14 Pozytonowa tomografa emisyjna – PET i PET/CT
Bożena Birkenfeld, Iwona Kozłowska, Piotr Zorga
Metoda Pet jest czynnościowym badaniem diagnostycznym, które stanowi kolejny krok w rozwoju diagnostyki radioizotopowej. Jest techniką pozwalającą zobrazować czynność tkanek i narządów. Wykorzystane są w tym celu substancje fzjologicznie występujące w ustroju lub ich analogi, które znakowane są radionuklidami emi- tującymi promieniowanie β+, czyli elektrony o dodatnim ładunku elektrycznym, zwane pozytonami. Badania Pet odgrywają podstawową rolę w onkologii, nie można jednak pominąć ich zastosowań w kardiologii, neurologii, neuropsychologii, farmakologii, badaniach przedklinicznych.
W technice tej wykorzystywane są radioizotopy krótkożyjące, o okresie pół- rozpadu od kilku minut do kilku godzin. Pozyton, zderzając się z elektronem, ulega anihilacji. emitowane są w wyniku tego procesu dwa kwanty promieniowania γ o energii 511 keV każdy, które rozchodzą się w przeciwnych kierunkach pod kątem 180°.
Radionuklidy wykorzystywane w technice Pet otrzymywane są w cyklotronach (np. 18F) lub generatorach (np. 68Ga). Cyklotron przyspiesza cząstki elementarne, które bombardując pierwiastek wyjściowy, tzw. tarczę, powodują jego przemianę zgodnie z regułą przesunięć, w wyniku czego uzyskiwany jest pożądany radioizotop emitujący pozytony. Po wyznakowaniu, czyli po chemicznym połączeniu radio- izotopu i odpowiedniego związku chemicznego, uzyskany radiofarmaceutyk jest podawany, najczęściej dożylnie, choremu. Rejestracja obrazu odbywa się w oparciu o dedykowany tomograf pozytonowy. Składa się on z licznych detektorów słu- żących do rejestracji promieniowania γ, które rozmieszczone są na nieruchomym pierścieniu detekcyjnym wokół leżącego pacjenta. Rejestrowane i analizowane są jedynie te kwanty γ, które mają energię 511 keV i jednocześnie osiągną prze- ciwległe detektory. Uzyskana z detektora informacja przesyłana jest do komputera, który na jej podstawie generuje model przestrzennego rozkładu liczby zliczeń.
Cyfrowa obróbka umożliwia tworzenie modelu trójwymiarowego i ocenę kliniczną przekrojów warstwowych w płaszczyznach: poprzecznej, czołowej i strzałkowej.
W chwili obecnej praktycznie wszystkie dostępne skanery Pet są urządzeniami hybrydowymi – Pet/Ct. oprócz detektora Pet w skład zestawu diagnostycznego wchodzi integralny tomograf komputerowy 16–128-rzędowy, umożliwiający również
wykonanie tzw. badania niskodawkowego. W praktyce oznacza to znaczne zmniej- szenie obciążenia pacjenta promieniowaniem. Fuzja czynnościowego obrazu Pet i morfologicznego Ct pozwala na precyzyjną lokalizację zmian patologicznych oraz umożliwia korekcję pochłaniania. Rozdzielczość aparatów Pet wynosi obecnie około 3–4 mm.
Radionuklidy stosowane w o brazowaniu PET
Cechą wspólną radioizotopów wykorzystywanych w badaniu Pet jest ich zdolność do emisji pozytonów. Wśród radioizotopów wykorzystywanych są radionuklidy pierwiastków budujących podstawowe związki organiczne, takie jak węgiel (11C), azot (13N), tlen (15o), fuor (18F). Coraz częściej wykorzystuje się izotop galu (68Ga), którym znakuje się m.in. analogi somatostatyny. Jest on pochodzenia generatorowego i tym samym może być dostępny w ośrodkach niedysponujących cyklotronem.
zwraca się też uwagę na możliwość zastosowania radionuklidów o znacznie dłuższym czasie połowicznego rozpadu, takich jak: 124I, 86y, 64Cu (tab. 4).
tabela 4. Radionuklidy stosowane w badaniu PET i sposoby ich otrzymywania Izotop Sposób
otrzymywania
Czas
połowiczego rozpadu (min)
11C cyklotron 20,3
13N cyklotron 9,97
18F cyklotron 109,8
15o cyklotron 2,03
68Ga generator 68Ge/68Ga 68
124I cyklotron 6018
86y cyklotron 882
64Cu cyklotron 1074
PET w o nkologii
Radiofarmaceutyki stosowane w o brazowaniu nowotworów
Stosowane radiofarmaceutyki obrazują różne procesy zachodzące w komórkach nowotworowych (tab. 5):
− nasiloną glikolizę,
− zwiększoną syntezę dNA,
− zwiększoną syntezę białek i lipidów,
− zwiększoną proliferację komórek nowotworowych,
− zwiększony metabolizm błon komórkowych,
− transport aminokwasów,
− apoptozę komórek,
− hipoksję,
− obecność receptorów.
tabela 5. Radiofarmaceutyki stosowane w onkologii
Radiofarmaceutyk Mechanizm wykorzystywany w obrazowaniu 18F-FdG glikoliza, nasilenie metabolizmu glukozy
18F aktywność osteoblastyczna
11C-thymidyna, synteza dNA, synteza białek, proliferacja 18F-fuorothymidyna, komórek guza
11C -metionina
11C -cholina metabolizm błon komórkowych i proliferacja 18F-fuorocholina komórek guza
11C-tyrozyna, transport aminokwasów 18F-fuorotyrozyna
11C-octan synteza lipidów
5 -18F-fuorouracyl (5-FU) gromadzenie 5-FU w obrębie guza 18F -fuoro -17β -estradiol poziom receptorów estrogenowych 18F-anneksyna V apoptoza komórek
18F-misonidazol hipoksja guza
68Ga-dotAtoC receptory somatostatynowe
Fluorodeoksyglukoza
Najszerzej stosowanym i jedynym refundowanym w Polsce przez Narodowy Fundusz zdrowia radiofarmaceutykiem jest 18F-fuorodeoksyglukoza (FdG).
związek został wprowadzony do badań Pet w 1972 r. Fluor łatwo podstawia atom wodoru w związkach organicznych, niezmieniając przy tym właściwości fzykochemicznych cząstek. Fluorodeoksyglukoza, będąc analogiem glukozy, jest transportowana do komórek, gdzie staje się substratem dla heksokinazy, enzymu,
który przeprowadza glukozę do fosforanu deoksyglukozy w pierwszym etapie glikolizy. Powstały fosforan deoksyglukozy nie wchodzi do następnych reakcji glikolizy i cyklu krebsa, jak również nie dyfunduje z komórki ani nie podlega defosforylacji – gromadzi się w komórkach, a zjawisko to określane jest mianem pułapki molekularnej. opisany proces jest szczególnie wydajny w komórkach nowotworowych, gdzie beztlenowa glikoliza jest podstawowym źródłem energii.
W związku ze wzmożonym zapotrzebowaniem na energię, komórki nowotworowe wykazują nadekspresję transporterów glukozy w błonie komórkowej (zwłaszcza transportera GLUt-1) oraz heksokinazy wewnątrz komórki. opisane mechanizmy sprawiają, że w obrębie komórek nowotworowych dochodzi do znacznie bardziej nasilonego gromadzenia FdG, niż w sąsiednich zdrowych komórkach. Pozwala to na ich obrazowanie jako ognisk „gorących” w badaniu Pet. Metabolizm glukozy w obrębie zmian nowotworowych może znacznie się różnić w zależności od typu i stopnia zróżnicowania zmiany. Wolno rosnące, wysoko zróżnicowane guzy o niskiej proliferacji (low‑grade) wykazują znacznie niższy wychwyt FdG niż zmiany nisko zróżnicowane, o gwałtownym wzroście i intensywnej proliferacji (high‑grade).
ze względu na niespecyfczność opisanego procesu, nie tylko zmiany nowotworowe, ale także procesy zapalne mogą być obrazowane z zastosowaniem FdG, co może być przyczyną wyników fałszywie dodatnich.
Radiofarmaceutyki znakowane 68Ga
Innym, coraz częściej stosowanym radioizotopem jest emitujący promieniowanie β+ izotop 68Ga. Izotop ten otrzymywany jest z długożyciowego generatora germanowo- -galowego. Wprowadzenie chelatorów (np. dotA – 1,4,7,10-tetraazacyclodode- cane-N,N’,N’’,N’’’-tetraacetic acid) pozwalających na tworzenie stabilnych związków 68Ga z białkami oraz niższa cena i większa dostępność generatora w porównaniu do kosztownego cyklotronu sprawiają, że trwają intensywne prace nad szerszym wykorzystaniem 68Ga. znakowane nim radiofarmaceutyki mają obecnie coraz szersze zastosowanie w obrazowaniu guzów neuroendokrynnych.
Większość guzów neuroendokrynnych przejawia wysoką gęstość receptorów dla somatostatyny. dotychczas opisano 5 podtypów receptorów somatostatynowych (SStR 1–5). komercyjnie dostępne analogi somatostatyny największe powinowactwo mają do receptorów SStR 2, SStR 5 i w mniejszym stopniu SStR 3. W diagnostyce Pet najszerzej stosuje się 68Ga-dotAtoC {(68Ga -dotA) -d -Phe1 -tyr3octreotide} – jedyny dotychczas zarejestrowany w Polsce, 68Ga-dotAtAte {(68Ga -dotA) -d- -Phe1 -tyr3octreotate}, 68Ga-dotALAN (dotA-lanreotide).
Po raz pierwszy 68Ga-dotAtoC wykorzystano w 2001 r. Pokazano wówczas, że dzięki tej metodzie można zobrazować nawet małe i o mniejszej gęstości powierz- chownych receptorów ogniska patologiczne. Badanie to wykazuje bardzo dużą czułość i swoistość dla guzów Net.
Nie tylko guzy neuroendokrynne wykazują ekspresję receptorów somato- statynowych. Receptory te występują także na komórkach meningioma, dobrze zróżnicowanych guzach mózgu, złośliwych chłoniakach, komórkach raka nerki, piersi, płuca. Stąd również i w tych nowotworach można podejmować próby obrazowania ognisk pierwotnych i przerzutowych – warunkiem jest obecność wystarczającej ilości receptorów somatostatynowych na powierzchni komórek.
zastosowanie 68Ga-dotAtoC pozwoliło z większą dokładnością niż przy zastosowaniu 123I-MIBG uwidocznić wznowę pheochromocytoma u pacjentów leczonych operacyjnie. Są również doniesienia o zastosowaniu z powodzeniem 68Ga-dotAtoC w meningioma, a także w planowaniu radioterapii.
Przygotowanie pacjenta do b adania, fzjologiczne gromadzenie FDG oraz analiza wyniku badania
Przygotowanie pacjenta obejmuje powstrzymanie się od przyjmowania posiłków przez 4–6 godzin przed badaniem w celu zmniejszenia poziomu insuliny i wychwytu glukozy w obrębie tkanki tłuszczowej, mięśni szkieletowych i miokardium (poprawa kontrastu między tłem a guzem). Poziom glikemii przed badaniem nie powinien przekraczać 150 mg%. W przypadku, gdy poziom cukru przekracza 150 mg%
(jeśli nie jest możliwe przełożenie badania), można rozważyć obniżenie poziomu cukru poprzez zastosowanie insuliny, o ile czas między iniekcją a podaniem FdG będzie dłuższy niż 4 godziny. Należy także zminimalizować wszelką aktywność mięśniową, zapewniając pacjentowi możliwość relaksu w trakcie oczekiwania na akwizycję, która następuje po 60 minutach po podaniu preparatu. obowiązuje zakaz wszelkiej aktywności fzycznej po podaniu radiofarmaceutyku (mówienie, żucie gumy itp).
Gromadzenie znakowanego radiofarmaceutyku w narządzie czy tkance jest proporcjonalne do nasilenia metabolizmu danego związku. W celu określenia i porównania „intensywności” gromadzenia radiofarmaceutyku w poszczególnych ogniskach wykorzystywany jest wskaźnik SUV (standardized uptake value). Jest to aktywność radiofarmaceutyku w obrębie guza podzielona przez wychwyt tła oraz skorygowana względem masy ciała i podanej aktywności. za punkt odcięcia między zmianami łagodnymi i złośliwymi uważa się średnią wartość SUV (SUV mean) 2,5. zmiany o wysokim stopniu złośliwości będą gromadziły FdG znacznie intensywniej (SUV mean 10–15 lub więcej), jednak zmiany nowotworowe o niskim stopniu złośliwości (lub niskim poziomie metabolizmu glukozy) mogą wychwytywać FdG na poziomie SUV mean 2–3 i być trudne do różnicowania.
Prawidłowy rozkład FdG obejmuje wysoki wychwyt w obrębie kory i jąder podstawy mózgu, ponieważ glukoza jest podstawowym substratem metabolizmu mózgowego. Śledziona, wątroba i szpik kostny prezentują dość niski, homogenny wychwyt FdG. Prawidłowa tkanka limfatyczna w obrębie migdałków wykazuje symetryczny, umiarkowanie nasilony wychwyt radiofarmaceutyku. U dzieci
i dorosłych po chemioterapii możliwe jest uwidocznienie grasicy w kształcie odwróconego V w przednim śródpiersiu.
Gromadzenie FdG w obrębie serca może być bardzo zróżnicowane od nie- wiele różniącego się od tła do intensywnego wychwytu i zależy od „dostępności substratu”. Przy niskim poziomie insuliny, np. u poszczących pacjentów, podsta- wowym źródłem energii dla mięśnia serowego są kwasy tłuszczowe, stąd niższe gromadzenie FdG.
Rozlana wzmożona aktywność w obrębie jelita grubego może być wariantem normy, jednak każde ogniskowe wzmożenie wychwytu jest podejrzane. W przeci- wieństwie do glukozy, FdG jest wydalana przez nerki z moczem, co uniemożliwia diagnostykę guzów pierwotnych nerek, dróg moczowych i prostaty z jej zastoso- waniem. tlenowa glikoliza w obrębie układu mięśniowego w trakcie aktywności fzycznej jest przyczyną wzmożonego wykorzystania glukozy i jest źródłem moż- liwych błędów diagnostycznych.
Aktywowane komórki zapalne (fbroblasty, makrofagi, limfocyty i granulocyty obojętnochłonne) wykazują wzmożony wychwyt FdG. z jednej strony pozwala to na wykorzystanie metody w diagnostyce procesów zapalnych, z drugiej jednak – czyni trudnym różnicowanie między procesami zapalnymi i nowotworowymi.
Pewną pomocą może tu być porównanie „intensywności” gromadzenia FdG w dodatkowej akwizycji przeprowadzonej po 60 minutach od pierwszej akwi- zycji, a po 120 minutach od podania radiofarmaceutyku. Narastanie aktywności (metabolizmu glukozy) w ognisku sugeruje raczej proces nowotworowy niż zapalny.
Utrzymywanie się aktywności na stałym poziomie wskazuje raczej na proces zapalny.
Inną przyczyną trudności interpretacyjnych jest rozwój odczynowego procesu zapalnego w obszarze poddanym radioterapii. dlatego też badanie Pet powinno być wykonywane nie wcześniej niż 3 miesiące po naświetlaniu. Również choroby ziarniniakowe płuc (gruźlica, sarkoidoza) mogą intensywnie gromadzić znacznik.
Należy więc ostrożnie interpretować badania, zwłaszcza u osób z obniżoną odpor- nością. W krótkim okresie po zastosowaniu czynników wzrostu układu biało- -krwinkowego obserwuje się intensywny „fzjologiczny” wychwyt FdG w obrębie
szpiku kostnego.
Wyniki fałszywie ujemne najczęściej wynikają z niskiego metabolizmu glukozy w obrębie guza, wielkości zmiany poniżej zdolności rozdzielczej Pet (poniżej 5 mm), zlokalizowania guzów low grade w obrębie struktur o wysokim naturalnym metabolizmie FdG. Słaby wychwyt FdG obserwuje się między innymi w:
− raku oskrzelikowo-pęcherzykowym,
− zróżnicowanym, jodochwytnym raku tarczycy,
− raku nerki i prostaty,
− raku wątrobowo-komórkowym,
− wysoko zróżnicowanych guzach neuroendokrynnych.
kierując na badanie pacjentów z nowotworami o niskim metabolizmie glukozy, należy zdawać sobie sprawę z możliwości otrzymania nierozstrzygającego wyniku, zwłaszcza w sytuacjach ze współistniejącymi ogniskami zapalnymi. Badanie Pet nie powinno być traktowane jako badanie pierwszego rzutu. do prawidłowej interpretacji wyników bardzo istotna jest informacja o pacjencie. Skierowanie na badanie powinno zawierać szczegółowe dane kliniczne, wyniki badań dodat- kowych, informacje o dotychczasowym przebiegu choroby ze zwróceniem uwagi na czynniki, które mogłyby wpływać na interpretację badania.
Wskazania do P ET/CT w o nkologii
Najważniejsze wskazania do badania Pet/Ct:
1. Poszukiwanie pierwotnych ognisk choroby w przypadku nieznanego punktu wyjścia oraz wczesne wykrywanie zmian złośliwych i ich różnicowanie ze zmia- nami łagodnymi, np. diagnostyka pojedynczego guzka płuca.
2. ocena stopnia zaawansowania procesu nowotworowego (staging). dokładne określenie stopnia zaawansowania pozwala na zastosowanie najbardziej opty- malnej metody leczniczej. Stwierdzenie nieznanych wcześniej ognisk przerzu- towych może dyskwalifikować z leczenia chirurgicznego.
3. ocena odpowiedzi na leczenie (restaging): ocena doszczętności zabiegu opera- cyjnego, ocena odpowiedzi na leczenie chemioterapią (chłoniaki, rak przełyku, jelita grubego, płuc i piersi).
4. ocena wznowy choroby po zakończeniu skutecznego leczenia.
5. Wykonywanie procedur pod kontrolą Pet/Ct – biopsje, planowanie radioterapii.
Planowanie radioterapii dotyczy zwłaszcza pacjentów po wcześniejszych zabie- gach chirurgicznych lub chemioterapii, kiedy metodami obrazowania morfo- logicznego nie można odróżnić tkanki bliznowatej od nowotworowej (wznowa, guz resztkowy). dokładne określenie wielkości guza pozwala na prawidłowe oznaczenie naświetlanego pola, często wiąże się to z redukcją dawki. Coraz częściej badanie Pet/Ct wchodzi do rutynowego postępowania. Szczególnie istotne jest to w przypadku guzów płuc, gdzie im precyzyjniej zaplanowane pole naświetlania, tym mniejsze narażenie na radiacyjne zapalenie płuc.
Według kryteriów eoRtC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) całkowitą odpowiedź na leczenie (wyleczenie) uzyskano, gdy nie obserwuje się wychwytu FdG we wcześniej stwierdzanym ognisku. odpowiedź uważa się za częściową, gdy wartość SUV ulega redukcji o 15–25% po jednym cyklu leczenia i powyżej 25% po następnych cyklach. Progresja choroby jest stwierdzana, gdy SUV wzrasta o więcej niż 25%, pojawiają się dodatkowe ogniska wychwytu FdG oraz gdy wzrostowi SUV powyżej 20% towarzyszy widoczny wzrost wielkości guza. Choroba jest stabilna, kiedy wzrost SUV jest mniejszy niż 25% lub obniżenie wartości SUV nie przekracza 15% wartości wyjściowej, bez widocznych cech wzrostu wielkości guza. Wyjściowa akwizycja powinna być wykonana w możliwie krótkim czasie przed
leczeniem (nie wcześniej niż 2 tygodnie). Badanie końcowe należy wykonać co naj- mniej 2 tygodnie po zakończeniu leczenia (opóźnienie akwizycji do 5–6 tygodnia wiąże się z większą dokładnością oceny). W przypadku radioterapii, zwłaszcza raków odbytu, głowy i szyi, pozapalny wychwyt FdG może utrzymywać się przez 3–4 miesięcy, stąd najlepiej jest przeprowadzać ocenę resztkowego guza po tym czasie. W celu oceny odpowiedzi na stosowane leczenie, np. w trakcie chemioterapii, najlepiej jest przeprowadzić badanie Pet/Ct po 1–3 cyklach leczenia.
Refundacja NFZ na b adania PET/CT w P olsce obowiązująca na k oniec 2010 r.
Badania pozytonowej tomografi emisyjnej są refundowane przez NFz jako „Świad- czenie oddzielnie kontraktowane”. z tego wynika, że placówka kierująca pacjenta nie zostaje obciążana żadnymi kosztami.
zakres patologii diagnozowanych metodą Pet jest zgodny z brzmieniem załącznika do ustawy z dnia 27 sierpnia 2004 r. o świadczeniach zdrowotnych fnansowanych ze środków publicznych (dzU Nr 210, poz. 2135 z późn. zm.), tj.:
a) pojedynczego przerzutu o nieznanym punkcie wyjścia w celu lokalizacji guza pierwotnego, przy braku potwierdzenia rozpoznania lokalizacji ogniska pier- wotnego innymi dostępnymi badaniami,
b) pojedynczego guzka płuca w celu różnicowania pomiędzy guzem łagodnym i złośliwym przy braku rozpoznania innymi dostępnymi metodami,
c) niedrobnokomórkowego raka płuca w celu przedoperacyjnej oceny zaawanso- wania, jeżeli inne badania nie dają jednoznacznej oceny stopnia zaawansowania, d) ziarnicy i chłoniaków nieziarniczych w celu wstępnej lub końcowej oceny sku- teczności chemioterapii, wczesnego rozpoznania nawrotu, jeżeli Ct nie daje jednoznacznej oceny stopnia zaawansowania,
e) choroby wieńcowej w celu oceny zamrożonego mięśnia sercowego do precy- zyjnego ustalenia wskazań/przeciwwskazań do rewaskularyzacji w przypadku braku jednoznacznych informacji z innych badań,
f) przed transplantacją serca w celu wykluczenia nieodwracalnego uszkodzenia w wyniku procesu zapalnego w przypadku braku możliwości wykluczenia tego stanu w innych badaniach,
g) padaczki w celu lokalizacji ogniska pierwotnego w przypadku braku możliwo- ści zlokalizowania ogniska w innych badaniach,
h) mięsaków tkanek miękkich w celu oceny skuteczności chemioterapii po dwóch kursach i wczesnego wykrycia nawrotu,
i) raka piersi w celu przedoperacyjnej oceny zaawansowania w przypadku lecze- nia oszczędzającego przed biopsją, jeżeli MRI wykazuje pojedyncze ognisko, j) raka jajnika w celu wczesnego wykrycia nawrotu, jeżeli inne badania nie dają
jednoznacznej odpowiedzi co do oceny stopnia zaawansowania i rozpozna- nia nawrotu,
k) raka tarczycy w celu lokalizacji ogniska nawrotu w przypadku wzrostu poziomu tyreoglobuliny, jeżeli inne badania nie pozwalają zlokalizować ogni- ska nawrotu,
l) podejrzenia przerzutów do kości, jeżeli inne badania nie pozwalają zlokalizo- wać ogniska nawrotu,
m) planowania radioterapii radykalnej o modulowanej intensywności wiązki w celu oceny rozkładu żywotnych komórek nowotworowych, hipoksji, proliferacji guza, jeżeli inne badania nie pozwalają w przypadku braku możliwości doko- nania takiej oceny w innych badaniach,
n) radiochirurgicznego leczenia raka płuca o wczesnym stopniu zaawansowania w celu wykluczenia istnienia innych ognisk nowotworowych, jeżeli inne bada- nia nie pozwalają ich zlokalizować.
W USA kliniczne wskazania do wykonania Pet/Ct są szersze i obejmują dodatkowo: raka w obrębie przewodu pokarmowego (jamy ustnej, krtani, przełyku, żołądka, jelita cienkiego i grubego, wątroby i dróg żółciowych, trzustki), raka drobnokomórkowego płuca, raka opłucnej i otrzewnej, raka skóry (w tym melanoma z wyłączeniem wstępnej oceny zmian w regionalnych węzłach chłonnych), raka narządu rodnego, mięsaka kaposi’ego, raka układu moczowego, raka jądra i prącia (wskazania nie obejmują prostaty), szpiczaka i guzy neuroendokrynne, nowotwory głowy i szyi. Jeśli badanie nie jest refundowane przez ubezpieczyciela (Medicare) istnieje możliwość nieodpłatnego wykonania badania Pet za pośrednictwem NoPR (National Oncology PET Registry).
Na rycinach 56–60 udostępnionych przez dr. Rafała Czepczyńskiego z Pracowni Pet/Ct euromedic diagnostics w Poznaniu, zilustrowano zastosowanie badania Pet/Ct.
Inne zastosowania metody PET/CT
Inne niż onkologiczne wskazania do badania Pet/Ct stanowią bardzo niewielki procent wykonywanych badań. W ośrodkach Pet/Ct z dłuższym doświadczeniem i z cyklotronem na miejscu mogą stanowić do około 5%. Ale podkreśla się poten- cjalne możliwości i wartość badań Pet/Ct w kardiologii, neurologii, badaniach doświadczalnych przedklinicznych.
PET w k ardiologii
znaczniki Pet wykorzystywane w badaniach mięśnia sercowego można podzielić na:
1. Przepływowe
• 82Rb rubid,
• 13N amoniak,
• 15o woda.
Ryc. 56. ocena stopnia zaawansowania niedrobnokomórkowegoraka płuca. Guz płuca prawego z przerzutami do węzłów chłonnych śródpiersia. Przerzutowe węzły chłonne nie przekraczają linii
pośrodkowej. Nie uwidoczniono przerzutów odległych. Stopień zaawansowania t2 N2 M0
Ryc. 57. Wznowa miejscowa raka języka rok po operacji i radioterapii. Nie stwierdzono przerzutów do węzłów chłonnych i odległych
A B
Ryc. 58. A) Przerzuty do węzłów chłonnych pachwinowych po stronie prawej z cechami obrzęku limfatycznego kończyny dolnej. Badanie Pet/Ct wykonano w celu wykrycia ogniska pierwotnego, które uwidoczniono w okolicy pośladkowej prawej. B) Badanie Pet/Ct powtórzone 5 miesięcy
później, po zakończeniu chemioterapii wskazuje na całkowitą remisję
Ryc. 59. Chłoniak żołądka z zajęciem kilku węzłów chłonnych śródpiersia. Pojedyncze ognisko w lewym płacie tarczycy
Ryc. 60. Rak jelita grubego po operacji – podejrzenie wznowyprzy wzroście stężenia CeA i negatywnych wynikach kolonoskopii, USG i Ct. Badanie Pet/Ct uwidoczniło aktywne metabolicznie ogniska
w otrzewnej przy przedniej ścianie jamy brzusznej
2. Nieprzepływowe
a) oceniające metabolizm miokardium
• metabolizm glukozy – FdG,
• metabolizm kwasów tłuszczowych – 11C-palmitynian, 11C-octan;
b) oceniające neuroprzewodnictwo
• wychwyt presynaptyczny – 18F-fluorodopamina,11C-hydroksyefedryna,
• wychwyt postsynaptyczny – 11C carazolol, 18F-fluorocarazolol;
c) oceniające hipoksję,
• 18F-fluoromisonidazol.
PET/CT w c horobie niedokrwiennej serca
Choroba niedokrwienna serca jest nadal podstawową przyczyną przedwczesnych zgonów na świecie. Rozwijają się nowe techniki leczenia i pojawia się konieczność właściwej kwalifkacji pacjentów, tak, aby mogli oni odnosić jak największe korzyści
z zastosowanych procedur, np. rewaskularyzacji. Przyczyną zaburzonej funkcji mięśnia sercowego u pacjentów z upośledzoną funkcją lewej komory są: martwica z tworzeniem blizny (włóknienie), hibernacja mięśnia sercowego oraz ogłuszenie mięśnia sercowego. ostatnie dwa stany to żywotny, możliwy do „uratowania” mięsień sercowy – ci pacjenci odniosą korzyści z wykonania rewaskularyzacji.
Pozytonowa tomografa emisyjna jest techniką, która pozwala na ocenę prze- pływu krwi oraz metabolizmu w mięśniu sercowym. Charakteryzuje się dużą czułością (87–90%) i specyfcznością (78–100%) w wykrywaniu choroby niedo- krwiennej serca i żywotności mięśnia sercowego.
znaczniki przepływowe – znakowany 13N amoniak i znakowana 15o woda są używane do badania przepływu krwi. Przepływ prawidłowy (2,2 mL/g/min) w segmentach o upośledzonej funkcji sugeruje obecność żywotnej tkanki, podczas gdy spadek przepływu (poniżej 0,25 mL/g/min) wskazuje na tkankę bliznowatą.
Problemem diagnostycznym są jak zwykle wartości pośrednie. Stąd też sugeruje się łączne wykonywanie i porównywanie wyników badań oceniających przepływ i metabolizm. W sytuacji prawidłowej głównym źródłem energii wykorzystywanym przez mięsień sercowy są wolne kwasy tłuszczowe. Ich metabolizm zostaje upo- śledzony w ostrym niedokrwieniu mięśnia, ostrym zawale, hiperglikemii z opor- nością na insulinę. Wzrasta wtedy wykorzystanie glukozy (FdG). W badaniach na zwierzętach stwierdzono wzrost aktywności transporterów GLUt-1 i GLUt-4 w niedokrwionym mięśniu sercowym, jako mechanizm obronny przed trwałym uszkodzeniem. W badaniach obejmujących ocenę przepływu i metabolizmu uzyskuje się trzy podstawowe rodzaje wyników:
1. Prawidłowy przepływ z prawidłowym metabolizmem FdG.
2. zmniejszony przepływ z prawidłowym metabolizmem FdG (flow‑metabolism mismatch).
3. zmniejszony przepływ ze zredukowanym metabolizmem (flow‑metabolism mach).
dwa pierwsze wyniki wskazują na obecność żywotnego mięśnia, trzeci jest typowy dla blizny. Wartość predykcyjna dodatnia badania przepływ/metabolizm w wykrywaniu żywotnej tkanki wynosi między 72–95%, wartość predykcyjna ujemna 74–100%. Uważa się, że różnice te wynikają z doboru pacjentów, różnic w anatomii naczyń wieńcowych, wybranych kryteriów analizy obrazu i czasu między rewaskularyzacją a ponownym badaniem.
Ocena neuroprzewodnictwa w se rcu
obrazowanie neuroprzewodnictwa w mięśniu sercowym pozwala na badanie in vivo wychwytu presynaptycznego i magazynowania neurotransmiterów, jak również miejscowego rozkładu i aktywności postsynaptycznych receptorów.
Badanie to pozwala na zobrazowanie funkcji neuronalnej w pierwotnych kardio- neuropatiach, gdy nie ma zmian strukturalnych w mięśniu, a także we wtórnych kardioneuropatiach, spowodowanych przez metaboliczne i funkcjonalne zmiany,
jakie są wywoływane w różnych chorobach serca: niewydolność serca, cukrzyca, choroba niedokrwienna serca, serce po przeszczepie, indukowana lekami kardio- toksyczność. Uwidocznienie zmian pozwala lepiej opisać schorzenie i poprawia możliwość prognozowania. W warunkach polskich badania te nie są fnansowane przez NFz i wykonuje się je niezmiernie rzadko.
PET w n eurologii
Podstawowym zastosowaniem techniki Pet/Ct w neurologii jest ocena metabolizmu oraz układów receptorowych układu nerwowego, obejmujących układ receptorów dopaminergicznych, benzodiazepinowych, serotoninergicznych, muskarynowych i nikotynowych.
Najczęstsze wskazania kliniczne są następujące:
1. znajdowanie ogniska padaczkorodnego przed leczeniem operacyjnym – bada- nie układu receptorów benzodiazepinowych i metabolizmu.
2. diagnostyka schorzeń układu pozapiramidowego – badanie układu recepto- rów dopaminergicznych.
3. Inne badania czynnościowe.
Ognisko padaczkorodne
Podstawowym narzędziem w diagnostyce padaczki jest eeG i MRI (obraz mor- fologiczny, wolumetria, spektroskopia). Jednak u 20–30% chorych kwalifko- wanych do leczenia operacyjnego wynik badania MRI jest prawidłowy, a zmiany morfologiczne są widoczne tylko w badaniu histologicznym. Stąd tak istotna jest rola badań czynnościowych. obejmują one diagnostykę zarówno przepływu, jak i metabolizmu w obrębie ogniska padaczkorodnego. W ognisku padaczkorodnym w fazie interictal obserwuje się zmniejszoną (w porównaniu do sąsiednich obszarów) perfuzję i metabolizm glukozy, które znacząco wzrastają w fazie ictal; Pet FdG ma zastosowanie przede wszystkim w fazie interictal. Wynika to z faktu, że FdG osiąga stan stabilny około 30–60 minut po podaniu, co trwa zbyt długo w stosunku do uchwycenia zmian metabolizmu w trakcie napadu. Wykazanie asymetrii groma- dzenia (metabolizmu) FdG powyżej 10–15% pomiędzy ogniskiem a przeciwległą stroną jest statystycznie związana z dużą skutecznością leczenia operacyjnego. Inną metodą obrazowania jest ocena gęstości receptorów benzodiazepinowych, która w ognisku padaczkorodnym spada o ponad 30% (mniejsza jest liczba neuronów oraz zmniejsza się liczba receptorów/neuronów). Badanie receptorowe wykazuje 94% ognisk padaczkowych zlokalizowanych w płatach skroniowych. Stosowanym radiofarmaceutykiem Pet jest 11C Flumazenil, którego wychwyt w ognisku jest zredukowany.
Schorzenia układu dopaminergicznego obejmują między innymi chorobę Parkinsona, zanik wieloukładowy, postępujące porażenie nadjądrowe.
W chorobie Parkinsona obserwuje się wczesną utratę presynaptycznych zakończeń dopaminergicznych w skorupie i gałce bladej (tworzących jądro soczewkowate).
Po podaniu znaczników presynaptycznych u osób chorych uwidocznia się jedynie obraz jądra ogoniastego. zastosowanie technik obrazowych pozwala na skrócenie okresu ustalenia rozpoznania z około 18 do 1–3 miesięcy. Jeśli przyjąć, że prążkowie (jądro soczewkowate i ogoniaste) u osób zdrowych ma kształt przecinka, to w cho- robie Parkinsona uwidocznia się jedynie „kropka” jądra ogoniastego. Jednocześnie nie obserwuje się utraty receptorów postsynaptycznych, co ma miejsce w wielu chorobach degeneracyjnych, schizofrenii, zaniku wieloukładowym.
Badania PET/CT na ma łych zwierzętach w b adaniach przedklinicznych (mikroPET/CT)
Modele zwierzęce pełnią istotną rolę w zrozumieniu patologii chorób, ich diagnozo- wania i sposobu terapii. Stworzenie transgenicznych modeli gryzoni, wyhodowanie i przeniesienie na zwierzęta komórek guzów nowotworowych pozwala na badanie cech chorób niemożliwych do badań eksperymentalnych u ludzi. Modele zwierzęce pozwalają na badanie skuteczności obrazowania molekularnego, terapii genowej czy immunoterapii, które coraz częściej znajdują trwałe miejsce w medycynie.
Projektowane do badań na małych zwierzętach skanery mikroPet mają rozdziel- czość około 1 mm3. obrazowanie mikroPet jest jedną z najbardziej czułych metod dostępnych w nieinwazyjnym obrazowaniu rozwoju guza i efektu terapeutycznego leków. Pozwala ilościowo monitorować wychwyt w obrębie guza i przenieść badania z przedklinicznego modelu na zwierzętach, do klinicznej aplikacji tego samego znacznika.
Wraz z postępem cywilizacji i wydłużaniem czasu życia wzrasta ilość chorób degeneracyjnych (zwłaszcza układu nerwowego – mózgu) oraz chorób nowotwo- rowych. Wzrastają także oczekiwania skuteczniejszego wczesnego wykrywania i leczenia tych chorób. Przyszłością jest obrazowanie i terapia genowa.
-6-fuoroethoxy-benzothiazole}, wykazuje zdolność wiązania do depozytów β-amyloidu w mózgu transgenicznych szczurów demonstrujących cechy choroby Alzheimera i jest obiecującym markerem w jej wykrywaniu.
Wykorzystanie 11C raclopridu pozwoliło w technice mikroPet stwierdzić skuteczność terapii genowej w chorobie Parkinsona na modelu szczurzym: zastoso- wanie wirusowego wektora do przeniesienia enzymów hydroksylazy tyrozynowej i cyklohydrolazy GtP w mózgach szczurów z chorobą Parkinsona doprowadziło do normalizacji (jako wyraz skuteczności terapii) pierwotnie patologicznie pod- wyższonego gromadzenia znacznika.
Prowadzone są także badania nad zastosowaniem immunoterapii w leczeniu nowotworów, np. nad zastosowaniem przeszczepienia uczulonych limfocytów t -methylaminophenyl]-
’ (18F)2 -[4 –
Stwierdzono, że nowy znacznik {18F -o -Fet -PIB
przeciw komórkom czerniaka w leczeniu tego nowotworu. zastosowanie specy- fcznych znaczników Pet {19F-FHBG – 9-[4-(18F) -fuoro -3 -hydroxymethylbutyl]
guanine} pozwala na wykrycie przeszczepionych komórek limfocytów t w narządach limfoidalnych myszy – biorcy z czerniakiem, co wskazuje na przydatność metody obrazowania w ocenie skuteczności przeniesienia limfocytów t i ich gromadzenia w guzie docelowym oraz może pozwolić na prognozowanie skuteczności tego rodzaju terapii.
W fazie badań przedklinicznych na zwierzętach znajduje się zastosowanie 68Ga do znakowania α-MSH – hormonu stymulującego rozwój czerniaka złośliwego i obiecującego czynnika we wczesnym wykrywaniu czerniaka. W inwazyjnym raku prostaty, guzach piersi i nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego (gastrointestinal stromal tumors – GISt) stwierdzono nadekspresję podtypu receptora dla bombezyny. obecnie szeroko prowadzone są badania nad zastosowaniem znacznika o powinowactwie do tychże receptorów (dotA-PeSIN). W badaniach in vitro wykazano wychwyt znakowanego 68Ga metronidazolu z etylenodicy- steiną jako chelatorem w komórkach raka sutka, natomiast badania na szczurach z wszczepionym guzem piersi wskazują na przydatność tego radiofarmaceutyku w badaniach nad hipoksją guza, wpływającą na skuteczność leczenia.
W dobie rozwoju biotechnologii, inżynierii genetycznej i dążenia do moleku- larnego badania zjawisk, metoda mikroPet na modelach zwierzęcych pozwala na ilościowe i jakościowe zobrazowanie działań in vivo różnych markerów mole- kularnych czy genowej terapii.
Piśmiennictwo uzupełniające
1. Paulino A.C., teh B.S.: Pet-Ct in Radiotherapy treatment Planning. Saunders elsevier, 2008.
2. Saha G.B.: Basics of Pet Imaging. Springer, 2010.
3. delbeke d., Israel o.: Hybrid Pet/Ct and SPeCt/Ct Imaging. Springer, 2010.
4. von Schulthess G.k.: Molecular Anatomic Imaging, Pet-Ct and SPeCt-Ct Integrated Modality Imaging. Lippincott Williams&Wilkins, 2007.
