ANÁLISE ESTATÍSTICA DO ACETATO DE MEDROXIPROGESTERONA

MEDROXIPROGESTERONA

A análise estatística foi realizada com base em modelo mutiplicativo para valores de ASC0-t último e Cmáx. O desenho foi avaliado usando modelo apropriado (Mixed

Models Procedure), tendo tratamento com efeito fixo e voluntário como efeito aleatório.

A análise dos parâmetros farmacocinéticos foi realizada usando modelo não- compartimental adequado para concentrações de medroxiprogesterona em plasma, para via extravascular. Os parâmetros foram determinados diretamente dos valores de concentração (3 dígitos significativos) reportados para cada tratamento. A integração para o cálculo de ASC foi realizada usando método trapezoidal linear.

Os parâmetros farmacocinéticos determinados nesta etapa foram:

1. Concentração máxima no plasma Cmáx média, pela aritmética entre as

2. Tempo da concentração máxima: Tmáx médio, pela média aritmética das

amostras em cada grupo;

3. Tempo da última concentração quantificável: Túltimo comum a todas as amostras;

4. Última concentração quantificável, acima do LIQ Cúlt referente ao Túltimo comum a todas as amostras;

5. Constante de eliminação terminal, determinada por análise de regressão log- linear: Ke (Ke = - tg ângulo beta);

6. Tempo de meia vida: T1/2 = ln (2) / Ke, ou seja, 0.693/ Ke;

7. A área sob a curva de concentração da droga versus tempo, a partir do tempo 0 (zero) ao tempo da última concentração acima do LIQ (Túltimo), foi calculada pelo método linear trapezoidal;

8. Porcentagem de ASC0-inf , que é extrapolada do Túltimo para o infinito: ASC0-t último + ASCexprapol , calculada pela fórmula abaixo:

(ASC0-inf - ASC0-t último) / ASC0-inf)*100

9. Área sob a curva de concentração da droga versus tempo, do tempo 0 (zero) extrapolada ao infinito: ASC0-inf = ASC0-t último + Cúlt / Ke;

A avaliação da fração de absorção (F) entre o produto “Teste” e “Referência” foi calculada a partir das médias geométricas de Cmáx e Tmáx para cada grupo. O

cálculo do intervalo de confiança para estas médias foi calculado usando dois testes unicaudais. O critério de bioequivalência estabelecido para todos os parâmetros foi intervalo de confiança de 90% dentro do intervalo de 80 – 125%. Demais softwares utilizados foram o WinNonLin 6.4 Professional Edition, por Jerman P Wijnand, o Phoenix 6.4, o Microsoft Excel Versão 2010 e Graph Pad Prism. Versão 3.02.

Tabela 38: Sumário geral das variáveis do estudo e métodos estatísticos utilizados.

As concentrações plasmáticas médias de AMP mensuradas para cada tratamento foram relacionadas nas tabelas 39 e 40 (concentrações plasmáticas versus o tempo teórico das amostras no sangue na escala linear).

As oscilações dos parâmetros farmacocinéticos em cada voluntária estão registradas no ANEXO 12.

Tabela 39: Concentrações plasmáticas (ng/mL) de Medroxiprogesterona, ao longo do tempo, referente ao tratamento “Referência”.

As médias aritméticas dos parâmetros farmacocinéticos finais para o AMP, obtidas do grupo “Teste” e “Referência” estão descritas na tabela 41.

Acetato de Medroxiprogesterona

Parâmetro Teste (N=49) Referência (N=47) p Cmáx (ng/mL) 1,69 ( + 0,58) 1,41 ( + 0,57) < 0,05

ASC0-últ (h.mg/mL) 595,52 ( + 299,52) 564,80 ( + 382,46) 0,6615

ASC0-inf (h.mg/mL) 757,13 ( + 521,79) 1075,77 ( + 2887,44) 0,4492

ASC0-últ / ASC0-inf (%) 15,67 ( + 14,19) 19,46 ( +16,21) 0,2254

Ke (h-1) 0,00261 ( + 0,0013) 0,00215 ( + 0,0011) 0,0649 T ½ (h) 526,23 ( + 1163,73)

(21,9 + 48,48 dias) 643,22 ( + 1350,70) 0,6499 T máx (h) _{(2,25 + 1,56 dias)} 54,12 ( + 37,64) _{(2,39 + 2,16 dias)} 57,45 ( + 51,76) 0,7184

Tabela 41: Médias aritméticas dos parâmetros farmacocinéticos finais para o AMP. As médias aritméticas de cada coleta relativas aos grupos “Teste” e “Referência” estão representadas nos gráficos 10 e 11, em escala aritmética e semi- logarítmica, respectivamente.

Gráfico 11: Escala semi-logarítmica da farmacocinética do AMP.

A oscilação dos parâmetros farmacocinéticos foi muito marcante, mesmo dentro de cada grupo (tabela com os valores individuais no ANEXO 10), como demonstrado abaixo, através da representação gráfica de algumas voluntárias, ao acaso, demonstradas nos gráficos 12 e 13.

Gráficos 13: Farmacocinética do diversificada do AMP dentro do grupo “Teste”.

Os parâmetros ASC0-t último e Cmáx e ASC 0-inf foram transformados em logaritmo natural (Ln) e submetidos a análise de variância (ANOVA), conforme as tabelas 42, 43 e 44. Cmáx AMP DF SS MS F p Formulação 1 0,82389 0,82389 6,25525 0,0141 Erro 94 12,3809 0,131712 Referência 1 0,82389 0,82389 6,25525 0,0141 TOTAL 95 13,2048

ASC0-t último AMP DF SS MS F p Formulaçao 1 0,109077 0,109077 0,497807 0,4822 Erro 94 20,5969 0,219116 Referência 1 0,109077 0,109077 0,497807 0,4822 TOTAL 95 20,7059

Tabela 43: Análise de variância de ANOVA para ASC0-t último para AMP.

ASC 0-inf AMP

DF SS MS F p

Formulaçao 1 0.00574542 0.00574542 0.016908 0.8968 Erro 94 319.415 0.339804

Referência 1 0.00574542 0.00574542 0.016908 0.8968

TOTAL 95 319.473

Tabela 44: Análise de variância de ANOVA para ASC 0-inf para AMP. Também foi construído o intervalo de confiança (IC) de 90% para a razão das médias geométricas dos dados transformados dos medicamentos “Teste” e “Referência”, para os parâmetros ASC0-t último, Cmáx e ASC0-inf, como representado na tabela 45.

Razão das Médias Geométricas T/R para AMP

Parâmetro Razão das Médias IC 90% Poder do Teste CV (%) p Cmáx 120,3604 106,4205 - 136,1262 0,9099 0,1317 0,0141

ASC0-t último 106,9756 91,2712 - 125,3820 0,7489 0,2191 0,4822 ASC 0-inf 101,5596 83,3405 - 123,7616 0,5847 0,3398 0,8968

Tabela 45: Razão T/R das médias geométricas do AMP, intervalos de confiança e p, obtidos na análise de variância.

As médias geométricas foram obtidas pelo método dos mínimos quadrados e o poder do teste para Cmáx foi de 0,9099, enquanto para ASC0-t último e ASC 0-inf foi de 0,7489 e 0,5847, respectivamente.

O CV de Cmáx foi de 0,34 para o grupo T e 0,40 para o grupo R. Já para a ASC0- t último foi de 0,50 e 0,67, respectivamente. E para a ASC 0-inf 0,69 para T e 2,68 para R.

O erro quadrático médio intra-sujeito (MS) para o AMP foi de 0,1317 para Cmáx ,

0,2191 para ASC0-t último e 0,339 para ASC 0-inf . Já a REQM para Cmáx foi de 0,36,

enquanto para ASC0-t último foi de 0,58 e para ASC 0-inf foi de 0,339.

Os IC 90% para as razões das médias geométricas de Cmáx e ASC0-t último, para efeito de comparação de bioequivalência, estão apresentados graficamente abaixo.

Gráfico 14: Comparação dos IC 90% para as razões das médias geométricas T/R de Cmáx e ASC0-t último para AMP.

Considerando que o intervalo de confiança de 90% para a razão geométrica de Cmáx e ASC0-t último estão fora do intervalo (80-125%) estabelecido pelas Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) e Food and Drug Administration Agency (FDA), considera-se que a formulação “Teste” não é bioequivalente à formulação “Referência” no princípio ativo acetato de medroxiprogesterona.