport hatására könnyedén reagáltak. Így, az alliloxicsoporthoz képest orto-helyzetben lévő tercier-butil-csoport már 15%-os hozammal eredményezi a 133a várt terméket, míg a 3,6-dimetil analóg (132d) már 80%-os hozammal adja a terméket. Mindez a metilcsoportok sztérikus támogatásával magyarázható. A 6-helyzetű metilcsoport a piridíniumgyűrű térbeli helyzetét is befolyásolja: a dipól és a dipolarofil csoportok térben meglehetősen közel kerülnek egymáshoz, ami lehetővé teszi a reakció lejátszódását (2.12. reakcióvázlat).
132a: R1 = R2 = R3 = H, 132b: R1 = CH3, R2 = R3 = H, 132c: R1 = R2 = t-Bu, R3 = H, 132d: R1 = R3 = CH3, R2 = H,
N+ O O R1
R2
R3 N
O O R1
R2 R3
133a: R1 = R2 = t-Bu, R3 = H, (15%) 133b: R1 = R3 = CH3, R2 = H, (80%)
O C
H3 CH3
N O benzol
forralás
_ _
2.12. reakcióvázlat
Visszatérve a mi reakcióinkhoz, a fenilcsoport hatása a 111a és 124 vegyületek esetén a legszembetűnőbb. A 100 oC-on mért reakciósebességi együtthatók között négyszázharmincszoros különbség tapasztalható 111a és 124 vegyületek esetében (a fenilszubsztituált 111a javára), holott a két molekula csupán egyetlen egy szubsztituensben, a 6-helyzetű fenilcsoportban különbözik egymástól. Az aktiválási entalpia értéke (ΔH# = 21,7 ± 0,7 (kcal/mol)) jóval alacsonyabb a 111a
56
fenilszubsztituenst is tartalmazó származéknál, mint a 124 6-helyzetben szubsztituálatlan vegyület esetén (ΔH# = 29,1 ± 0,1 (kcal/mol)) (2.5. táblázat). A 109e és a 109f származékok pedig még 50 oC-kal alacsonyabb hőmérsékleten is 3-4- szer gyorsabban ciklizálnak, mint a fenilcsoportot nem tartalmazó 58a és 58b párjuk.
A 2,4-diklórfenilcsoport szintén gyorsítja a reakciót a 6-helyzetű szubsztituenst nem tartalmazó származékokhoz képest, de nem olyan mértékben, mint a fenilcsoport. Így a 109b és 111b vegyületek gyűrűzárásának reakciósebességi állandója kisebb, mint a fenilcsoportot tartalmazó származékoké. Ez azzal magyarázható, hogy a 2,4-diklórfenil- csoport egyfelől segíti a reakció lejátszódását azáltal, hogy sztérikus hatása miatt térben közel kerülnek egymáshoz a kötést létesítő atomok, másrészt az orto-helyzetű klóratom jelenléte csökkenti a vegyület konformációs flexibilitását, amely miatt elektronos hatása kevésbé érvényesülhet. A 111b vegyület esetében, amelyben a vinilszubsztituens is nagy térkitöltésű csoport, atropizoméria figyelhető meg. A deuterált kloroformban felvett 1H NMR spektrumon a vinil hidrogén jeleként két széles szingulett azonosítható, míg a többi csoport szingulett jelei kiszélesednek. A 13C NMR felvételen két jelsorozat látható. Ez a jelenség deuterált dimetil-szulfoxidban melegítés hatására megszűnik és a
1H NMR felvételeken éles jelek figyelhetők meg.
Összefoglalva, megállapítható, hogy a piridazinon 6-aril szubsztituense növeli az izomerizáció sebességét, s ez a hatás valószínűleg összefügg a szubsztituens sztérikus hatásával („buttressing”).
(iv) A funkcióscsoportokat viselő arilcsoport hatása a reakció sebességére (benzol vs piridazin):
A piridazinon-származékok minden esetben lassabban izomerizálódnak, mint a benzolszármazékok. Ez a piridazingyűrű benzolgyűrűhöz képest megnyilvánuló elektronvonzó hatásával magyarázható, amely elsősorban a tercier amino nitrogénen kialakuló pozitív töltés szempontjából kedvezőtlen.
57
2.6. táblázat. Néhány benzolszármazék kinetikai vizsgálata Benzolszármazékok T (oC) k (10-4 s-1)
DMSO-d6
ΔH#
(kcal/mol) ΔS# (cal/(mol K))
17c 18 CN NC
N
90,4
90 8,5 ± 0,318
9,41 ± 0,89* 22,2 ± 0,418 -12,0 ± 1,118
CN NC
N 17f 18
90,3 4,9 ± 0,518 - -
N O CN NC
17g 18
92
90 0,19 ± 0,0518
0,21 ± 0,01* - -
NCH3 CH3
CN NC
127
120 1,76 ± 0,21 - -
N O
N N
O O
C O H3
CH3
74 30
40 50 60 70 80
0,71 ± 0,06 2,04 ± 0,07 4,96 ± 0,41 12,54 ± 1,95 21,31 ± 3,13
19,6 ± 0,3 -14,8 ± 0,8
131 N N
O O
C O H3
CH3
N
Szobahőmérsékleten végbemegy a gyűrűzárás.
NCH3 CH3
N N
O O
C O H3
CH3
129
40 50 60 70 80
0,76 ± 0,07 1,47 ± 0,03 5,96 ± 0,68 8,24 ± 0,31 28,54 ± 1,71
19,0 ± 0,4 -16,9 ± 1,2
* Saját eredmény.
58