ANÁLISE ESTRATIFICADA PELO ESTADO MENOPAUSAL

Sendo a menopausa um fator de risco bem estabelecido para o CM, com o objetivo de eliminar seu efeito sobre o comportamento de outras variáveis, diminuindo a confusão, foi realizada análise estratificada por estado menopausal de algumas variáveis clínicas, gineco-obstétricas e comportamentais, conforme dos dados apresentados na Tabela 14. O uso de contraceptivo oral (CTO) manteve seu efeito protetor tanto na pré- menopausa (OR=0,65, IC: 0,33 – 1,28) quanto na pós-menopausa (OR=0,73, IC: 0,42 - 1,27), contudo deixando de ser significativo. O sedentarismo aumentou o risco de desenvolvimento de CM, tanto na pré-menopausa (OR=2,59, IC: 0,70 - 9,49; P=0,14) quanto na pós-menopausa (OR=2,20, IC: 0,95 – 5,05; P=0,06), evidenciando sua importância como variável ambiental, embora também deixe de ser significativo. A não amamentação foi um fator de risco significativo na pré-menopausa (OR=2,15, IC: 1,01 - 4,56; P=0,04), enquanto que na pós-menopausa, manteve-se como fator de risco, embora não mais significativo (OR=1,66, IC: 0,85 - 3,34; P=0,15). O etilismo, por sua vez, não apresentou associação de risco na pré-menopausa (OR=1,00, IC: 0,41 - 2,41), mas apresentou um aumento forte e significativo do risco na pós-menopausa com OR=4,94 e IC de 1,46 - 16,75 (P=0,005).

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Variáveis ORbruta ORajustada IC (95%) P*

Atividade física 2,05 2,30 1,08 - 3,91 0,025

Renda líquida 1,87 1,74 1,26 - 2,77 0,014

Amamentação 1,72 1,94 1,06 - 2,77 0,020

Menopausa 4,97 4,26 3,26 - 7,56 <0,001

* Ajustado por idade, uso de contraceptivo, gordura corporal, escolaridade e idade da primeira mamografia.

Tabela 13 Modelo de regressão logística múltipla ajustada para os fatores de confusão para

255 mulheres com câncer de mama e os 179 controles, atendidas pelo serviço de mastologia da Maternidade Odete Valadares, Belo Horizonte - MG 2006

117 Variável# Pré-menopausa Pós-menopausa Casos N (%) Controles N (%) OR (IC 95%) P * Casos N (%) Controles N (%) OR (IC 95%) P * Contraceptivo Não Sim 24 (42,1) 34 (32,4) 33 (57,9) 71 (67,6) 1 0,65 (0,33 – 1,28) 0,22 94 (76,4) 100 (70,4) 29 (23,6) 42 (29,6) 1 0,73 (0,42 - 1,27) 0,27 Atividade física Ativas Sedentárias 3 (18,8) 55 (37,4) 13 (81,3) 92 (62,6) 1 2,59 (0,70 - 9,49) 0,14 15 (57,7) 180 (75) 11 (42,3) 60 (25) 1 2,20 (0,95 – 5,05) 0,06 Continua

Tabela 14 Análise univariada estratificada pelo estado menopausal de variáveis clínicas, gineco-obstétricas e comportamentais entre 255

mulheres com câncer de mama e 179 controles atendidas pelo serviço de mastologia da Maternidade Odete Valadares, Belo Horizonte – MG, 2006

118 Continuação Variável# Pré-menopausa Pós-menopausa Casos N (%) Controles N (%) OR (IC 95%) P * Casos N (%) Controles N (%) OR (IC 95%) P * Amamentação Sim Não 40 (31,7) 18 (50) 86 (68,3) 18 (50) 1 2,15 (1,01 - 4,56) 0,044 145 (71,1) 49 (80,3) 59 (28,9) 12 (19,7) 1 1,66 (0,85 - 3,34) 0,15 Etilista Não Sim 35 (29,9) 9 (30) 82 (70,1) 21 (70) 1 1,00 (0,41 - 2,41) 0,993 142 (67,6) 31 (91,2) 68 (32,4) 3 (8,8) 1 4,94 (1,46 - 16,75) 0,005

* Valor de P para comparação de freqüências (qui-quadrado).

Tabela 14 Análise univariada estratificada pelo estado menopausal de variáveis clínicas, gineco-obstétricas e comportamentais entre 255

mulheres com câncer de mama e 179 controles atendidas pelo serviço de mastologia da Maternidade Odete Valadares, Belo Horizonte – MG, 2006

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5.4 GRADIENTE DE RISCO

Com o objetivo de melhorar a compreensão sobre interações entre fatores de risco no desenvolvimento do CM, foi realizada análise de gradiente de risco no qual, duas variáveis são simultaneamente avaliadas por associação bivariada quanto ao risco de CM (Tabelas 15 e 16).

Os dados da Tabela 15 mostram a associação bivariada entre a amamentação ou não amamentação e o sedentarismo ou não sedentarismo. Os resultados mostram que ocorre um aumento gradativo do risco, de OR=1,48 (IC: 0,85 - 2,31) não significativo (P=0,84) para as mulheres que não amamentavam, mas, que praticavam atividade física, para um risco significativo com OR=3,74 (IC: 1,61 – 8,64; P=0,002), para as mulheres que não amamentaram e que eram sedentárias.

Uma vez que a porcentagem de gordura corporal demonstrou ser um fator protetor significativo, objetivou-se avaliar o gradiente de risco desta variável associada com a amamentação (Tabela 16). Quando a não amamentação e a alta porcentagem de gordura corporal foram avaliadas, foi observado um risco não significativo de desenvolvimento do CM com OR de 1,79 (IC: 0,95 – 2,31; P=0,09). Quando a não amamentação foi associada à baixa porcentagem de gordura corporal, o risco aumentou para 2,81 vezes mais chances de desenvolvimento de CM (IC: 1,39 – 5,66), sendo este aumento significativo (P=0,003), também demonstrando um aumento gradativo de risco de acordo com a interação dessas variáveis. Isso se deve provavelmente pelo fato de termos no grupo CM, mulheres que sofriam com a perda ponderal e diminuição da porcentagem de gordura corporal como conseqüência da doença e do seu tratamento.

120 Variáveis _{OR IC (95%) P*} Amamentação Sedentária Sim Não 1 - - Não Não 1,48 0,95 – 2,31 0,84 Sim Sim 1,97 0,94 – 4,15 0,07 Não Sim 3,74 1,61 – 8,64 0,002

* Valor de P para comparação de freqüências (qui-quadrado).

Variáveis _{OR IC (95%) P} Amamentação %GC Sim Alta 1 - - Não Alta 1,79 0,90 – 3,53 0,09 Sim Baixa 1,48 0,95 – 2,31 0,08 Não Baixa 2,81 1,39 – 5,66 0,003

* Valor de P para comparação de freqüências (qui-quadrado).

Tabela 15 Associação bivariada por gradiente de risco para amamentação e atividade física

para 255 mulheres com câncer de mama e 179 controles atendidas pelo serviço de mastologia da Maternidade Odete Valadares, 2006

Tabela 16 Associação bivariada por gradiente de risco para amamentação e porcentagem

de gordura corporal (%GC) para 255 mulheres com câncer de mama e 179 controles atendidas pelo serviço de mastologia da Maternidade Odete Valadares, 2006

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121 A avaliação dos fatores de risco para o câncer de mama é primordial para o estudo epidemiológico e para a compreensão da sua etiologia. Além disso, a identificação, entendimento e interpretação dos possíveis fatores que influenciam nesse processo, auxiliam na determinação das variáveis que modulam a carcinogênese mais intensamente, além de contribuir no delineamento de condutas clínicas e melhoria das medidas preventivas.

Para o CM, o avanço da idade é um dos fatores de risco não modificáveis mais consistentes entre os estudos, aumentando a probabilidade do seu desenvolvimento consideravelmente (MAGNUSSON et al., 1999; BIGLIA et al., 2004; VOGEL et al., 2006). No presente estudo a idade mostrou-se um fator de risco a partir dos 51 anos, embora este achado varie entre os estudos de acordo com a metodologia de coleta de dados realizada (BIGLIA et al., 2004). Estudos indicam que após os 30 anos, as mulheres têm aumento considerável do risco (CARTER et al., 1983; MAGNUSSON et al., 1999; BAND et al., 2000; HANKINSON et al., 2004; DUMITRESCU e COTARLA, 2005; PINHO e COUTINHO, 2005). Em alguns países, como o Japão, ocorre uma diminuição do risco de CM entre as mulheres com mais de 45 anos. Essa discordância se deve a múltiplos fatores como a susceptibilidade genética, diferenças nos seus níveis hormonais endógenos, dieta e estilo de vida (HULKA e MOORMAN, 2001).

No presente estudo, a baixa escolaridade (primário completo ou menos) predominou nas mulheres com CM, e favoreceu um leve aumento não significativo do risco de 1,4 vezes quando comparados às mulheres controles, semelhante a outros estudos (MOLINA et al., 2003; PINHO e COUTINHO, 2005). Outros estudos no entanto, não encontraram associação de risco ou observaram um aumento do risco com o aumento da escolaridade. LI et al (2000), avaliando mulheres com mais de 12 anos de estudo, o que equivaleria aproximadamente ao 2º grau completo, não encontraram associação de risco. CARTER, et al (1989) encontraram um risco de até 5,1 vezes para mulheres com escolaridade acima do 2º grau completo. Essas discrepâncias podem ser justificadas pelo nível diferencial de suporte educacional entre as populações avaliadas, sendo os estudos acima relatados foram realizados com mulheres americanas no qual a grande maioria tinha acima de 12 anos de estudo e renda mais alta. Embora no presente estudo a baixa renda tenha se mostrado um fator significativo de risco, elevando em quase 2 vezes as chances de desenvolvimento de CM, outros estudos como o de Li, et al. (2000), Carter, et al. (1989) e Robert, et al. (2004), demonstram que o aumento do risco se encontra nos estratos mais beneficiados economicamente.

122 Novamente a diferença dos resultados aqui encontrados pode ser devida ao nível de observação do dado, uma vez que, considerando as referências internacionais acima, toda a amostra do presente estudo seria considerada de baixa renda em função do contexto econômico do país, valor da moeda, nível de emprego, etc. O contexto econômico, pelo baixo poder aquisitivo, influencia e é influenciado pela baixa escolaridade, nível de acesso à saúde, bem como à menor asssimilação de práticas de prevenção e auto-exame, sendo as duas variáveis passíveis de diferentes categorizações entre os estudos, levando a essas incompatibilidades de resultados.

Outro aspecto interessante é a sua interferência com o tipo de ocupação e a interação de risco existente entre eles. O tipo de ocupação das mulheres entrevistadas foi predominantemente serviços domésticos, 54,5% (Figura 2), sendo este tipo de serviço ocupado pelo setor terciário da economia, com obtenção de menores salários. Portanto, as mulheres componentes dessa amostra possuíam baixa escolaridade, baixa renda e tipo de ocupação que favorecem a caracterização sócio-econômica precária. Estudo caso-controle realizado em 2000, com o objetivo de investigar e identificar mais especificamente o tipo de ocupação e o risco de CM com 995 mulheres, observou um aumento do risco entre as mulheres na pré-menopausa que exerciam profissões como operadora de dados, barbeadoras e cabeleireiras ou na indústria química, de alimentos, transporte e vestuário (BAND et al., 2000), sugerindo um importante aumento do risco entre mulheres expostas a solventes e pesticidas químicos. Por outro lado, TEITELBAUM, et al. (2003)observou um aumento do risco em ocupações como professoras, bibliotecárias e advogadas em multíparas, e uma diminuição do risco entre cientistas e matemáticas. Dessa forma, pode-se perceber a variação dos tipos de ocupação e sua relação com o CM demonstrando que a variabilidade do tipo de ocupação se relaciona com o poder aquisitivo da mulher podendo ser um fator de confusão dos estudos.

Quando o estadiamento dos tumores foi avaliado, verifica-se que a maior parte (32,3%) foi diagnosticada em fases mais avançadas do câncer (estádio IIA), o que reforça a necessidade de implantação de programas de prevenção e implementação mais precoce de propedêutica, melhorando o prognóstico.

123 É interessante relacionar esse fato à idade da primeira mamografia, na qual as mulheres CA tiveram uma idade média superior (44,03  13,56 anos) em relação às CO (41,85  24,64 anos), que, embora não significativa, justifica a necessidade de políticas públicas de prevenção bem estabelecidas, desde o incentivo ao auto-exame e realização da mamografia, geralmente a partir dos 40 anos, até a disponibilidade de acesso aos centros de referência para a realização dos mesmos.

Em concordância com estudos anteriores, a avaliação do estado conjugal, não demonstrou significância e nem associação de risco com câncer de mama (OSANAI, 1984; LI et al., 2000; TESSARO et al., 2003; OSIS et al., 2004; GUERRA et al., 2005), embora outros autores, contrariamente, encontraram risco aumentado para as mulheres solteiras ou divorciadas. Podemos citar como exemplos o estudo de RANDI, et al (2004) que encontraram estimativa de risco para mulheres solteiras e divorciadas, quando comparadas com as casadas, de 0,8 e 0,7, respectivamente e o estudo realizado por Lillberg, et al. (2003) que encontrou aumento mais evidente do risco de 6,72 entre as mulheres separadas. Essas diferenças podem ocorrer devido à metodologia empregada em cada estudo, ou melhor, na forma de investigação e categorização dessas mulheres, como, por exemplo, considerar as casadas não consensuais e consensuais num mesmo grupo. É possível ainda que o estado conjugal seja um dos fatores de confusão, pois, está relacionado à paridade e amamentação, que, por sua vez, afetam o risco de CM, como será discutido a seguir.

Variáveis clínicas e gineco-obstétricas foram capazes de alterar de forma significativa o risco de CM no presente estudo, como indicado por outros pesquisadores. Fatores hormonais e reprodutivos tais como a menarca, paridade e idade da menopausa, estão envolvidos na etiologia do CM. A sugestão do mecanismo de ação dos estrogênios é o potencial efeito mitótico sobre as células glandulares da mama, promovendo um aumento do risco quando há um aumento sérico deste hormônio, como foi confirmado por um estudo que evidenciou aumento do risco de 2 vezes no desenvolvimento do CM em mulheres na pós-menopausa. (THE ENDOGENOUS HORMONES AND BREAST CANCER COLLABORATIVE GROUP, 2002). Portanto, fatores que expõe por mais tempo ou mais intensamente o epitélio da mama à ação dos hormônios aumentam o risco como a idade precoce da menarca, nuliparidade, terapia de reposição hormonal, entre outros (COLLABORATIVE GROUP ON HORMONAL FACTORS IN BREAST CANCER, 1996).

124 A gestação mostrou-se como fator protetor para o CM neste e em outros estudos (COLLABORATIVE GROUP ON HORMONAL FACTORS IN BREAST CANCER, 1996; BERKEY et al., 1999; BERAL, 2003; HANKINSON et al., 2004; MEDINA, 2004). Durante a gestação ocorrem modificações fisiológicas e hormonais como a produção de estrógeno no início da gestação para auxiliar na promoção do desenvolvimento fetal, dando indícios de um aumento do risco de CM. Por outro lado, ocorre concomitante, a produção de progesterona, que auxilia na preparação do útero durante a gravidez, como também, promove a atividade secretória da mama para fins de futura lactação. Neste processo, há uma diminuição do risco realizado pela progesterona, por ativar a diferenciação celular do epitélio mamário, modulando o desenvolvimento do CM.

Também relacionado a estes fatores, a não amamentação conferiu aumento significante de 1,72 vez nas chances de desenvolver o CM. Essa proteção provavelmente é decorrente da menor exposição do tecido mamário aos altos níveis de estrógeno, uma vez que a produção de prolactina está intensificada, hormônio este, que estimula a produção e secreção do leite durante a amamentação. Portanto, por contraposição hormonal regulatória entre os hormônios, ocorre a diminuição do risco nessa situação em concordância com outros estudos (OSANAI, 1984; BARON et al., 1996; COFFIN et al., 1997; LAMAS e PEREIRA, 1999; LASH e ASCHENGRAU, 1999; MATUO et al., 2000; BERNSTEIN, 2002; PAIVA et al., 2002; TESSARO et al., 2003; ESHRE, 2004; EUROPEAN SOCIETY OF HUMAN REPRODUCTION AND EMBRYOLOGY, 2004; OSIS et al., 2004; GUERRA et al., 2005; PINHO e COUTINHO, 2005).

A menopausa, outro momento de modificações fisiológicas com diminuição da produção hormonal de estrógeno e progesterona, tem sido um dos fatores de risco para CM mais discutido e bem determinado (BARON et al., 1996; COLLABORATIVE GROUP ON HORMONAL FACTORS IN BREAST CANCER, 1996; , 1997; HUANG et al., 1997; LASH e ASCHENGRAU, 1999; FAVARATO, 2000; WARTENBERG et al., 2000; COTTERCHIO et al., 2001; BERNSTEIN, 2002; TESSARO et al., 2003; BIGLIA et al., 2004; ESHRE GROUP, 2004; EUROPEAN SOCIETY OF HUMAN REPRODUCTION AND EMBRYOLOGY, 2004; MACINNIS et al., 2004; TORRES-MEJIA et al., 2005).

125 No presente estudo foi observado um risco aumentado e significativo de quase 5 vezes para o desenvolvimento de CM em mulheres na menopausa. Após a menopausa, as diferenças no comportamento do risco começam a se diferenciar com mais intensidade, demonstrando a influência de outros fatores, principalmente as variáveis que envolvem os hábitos ou estilo de vida (DUMITRESCU e COTARLA, 2005).

Como a idade é um fator indiscutível para o risco de câncer e a menopausa é um fenômeno fisiológico de parada do ciclo ovulatório feminino que ocorre em fases mais tardias, a idade é um fator de peso neste risco. Além disso, ocorre a diminuição da produção de estrógeno e progesterona, anteriormente produzidos pelo ovário e corpo lúteo, respectivamente. Essa situação somente induziria uma proteção, não fossem as variações séricas desses hormônios, que estão aumentados no uso de terapia de reposição hormonal ou dependente da quantidade de tecido adiposo agindo como substrato na produção desses hormônios. Este último, por sua vez, depende de outros fatores, como a composição corporal e estilo de vida, como dieta e atividade física.

O uso de contraceptivo (CTO) e o risco de desenvolvimento de CM também tem sido investigado por vários estudos. Uma metanálise de 54 estudos epidemiológicos realizada pelo Collaborative Group on Hormonal Factors (1996) indicou aumento do risco de CM em mulheres que ingeriam CTO, independente da dose, idade do início, tempo de uso, idade do diagnóstico ou história familiar de CM, decrescendo o risco após suspensão do uso. Outros estudos concordam com esses achados (OSANAI, 1984; TESSARO et al., 2003; OSIS et al., 2004). No presente trabalho, o uso de CTO demonstrou ser um fator de proteção significativo para o CM. Possivelmente, essa inconsistência se deve ao fato de que muitas mulheres utilizaram o CTO por muito curto período de tempo (< 1 mês). Outro fator que pode ter influenciado é que as mulheres do grupo controle, mais jovens em idade fértil, foram justamente as que fizeram mais uso do CTO, tendenciando o resultado para uma proteção. Tanto, que a proteção diminui quando o tempo é comparado ao uso igual ou maior que 5 anos, deixando de ser significativa.

A terapia de reposição hormonal (TRH), permanece como ponto de debate entre os pesquisadores (LI et al., 2000; BIGLIA et al., 2004; ESHRE, 2004; EUROPEAN SOCIETY OF HUMAN REPRODUCTION AND EMBRYOLOGY, 2004). A TRH parece aumentar o risco de CM dependendo da duração e da exposição e, ainda, se o estrógeno é usado sozinho ou combinado com progestinas (ROSS et al., 2000).

126 Um grande estudo realizado em 21 países diferentes, demonstrou que, a longo prazo, a TRH é responsável pelo grande número de tumores mamários em mulheres de 50 a 70 anos e o risco aumenta duas vezes para o uso de TRH por até 5 anos, seis vezes para o uso de 5 a 10 anos e de 12 vezes para o uso de 10 a 15 anos (COLLABORATIVE GROUP ON HORMONAL FACTORS IN BREAST CANCER, 1997).

Dados recentes de um estudo controlado e randomizado (WRITING GROUP FOR THE WOMEN'S HEALTH INITIATIVE, 2002), como também de outros três importantes estudos (MAGNUSSON et al., 1999; SCHAIRER et al., 1999; ROSS et al., 2000) têm indicado que a TRH aumenta o risco em 10% com o uso de estrógenos e 30% com a combinação de progestinas (terapia combinada), após os 5 anos de uso. No entanto, no presente estudo não foi encontrada relação de risco em mulheres que fizeram TRH, embora quando o tempo de uso foi avaliado, observou-se fraca proteção da TRH quando utilizada por menos que 2 anos comparada com o uso por tempo maior. Essa inconsistência nos achados, se deve, provavelmente, ao fato do número reduzido de mulheres que compuseram este grupo.

O aborto também tem sido foco de investigações em estudo envolvendo o CM. Não foi encontrada associação entre o evento aborto e o risco de desenvolvimento de CM na população estudada (OSANAI, 1984; LAMAS e PEREIRA, 1999; TESSARO et al., 2003; GUERRA et al., 2005).

Como dito anteriormente, a menor exposição das mulheres à ação dos hormônios estrogênios pode conferir proteção por diminuir a ativação da proliferação nas células mamárias, como acontece com a mulher que tem história de múltiplas gestações ou de gravidez precoce. Alguns estudos de grande consistência relatam que há uma diminuição do risco com o aumento da paridade (EUROPEAN SOCIETY OF HUMAN REPRODUCTION AND EMBRYOLOGY, 2004) e um aumento do risco com a primeira gestação tardia (COLLABORATIVE GROUP ON HORMONAL FACTORS IN BREAST CANCER, 1996; , 1997). No presente estudo não foi encontrada diferença significativa na média de número de filhos de mulheres CA e CO, embora o valor da mediana tenha sido menor no grupo de CA. Por outro lado, as mulheres CO eram mais jovens e tiveram filhos mais precocemente quando comparada às mulheres CA. MARCHBANKS e colaboradores (2002) encontraram uma idade da primeira gestação com filho vivo, maior em mulheres com CM do que em mulheres controles também corroborando com os resultados aqui apresentados, assim como outros autores (CHEN et al., 1998).

127 A idade média da menarca e da menopausa foi praticamente igual entre os grupos CA e CO. Alguns estudos reforçam a importância do evento da menopausa como o fator de risco, e, não necessariamente a idade na qual é suspensa a menstruação. O que parece modular o CM é a ação dos hormônios, principalmente do estrógeno, tendo um risco aumentado quanto maior for o número de anos, no qual o epitélio da mama estará exposto à sua ação (COLLABORATIVE GROUP ON HORMONAL FACTORS IN BREAST CANCER, 1996; , 1997)

O estudo das variáveis antropométricas e fatores da composição corporal no câncer de mama são focos de investigação de alguns estudos. No presente estudo, como pode ser observado na Tabela 5, nenhuma das variáveis antropométricas avaliadas como o peso atual e aos 18 anos, altura, índice de massa corporal (IMC) atual e aos 18 anos, porcentagem de gordura corporal (%GC), circunferência da cintura (CC), do quadril (CQ) e a relação cintura/quadril (RCQ), demonstrou ser diferente estatisticamente entre CA e CO. Em todas as análises, as médias foram semelhantes em ambos os grupos. Por outro lado, MACINNIS e colaboradores (2004) avaliaram através de um estudo coorte (The Melbourne Collaborative Cohort Study) 13.598 mulheres, evidenciando que o peso elevado aumenta significativamente o risco de CM em 1,7 vez (IC: 1,07 – 1,52). A modificação do peso e o risco de desenvolvimento de CM em mulheres na pós-menopausa foram avaliados em 5.031 com CM e 5.255 sem CM nos Estados Unidos e foi observado que, nas mulheres sobrepeso e que perderam peso posteriormente (< 45 anos), ocorreu redução do risco em comparação às que não perderam. Para cada 5 Kg de ganho de peso, o risco aumentou 8%. No entanto, após os 45 anos, a perda de peso não modificou o risco. Contudo, o ganho de peso claramente aumentou o risco de CM nessas mulheres (TRENTHAM-DIETZ et al., 2000). Estudos que avaliaram a relação do risco de CM e altura, concordam que mulheres mais altas têm um risco aumentado para CM (TRENTHAM-DIETZ et al., 2000; MANJER et al., 2001). No entanto, outro estudo não evidenciou nenhuma relação de desenvolvimento de CM e altura (LI et al., 2000). Quando o IMC e a massa livre de gordura foram avaliados em mulheres na pós- menopausa e o risco de CM foi quantificado, evidenciou-se que estes dois parâmetros podem ter influência no desenvolvimento do CM entre mulheres que não fazem terapia de reposição hormonal, sendo a associação positiva com o IMC e inversa com a massa livre de gordura (MELLEMKJAER et al., 2006) .

128 Outro estudo com mulheres na pós-menopausa demonstrou que aquelas que ganham mais peso depois dos 18 anos têm mais risco; enquanto que aquelas que mantêm um IMC dentro do intervalo de eutrofia têm uma diminuição no risco de desenvolvimento de CM (LI