A amostra final para análise foi composta por 31 estudos, dos quais em 15 (48,39%) foram utilizados como método de pesquisa estudos do tipo longitudinal observacional, relatos/estudos de caso em 12 (38,71%), estudos transversais em três (9,68%) e um (3,22%) estudo piloto. Todos foram publicados em revistas internacionais, no idioma inglês, entre os anos de 1976 e 2018, com destaque de cinco (16,12%) para o ano de 2012 e com dez (32,26%) desenvolvidos na América do Norte, dez (32,26%) na Europa, seis (19,35%) na Ásia e cinco (16,13%) em diversos centros/estudos multicêntricos.
No que se refere aos aspectos conceituais, a Tabela 1 a seguir apresenta os principais atributos, antecedentes e consequentes do conceito “Retransplante de Células-Tronco Hematopoeticas” que foram apontados pelos trabalhos investigados. Os antecedentes e os consequentes de um conceito estão condicionados à uma base contextual, nesse caso, o conceito de RCTH. Além disso, eles mantêm relação com os contextos situacionais, temporais, socioculturais e disciplinares da profissão no atual momento (RODGERS, 2000). Os antecedentes são considerados fenômenos que precedem o conceito investigado e os consequentes são situações resultantes da ocorrência do conceito em questão.
Tabela 1. Atributos, antecedentes e consequentes do conceito de “Retransplante de Células- Tronco Hematopoéticas”, Natal/RN, 2019. (n=31)
Variável (n=31) %
Atributos
Única opção/forma de tratamento para rejeição ou falha do enxerto 22 70,97
Única chance de aumentar a sobrevida 9 29,03
Antecedentes
Falha do enxerto 23 74,19
Rejeição do enxerto 14 45,16
Regime de condicionamento de intensidade reduzida 9 29,03
Diferenciação HLA* 9 29,03
Infecções oportunistas 6 19,35
Número de células infundidas 4 12,90
Depleção de células T 3 9,68 Pancitopenia 3 9,68 Tipo de doador 3 9,68 Quimerismo misto 2 6,45 Tipo de doença 2 6,45 Aplasia medular 2 6,45
Estágio da doença no momento do TCTH* 1 3,22
TCTH com células T 1 3,22
Consequentes
Aumento da sobrevida 19 61,29
DECH* 16 51,61
Toxicidade associada ao regime de condicionamento 7 22,58
Mortalidade 6 19,35
Quimerismo completo 5 16,12
Remissão da doença 3 9,68
Hemorragia 2 6,45
*Legenda: HLA: Human Leukocyte Antigens; TCTH: Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas; DECH: Doença do Enxerto contra Hospedeiro.
Foram encontrados dois termos substitutivos para se referir ao retransplante, com destaque para os termos “Segundo Transplante” encontrado em 29 (93,54%) estudos e “Terceiro Transplante” em outros dois (6,45%) artigos pesquisados. Quanto aos conceitos relacionados, identificou-se os termos “Enxerto Secundário” em quatro (12,90%) estudos e “Novo Transplante” em dois (6,45%).
A Figura 5 apresenta a análise de similitude do conceito de RCTH, com destaque para os seguintes termos: second, transplantation, transplant, stem, cell, graft, failure, patient e donor. Ressalta-se a importância dos antecedentes e consequentes inerentes ao conceito de RCTH e que complementam a análise de similitude, como: reduced intensity conditioning
Figura 5. Análise de similitude do conceito de RCTH. Natal/RN, 2019.
Diante de tal análise e após compilar os diversos estudos pesquisados, o conceito de RCTH pode ser definido como ‘a única opção/forma de tratamento para rejeição, falha do
enxerto ou recaída com chance de aumentar a sobrevida ou de promover a remissão da doença de pacientes que se submeteram a um TCTH anterior’.
Para elucidar tal conceito foi construído um caso clínico (Quadro 2) baseado em experiências vivenciadas em um serviço de saúde e embasado em referenciais teóricos- científicos para demonstrar a aplicabilidade do conceito de RCTH:
Quadro 2. Caso-modelo construído para o alcance da quinta etapa proposta para a análise de conceito evolucionária de Rodgers. Natal, 2019.
WHG, 13 anos, sexo masculino, pardo, solteiro, católico, estudante, acompanhado pelos pais, natural e residente de cidade do interior do estado, internado no setor de Transplante de Medula Óssea (TMO) com diagnóstico de Anemia Aplástica (CID-10: D61.3) para ser submetido ao RCTH alogênico aparentado. Genitora relatou que cerca de 110 dias de pós- transplante o paciente começou a apresentar quadros de pancitopenia frequentes, fadiga, fraqueza, febre sem sinais de infecção e sangramento gengival e nasal. Após avaliação e realização de novo mielograma e biópsia medular foi constatada falha do enxerto anterior devido incompatibilidade HLA, aplasia medular e necessidade de RCTH, com o objetivo de aumentar a sobrevida ou alcançar a remissão da doença. Pais e paciente foram orientados quanto à internação hospitalar, novo regime de condicionamento com maior intensidade, mobilização de células progenitoras hematopoéticas no novo doador (irmão) e tratamento pós-retransplante.
O conceito de RCTH ainda não se encontra bem determinado na literatura da área da saúde, quando é possível identificar outras palavras/expressões que são capazes de representá- lo e de explicar seus atributos. Diante desse pressuposto, considera-se relevante clarificar que termos substitutivos denotam sentidos semelhantes ao conceito de RCTH, porém, não são robustos o suficiente para contemplar o seu significado.
De acordo com os estudos pesquisados, o termo substitutivo mais utilizado foi “Segundo Transplante”, seguido por “Terceiro Transplante”. Tais termos podem ser considerados sinônimos para a linguagem científica por apresentar ligação semântica com o RCTH. Assim, quando houver indicação, o paciente receberá um RCTH como opção de tratamento para falha ou rejeição do enxerto ou como oportunidade para aumentar a sua sobrevida (KORULA et al., 2018).
Os fatores antecedentes guardam uma correlação direta de causa-efeito com o conceito de RCTH. Para que ocorra o retransplante, os principais antecedentes identificados são falha do enxerto, rejeição do enxerto, regime de intensidade reduzida, diferenciação HLA, recidiva da doença, entre outros. Essa correlação não é mera casualidade, é intrínseca e inerente ao processo de retransplante que será indicado se algum desses antecedentes ocorrer.
Os consequentes estão relacionados aos antecedentes e devem sucedê-los. Dessa forma, os consequentes apresentados na Tabela 1 são resultado do RCTH. O aumento da sobrevida foi o consequente apontado com maior frequência e constitui o resultado que se
deseja alcançar como parte desse processo. A DECH foi o segundo consequente mais indicado e trata de uma complicação indesejada ao RCTH, pois traz consigo morbidade e chance de mortalidade para o paciente retransplantado.
A toxicidade relacionada ao regime de condicionamento é esperada para todos os pacientes e se apresentará de forma diferenciada para cada indivíduo com episódios de náuseas, vômitos, diarreia, mucosiste, cefaleia, tremores, sangramentos, entre outros (BRASIL, 2008).
O primeiro Transplante de Medula Óssea (TMO) alogênico foi realizado por Edwar Donnall Thomas em 1957, com posterior expansão mundial a partir desse marco, quando o procedimento recebeu novas indicações, além de constituir uma opção de tratamento para a leucemia aguda e a anemia aplástica.
Na atualidade inclui a terapia para distúrbios congênitos do sistema hematopoético, distúrbios metabólicos, doenças autoimunes, diabetes tipo I, entre outras. O uso de doadores não aparentados com diferenciação de HLA se configura como possibilidade viável e aumenta as chances de transplantes alogênicos (WALTERS, 2015). Além disso, o termo TMO foi substituído pelo TCTH, uma vez que outras fontes de células-tronco hematopoéticas foram descobertas, a exemplo do sangue periférico e do sangue de cordão umbilical e placentário (HORNBERGER et al., 2019).
Contudo, a falha do enxerto primário após o TCTH é uma complicação que ameaça a vida e tem como principais causas o transplante alogênico com doador não aparentado ou alternativo, rejeição do enxerto, doador com diferenciação de HLA, regime de condicionamento de intensidade reduzida, dentre outros (FUJI et al., 2012; AYAS et al., 2015; LUND et al., 2015; ONISHI et al., 2017).
Entre as décadas de 1960 e 1970 foram iniciadas as pesquisas com o retransplante de medula óssea nos pacientes que apresentaram falha ou rejeição do enxerto anterior. O termo RCTH refere-se a um transplante subsequente após um resultado negativo de TCTH autólogo ou alogênico primário. Vários são os termos utilizados para se referir ao RCTH, dentre eles: segundo transplante, novo transplante, enxerto secundário, resgate, reinfusão, entre outros (LEMAISTRE, 2013). Porém, em alguns pacientes pode ocorrer falha do segundo e terceiro enxertos.
É possível observar a evolução do conceito de RCTH ao longo dos anos. No início foi chamado de “retransplante de medula óssea” e acompanhava o procedimento com a única fonte de células-tronco hematopoéticas conhecida na época (MEUWISSEN et al., 1976). Depois recebeu a denominação de “segundo transplante de células-tronco hematopoéticas”
(AYAS et al., 2015; IKEDA et al., 2016), mas essa designação não comporta a amplitude do tratamento, uma vez que alguns pacientes podem apresentar rejeição do segundo enxerto e necessitar de um terceiro transplante. Assim, o termo RCTH torna-se o mais apropriado para justificar o conceito atual.
O RCTH é considerado a única opção/forma de tratamento e a única chance de aumentar a sobrevida para os pacientes que desenvolveram rejeição ou falha do enxerto anterior (KEDMI et al., 2009; AYAS et al., 2015; LUND et al., 2015). O receptor passará por reavaliação e deverá atender aos requisitos de elegibilidade para enxertia da nova medula. Não há um tempo pré-determinado para a realização do RCTH, é geralmente realizado em pacientes com mais de três meses após o primeiro TCTH (LEMAISTRE, 2013).
Como consequências positivas desse processo pode-se apontar para o aumento da sobrevida pós-retransplante, remissão da doença e quimerismo completo. Um estudo japonês realizado com 220 pacientes submetidos ao RCTH após falha do enxerto primário resultou em uma sobrevida de 58% para os pacientes que receberam células de sangue de cordão umbilical e placentário, 38% para os transplantados com medula óssea e 28% para aqueles que receberam células de sangue periférico (FUJI et al., 2012).
Uma das maiores consequências negativas do RCTH é a alta taxa de mortalidade relacionada ao procedimento, quando a infecção constitui a causa mais frequente. Muitos pacientes apresentam toxicidade de órgãos relacionada ao regime de condicionamento e infecções devido a pancitopenia ou neutropenia prolongadas durante esse período (PARK et al., 2014).
A DECH está associada ao regime de condicionamento, considerada uma preocupação importante, especialmente quando ocorre transplante com doador com disparidade/diferenciação de HLA. O condicionamento preparatório provoca danos nos tecidos e a liberação de numerosas citocinas que ativam as células apresentadoras de antígeno hospedeiro. Essas células estimulam as células T do doador e promovem a co-estimulação de diferentes moléculas associadas às células apresentadoras de antígeno. O resultado desses processos é uma proliferação robusta das células T, migração das células T efetoras para diferentes tecidos-alvo e ativação adicional de outros subconjuntos de leucócitos (RAM; STORB, 2013).
Estudos de casos foram e ainda são produzidos ao longo das décadas com o intuito de pesquisar e relatar os eventos decorridos do processo de RCTH. Tais publicações abordam os aspectos relacionados à falha ou rejeição do enxerto, o tipo de doença, os regimes de condicionamento utilizados, o tipo de doador, a presença de DECH e principalmente as
consequências como a sobrevida, remissão da doença e o quimerismo (MEUWISSEN et al., 1976; GMÜR, FRICK, VON FELTEN, 1979; WOLFF et al., 1998; BLAU et al., 1999; EAPEN; DAVIES; RAMSAY, 1999; BYRNE, et al., 2001; MEDEIROS et al., 2001; WIESMANN et al., 2003; FERNANDES et al., 2007; CHOEYPRASERT et al., 2012; IKEDA et al., 2016).
Em síntese, o RCTH é o procedimento de enxertia de células-tronco hematopoéticas de medula óssea, sangue periférico ou sangue de cordão umbilical e placentário, realizado especificamente após falha ou rejeição do enxerto anterior, que tem por finalidade o aumento da sobrevida livre da doença, remissão ou cura da doença de base.