5.1. ANÁLISE DA BIODISPONIBILIDADE
Estudos de biodisponibilidade relativa são utilizados frequentemente para determinar se um novo medicamento genérico e o medicamento de referência correspondente são bioequivalentes (7).
A comparação entre duas preparações farmacêuticas diferentes (teste e referência) se dá em relação à velocidade da absorção e quantidade do fármaco absorvido, quando administradas pela mesma via (que não a intravenosa) e na mesma dose molar. (1,2)
Segundo Kanfer, (46) “A aplicação do ensaio de bioequivalência como um substituto dos testes de eficácia clínica e segurança representa um enorme impacto no desenvolvimento de formas farmacêuticas sólidas, não somente para os genéricos, como também para os inovadores”.
Este estudo de biodisponibilidade relativa entre duas formulações de AMP e E2C, “Teste” e “Referência”, iniciou com 110 voluntárias, encerrou com 96. O desenho paralelo foi adotado devido ao longo T1/2 apresentado pelos componentes das formulações, inviabilizando o estudo "cross-over", por necessitar de um período longo de “whashout” (período entre as doses das diferentes formulações, correspondente a 7 meias-vidas, podendo chegar até a 1 ano, de acordo com a referência da literatura(41) adotada), com grandes chances de saída de voluntárias, por desistência, retirada pelo uso de outras medicações concomitantes, ou mesmo alterações no estado de saúde.
Transcorreu em três etapas, planejadas e executadas segundo as diretrizes internacionais (FDA) e a ANVISA: Etapa Clínica (triagem de voluntárias sadias, administração aleatória dos medicamentos e coleta e armazenamento das amostras); Etapa Analítica (quantificação do fármaco na matriz biológica utilizada - plasma - através de método previamente validado de Cromatografia Líquida e Espectrometria de Massas) e Etapa Estatística (comparação dos parâmetros farmacocinéticos entre os medicamentos estudados, através dos resultados de Cmáx , Tmáx , ASC0-t último , ASC0-inf , Ke e T1/2, para avaliar a
biodisponibilidade), e cálculo da razão das médias geométricas T/R de Cmáx ,
ASC0-t último eASC0-inf , além da construção do IC 90% para estas razões, para fins de estabelecer possível biodisponibilidade entre as drogas.
Ao final, evidenciou-se biodisponibilidade altamente variável das formulações, com a raiz quadrada do erro quadrático médio (REQM) intra-sujeito maiores que 0,3. Também não foi comprovada a bioequivalência entre as formulações T e R. O CV para E2C também foi alto (maior que 0,3) para Cmáx (de 0,34 no T e 0,4 no
R) e para ASC0-t último (0,5 no T e 0,67 no R) e também para ASC0-inf (0,69 no T e 2,68 no R).
Davit e cols.(47) já identificaram esta dificuldade no levantamento publicado em 2008, que analisou 1.010 estudos de bioequivalência de 180 medicamentos diferentes submetidos ao Centro para Avaliação e Pesquisa de Drogas, do FDA, sob solicitações de novos medicamentos, revisados na Divisão de Bioequivalência, no período de 2003 a 2005, dos quais 31% (57/180) eram classificados como altamente variáveis.
Eles partiram do pressuposto de que um medicamento com alta variabilidade é aquele com 30% ou mais de variabilidade interna, ou seja, intra-sujeito em parâmetros de bioequivalência. Essa alta variabilidade foi definida através dos valores de EQM, cuja raiz quadrada (REQM) fosse maior ou igual a 0,3 para ASC0-t último ou Cmáx .
A conclusão de Davit foi que cerca de 60% dos medicamentos altamente variáveis pesquisados possuíam esse comportamento devido às características farmacocinéticas do princípio ativo. E, para cerca de 20% destes, sugeriu que o desempenho da formulação foi o determinante desse perfil. Portanto o problema maior estaria ligado às características do princípio ativo, que dificultaria também a análise comparativa entre as diferentes formulações.
Já para Hughes e cols.(48), a dificuldade estaria no método primário para análise de biodisponibilidade e bioequivalência, que consiste na análise não- compartimental (ANC), assumindo uma farmacocinética linear estacionária, sem alterações subjacentes ao tempo na disposição, o que não seria característica comum a todos os princípios ativos. Segundo Hughes, nesse método a
variabilidade aleatória nas concentrações medidas pode afetar os resultados da ANC.
As diretrizes regulamentares tentam minimizar o impacto da variabilidade aleatória ao exigir que a variabilidade do ensaio no limite inferior de quantificação (LIQ) seja menor que 20% do Cmáx (48).
A remoção de pontos de dados abaixo do LIQ também pode afetar os resultados da ANC. Caso ocorra uma censura significativa no LIQ, podem haver dados insuficientes para caracterizar o perfil de concentração-tempo (49), apesar de não ser verdade para todos os indivíduos, mas pode levar a dificuldades ao determinar a constante de eliminação Ke e, portanto, ASC0-inf. (48, 49)
Em nosso estudo, apesar de um LIQ extremamente baixo para o E2C (5pcg/mL), muitas amostras tiveram valores censurados, o que talvez justificasse o elevado REQM e o baixo poder do teste encontrados na ASC0-inf.
Outra solução sugerida como método alternativo para minimizar o efeito de dados censurados pelo LIQ e no EQM é a modelagem de efeitos mistos não- lineares (NLMEM). Ela modela matematicamente os dados de todos os sujeitos no conjunto, usando um modelo farmacocinético prévio para descrever o perfil de concentração-tempo (50). O termo não-linear se refere à relação entre a concentração observada e os parâmetros do modelo matemático. Os efeitos mistos referem-se à inclusão de ambos os efeitos fixos, que são parâmetros estruturais do modelo, e efeitos aleatórios, tais como o EQM e o CV (51,52). O NLMEM é, portanto menos influenciado pelo EQM na determinação da biodisponibilidade relativa, Cmáx e Tmáx. (53)
Outro estudo, do grupo da agência reguladora de UK (Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency) em 2012, discute que a falta de evidências em BE não estava relacionada a propriedades do medicamento, mas sim a diferenças de formulação ou fabricação entre produtos (54). Neste estudo, perfis de dissolução semelhantes foram observados em todas as comparações, mas nem todas as comparações preencheram o critério bioequivalência, semelhante ao que foi encontrado no presente trabalho.
Ele ressalta que esse fenômeno deve ser interpretado com cautela, pois pode ser causado por vários fatores. Por exemplo, fármacos com propriedades altamente variáveis sabidas previamente, quando tiverem formulações semelhantes comparadas, provavelmente resultariam em perfil não- bioequivalentes, mesmo quando realmente fossem bioequivalentes, ou seja, apresentariam falso-negativos, com grande discrepância entre os resultados in vitro e in vivo.
Assim, o atual estudo de biodisponibilidade comparativa das formulações de AMP e E2C apresentou biodisponibilidades altamente variáveis intra-sujeitos, que podem não refletir a realidade, devido às características farmacocinéticas (Cmáx ,Tmáx , ASC0-t último , ASC0-inf , Ke), T1/2 longa e variável, já demonstradas em estudos anteriores, também na própria formulação “Referência”, principalmente por se tratarem de hormônios, cujas concentrações plasmáticas são extremamente baixas e sujeitas a complexas interações endocrinológicas do organismo.
Na tentativa de diminuir os empecilhos do método, a solução poderia ser a realização um estudo piloto com menor número de voluntárias, cujo desenho seja replicado: onde um grupo de voluntárias receberia a formulação R em dois momentos diferentes, separados por um período de “whashout”, enquanto o outro grupo receberia o produto T também em dois momentos distintos. Assim, poder-se-ia comparar a variação da biodisponibilidade de cada formulação dentro do mesmo grupo e também a variação entre os grupos T e R.
Assim, compreendendo a variabilidade da própria solução R (baseado nos dados obtidos), para fins de bioequivalência, talvez até propor a revisão dos limites de bioequivalência nestas formulações para além do clássico 80-125%.
Outra possibilidade seria utilizar a modelagem de efeitos mistos não-lineares como método alternativo que poderia minimizar o efeito de dados censurados pelo LIQ e no EQM.
5.2. SEGURANÇA E TOLERABILIDADE DAS FORMULAÇÕES
Os estudos de bioequivalência demonstram grande segurança e reações adversas são pouco frequentes e de pequena gravidade (55).
A literatura (28-36) mostra que até 25% das mulheres podem apresentar uma mudança no padrão de sangramento menstrual com o uso de da formulação AMP e E2C, fato que não apareceu em nenhum dos grupos estudados “Teste” e “Referência”. Podem ocorrer a diminuição ou aumento do período menstrual, um leve sangramento entre os períodos menstruais, sangramento frequente ou pequenos sangramentos durante todo o ciclo, antecipação ou atraso do ciclo menstrual e eventualmente pode ocorrer o desaparecimento dos sangramentos menstruais (amenorreia). Tais alterações do padrão da menstruação não constituíram qualquer problema de saúde e a maioria das mulheres voltou a apresentar ciclos regulares com o uso continuado. (33-38)
Reações raras, com incidência de 0,01% e 0,1% das pacientes que utilizam esta formulação incluem náuseas, vômitos, cefaleia e alteração do peso corporal (35). No presente estudo, bioequivalência das formulações de AMP e E2C, dentre as 96 voluntárias que receberam dose única do fármaco estudado, a maior incidência de eventos adversos foi cefaleia (14,58%), com rápida resolução após analgésico simples. A incidência total de eventos adversos no nosso estudo foi de 16%, todos classificados como não sérios e com rápida resolução.
Campos e Melo (57) também demonstraram incidência parecida de cefaleia em 15,2% das voluntárias adolescentes em uso de AMP de depósito, em trimestral. Não foi observada variação significativa da pressão arterial durante o acompanhamento e não houve alterações significativas da glicemia de jejum. Eles também concluíram pela segurança do acetato de medroxiprogesterona. A dosagem de hemoglobina e hematócrito somente se alterou abaixo de 12g/dL em 6,25% das voluntárias, possivelmente relacionada às coletas realizadas para a análise.
Portanto, ambas as formulações de AMP e E2C administradas durante este estudo de biodisponibilidade foram bem toleradas. Não houve eventos graves em todos os períodos de observação pós-administração da medicação.
6. CONCLUSÃO
A biodisponibilidade comparativa entre cada princípio ativo de duas formulações de acetato medroxiprogesterona e cipionato estradiol, em suspensão injetável intramuscular de uso mensal, após a administração de dose única em jejum, apresentou biodisponibilidade altamente variável inter-sujeito. Não houve bioequivalência entre as formulações “Teste” e “Referência”.
As formulações estudadas demonstraram-se seguras e com boa tolerabilidade entre as voluntárias.
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8. ANEXOS
Anexo 1: Registro da Comissão de Ensino e
Pesquisa
Anexo 2: Lista de Aleatorização de
Voluntárias no Estudo
Anexo 3: Resumo dos dados de História
Clínica e Exame Físico das Voluntárias
Anexo 4: Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Estudo de Biodisponibilidade Comparativa de uma
Formulação
de
Teste
(Depomês
(acetato
medroxiprogesterona + cipionato estradiol) - suspensão
injetável (IM) - 25 mg/mL + 5 mg/mL; Biolab Sanus
Farmacêutica Ltda.) versus uma Formulação de Referência
(Cyclofemina (acetato medroxiprogesterona + cipionato
estradiol) - suspensão injetável (IM) - 25mg/AMP + 5mg/AMP;
Millet Roux) em Voluntários Sadios do sexo feminino.
Número do protocolo: 032/09
TERMO
DE
CONSENTIMENTO
LIVRE
E
ESCLARECIDO
Você está sendo convidado a participar de um projeto de pesquisa. Sua participação é importante, porém, você não deve participar contra a sua vontade. Leia atentamente as informações abaixo e faça qualquer pergunta que desejar, para que todos os procedimentos desta pesquisa sejam esclarecidos.
Responsável: Prof. Dr. Gilberto De Nucci O abaixo-assinado,
_______________________________________________, ______ anos, RG no________________ declara que é de livre e espontânea vontade que está participando como voluntário do projeto de pesquisa supracitado, de responsabilidade do médico/pesquisador Prof. Dr. Gilberto De Nucci (Galeno Desenvolvimento de Pesquisas Ltda). O abaixo-assinado está ciente que:
NATUREZA E PROPÓSITO DO ESTUDO
O objetivo da pesquisa é verificar se a formulação teste (Depomês (acetato medroxiprogesterona + ciprionato estradiol) - suspensão injetável (IM) - 25 mg/mL + 5 mg/mL; Biolab Sanus Farmacêutica Ltda) atinge níveis no sangue equivalentes a formulação referência (Cyclofemina (acetato medroxiprogesterona + cipionato estradiol) - suspensão injetável (IM) - 25mg/AMP + 5mg/AMP; Millet Roux).
A associação do medicamento medroxiprogesterona + cipionato estradiol é utilizada como contraceptivo hormonal de aplicação mensal, indicado na prevenção da gravidez.
PROCEDIMENTOS A SEREM REALIZADOS E RESPONSABILIDADES
Antes de sua participação no estudo e após a sua participação você será convidado a ir na Unidade Ambulatorial para avaliar a sua condição de saúde. Você será examinado por um médico que lhe fará um exame completo, medindo o seu pulso, sua temperatura, sua pressão arterial. Também será feito um exame do coração (eletrocardiograma). O médico lhe perguntará se você teve ou tem alguma doença e se você faz uso de algum medicamento. Após a consulta médica o voluntário será encaminhado para coleta de exames laboratoriais em laboratório conveniado. Os exames laboratoriais incluem exame de sangue completo