A primeira estirpe de VIH-2, foi inicialmente isolada em 1986 a partir de um doente sintomático da Guiné-Bissau (31). Não obstante o facto do VIH-2 ter cerca de 40% de similaridade com o VIH-1 (65), ambos os retrovírus têm organizações morfológicas e genómicas idênticas, com excepção do gene vpx (presente no VIH-2 e ausente no VIH-1) e do gene vpu (específico do VIH-1) (100). O VIH-2 partilha com o VIH-1 cerca de 60% dos aminoácidos codificados pelos genes gag e pol e 30 a 40% dos codificados pelo gene env. De facto, o VIH-2 aparenta ter maior homologia (75%) com o VIS, que infecta o Sooty mangabey (70), um pequeno macaco oriundo de África Ocidental a partir do qual terá sido transmitido o SIVsm (45) ao ser humano, originando os vários grupos de VIH-2 assinalados até ao momento (66). Resumidamente, os genes do VIH-2 codificam para várias proteínas estruturais, enzimáticas, reguladoras e acessórias. Em particular, o gene gag codifica para a síntese de uma poliproteína precursora (p55) que quando clivada dá origem às proteínas MA (p16), CA (p26), NC (p7) e p6; o gene pol codifica para uma poliproteína precursora que quando clivada dá origem às enzimas PR (p10), TR (p68- p56), e IN (p32); e por fim, o gene env codifica para uma proteína precursora (gp160) altamente glicosilada que, quando clivada por protease celular, dá origem às glicoproteínas SU (gp125) e TM (gp36). Nas extremidades do genoma existem repetições longas (5´ e 3´LTR, respectivamente) importantes para a integração e regulação da expressão do genoma celular (Figura 1).
Figura 1. Representação esquemática da organização genómica do VIH-2.
Os diferentes genes são representados por caixas coloridas: verde, amarelo e laranja representam genes estruturais (gag, pol e env); as roxas indicam os genes reguladores (tat e rev) e, as caixas azuis indicam os genes acessórios (vif, vpx, vpr e nef). As repetições terminais longas (LTR) estão assinaladas a ocre.
Morfologicamente, o VIH-2 é um vírus esférico com de cerca de 120 nm de diâmetro (Figura 2). As partículas víricas são revestidas por um invólucro bilipídico, intercalado por glicoproteínas transmembranares (ou TM-gp36), ligadas a glicoproteínas de superfície, ou SU-gp125. Esta última é composta por trímeros da glicoproteína de superfície (SU) com um peso molecular entre os 120 e os 125 kDa (gp120-125), que está por sua vez ligada a uma glicoproteína transmembranar (TM) com cerca de 36-41kDa (gp36-41). A região do gene env que codifica para a SU pode ser dividida em cinco regiões, denominadas regiões hiper-variáveis V1 a V5, limitadas e intercaladas por cinco estruturas designadas de regiões conservadas C1 a C5.
Na face interior do invólucro, o revestimento é feito pela proteína da matriz (ou MA- p17). O genoma (com cerca de 9-10Kb) é composto por duas moléculas idênticas de ácido ribonucleico (ARN) e, associado às proteínas da nucleocápside (NC-p7) está envolvido por uma cápside vírica cónica (CA-p26). Dentro da cápside encontram-se as proteínas enzimáticas transcriptase, reversa (TR), integrase (IN) e protesase (PR), e outras proteínas designadas de acessórias: Nef, Vif, Vpr e Vpx.
Figura 2. Ilustração esquemática do VIH-2.
A partícula vírica encontra-se envolvida por um invólucro constituído por uma dupla camada lipídica proveniente da célula hospedeira. Os complexos triméricos não covalentes gp125-gp36 são incorporados no invólucro. A porção transmembranar (gp36) interage directamente com as proteínas da matriz do VIH-2. A cápside cónica alberga em si duas cópias ARN de cadeia positiva do genoma VIH-2, que estão rodeados por proteínas da nucleocápside (representados a cor verde claro). No seu interior, estão igualmente representadas as seguintes enzimas: a transcriptase reversa, a integrase e a protease.
O ciclo de replicação (Figura 3) do VIH-2 é também comparável com o do VIH-1 (150, 33).
Figura 3. Representação esquemática do ciclo de replicação do VIH.
A- Inicialmente, o vírus regula a ligação e a fusão com a superfície da membrana de linfócitos T CD4+. B- O ARN vírico é reversamente transcrito para ADN de cadeia dupla. Esta molécula recém-formada (sob a forma de complexo de pré-integração - CPI) é levada para o interior do núcleo através da
gp125 gp36 Matriz Protease Integrase Transcriptase Reversa ARN vírico Invólucro vírico ! Co-receptor Complexo de pré-integração dineína-tubulina
ajuda insubstituível do complexo dineína-tubulina. Passando o poro nuclear, o ADN vírico é integrado no genoma do hospedeiro, pela integrase. C- A transcrição ocorre para formar-se ARN mensageiro. Todas as proteínas percursoras do VIH encaminham-se para próximo da membrana celular. Novas partículas imaturas saem da célula, prontas a tornarem-se infecciosas, após maturação por acção directa da protease vírica.
Sucintamente (até à etapa de transcrição), de acordo com o modelo actualmente aceite (29, 132), o primeiro passo para a entrada do vírus envolve a interacção entre as duas glicoproteínas constituintes do invólucro vírico (SU e TM) e, receptores específicos localizados na membrana citoplasmática da célula alvo (CD4 e um receptor das quimiocinas, denominado de co-receptor) (44).
Após a inserção do fragmento TM, ocorre a fusão total do invólucro vírico e da membrana celular da célula hospedeiro, a cápside contendo o genoma vírico é libertada no interior do citoplasma.
Após a entrada do RNA genómico vírico na célula-alvo, a transcriptase recersa (RT) inicia a transcrição de ácido desoxirribonucleico (ADN) vírico, sintetizando a cadeia de cADN, complementar à cadeia simples de ARN vírico e, posteriormente, a cadeia complementar do novo cADN. Esta transcrição inversa ocorre no denominado complexo de retrotranscrição, o qual se transforma numa outra estrutura denominada complexo de pré-integração, da qual fazem parte vários componentes celulares e víricos (nomeadamente, o ADN de dupla cadeia vírico, a RT, a integrase (IN) a proteína da matrix (MA) e a proteína Vpr (revisto em (158)). O complexo de pré-integração é encaminhado até ao núcleo ao longo de um complexo de microtúbulos (dineína-tubulina) (78, 90) Figura 3B (79). Aí as moléculas de ADN são integradas no genoma da célula hospedeira por acção da integrase (IN) vírica. Seguidamente, o passo de transcrição do ADN provírico é iniciado, dando origem às diferentes moléculas de ARN mensageiro (mARN) que serão traduzidas nas proteínas constituintes da partícula vírica(130).