COMPOSIÇÃO CORPORAL E FATORES ANTROPOMÉTRICOS

A prevalência de sobrepeso e obesidade tem aumentado de forma drástica em várias partes do mundo e aumenta consideravelmente a taxa de morbimortalidade. A evidência fisiológica que caracteriza a obesidade é o acúmulo excessivo de gordura no organismo excedendo os padrões estruturais e físicos do corpo.

32 O ganho de peso nessas condições é associado ao aumento do risco de doenças crônicas não transmissíveis, incluindo vários tipos de câncer (THOMPSON et al., 2004). Existem evidências de associação direta entre índices de massa corporal (IMC) e risco de câncer de mama (ZURLO et al., 1990) tendo sido estimado um risco atribuído de mais de 30% dos cânceres de mama nas sociedades industrializadas por causa da existência de outros fatores de risco juntamente com a provável falha na prevenção do ganho de peso (THOMPSON et al., 2004). Por outro lado, quando a massa livre de gordura foi avaliada, demonstrou-se uma relação inversa quanto ao risco de desenvolvimento de CM (MELLEMKJAER et al., 2006).

Essa relação da composição corporal e a obesidade têm uma complexa relação com o risco do CM e parece ser modulado pela menopausa. Um possível mecanismo para o aumento desse risco é o alto nível de estrógenos em mulheres obesas, sendo o tecido adiposo uma importante fonte de estrógenos (MCTIERNAN et al., 2003). Alguns estudos ainda relatam a diminuição do risco em mulheres obesas na pré-menopausa, mas o mecanismo não está claro (HUANG et al., 1997; M., 2001; LAHMANN et al., 2004).

Outros parâmetros antropométricos como a altura, massa adiposa e circunferência da cintura também são relatados na literatura como fatores de risco para CM (MANJER et al., 2001).

Estudos coortes prospectivos foram analisados em conjunto para avaliar as associações entre os índices antropométricos e o risco de CM. Juntos, foram analisadas 337.819 mulheres sem CM e 4.385 com CM. A análise multivariada ajustada por fatores reprodutivos, dieta, entre outros, demonstrou que a altura é um fator de risco independente para CM na pós- menopausa, que o alto IMC obteve uma relação inversa na pré-menopausa e positiva na pós- menopausa. Portanto, o controle do peso pode reduzir o risco de CM em mulheres na pós- menopausa (VAN DEN BRANDT et al., 2000).

Não só na idade adulta os fatores antropométricos podem influenciar no risco do CM, mas também os fatores de crescimento na infância e na adolescência podem fazê-lo. Coorte com 117.415 garotas nascidas entre 1930 e 1975 que estavam em escola regular indicou que o alto peso ao nascer, baixo IMC até 14 anos e pico de crescimento precoce foram preditores de risco independentes para o CM (POPAT e SMITH, 2006). Portanto, o crescimento corporal evidencia influências no CM que podem estar vinculados desde o crescimento fetal, infância e adolescência.

33 2.2.3.4 FATORES DIETÉTICOS

A associação entre consumo alimentar e CM é altamente debatida. A metodologia utilizada nos estudos de consumo é diversificada, e a aproximação qualitativa e quantitativa da ingestão fica cada vez mais dificultada pela falta de padronização e dificuldade de detalhamento inerente do consumo, o que é responsável pela variedade de resultados encontrados. Mecanismos que regulam o balanço energético envolvem interações complexas entre genética, ambiente e comportamento (CECIL et al., 2006).

Modificações na sociedade e avanços tecnológicos têm levado a um aumento da ingestão de gordura na dieta e menos atividade física, contribuindo para a epidemia da obesidade (HILL e PETERS, 1998), que, além de outras conseqüências, aumenta o risco de câncer (ZURLO et al., 1990).

Em uma avaliação da relação de macronutrientes, padrões e grupos alimentares com o risco de CM, não foi observado aumento do risco e ingestão de calorias, macronutrientes ou tipos de lipídios. Interessantemente, houve aumento do risco quanto ao percentual de calorias originadas de carboidratos simples e à freqüência de ingestão dos mesmos. Esse resultado se deveu, provavelmente, segundo os autores, ao aumento da exposição à insulina favorecido por este padrão alimentar (POTISCHMAN et al., 2002). No entanto, esultados de avaliação da freqüência alimentar de 88.678 mulheres do Nurses’Health Study, não demonstraram associação substancial entre quantidade de fibra da dieta, tipos de fibra, carboidratos, índice glicêmico dos alimentos e o risco de CM (HOLMES et al., 2004).

Estudos que procuram avaliar associação entre o consumo de lipídios e câncer de mama têm demonstrado resultados contraditórios. Segundo alguns autores, o consumo de ácidos graxos poliinsaturados (LC-PUFA) é benéfico em certos tipos de câncer como de mama, próstata e coloretal (SAMPATH e NTAMBI, 2005). Um estudo coorte com 13.707 mulheres na pós-menopausa sem doença benigna da mama (DBM) do Projeto Demonstrativo para Detecção do CM encontrou associação de risco com o aumento da gordura total e saturada na dieta e ingestão de ácido oléico.

34 Por outro lado, o estudo prospectivo “The Singapure Chinese Health Study”, com 35.298 mulheres de 45 a 74 anos, o consumo de lipídios saturados, monoinsaturados ou LC- PUFA não foi relacionado ao risco de câncer de mama e o The Nurse’s Health Study não encontrou aumento do risco com alta ingestão de gordura na dieta, assim como outros autores (BYRNE et al., 2002).

A importância do consumo de lipídios no risco de câncer parece estar mais relacionada ao perfil de ácidos graxos componentes da dieta e, recentemente os trabalhos têm mostrado a relação entre o consumo de ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa (LC-PUFA) como os ácidos graxos n-3 (LC-PUFA n-3) e ácidos graxos n-6 (LC-PUFA n-6) com o risco de vários tipos de câncer (WAHLE et al., 2003; SAMPATH e NTAMBI, 2005).

O LC-PUFA n-3 e o LC-PUFA n-6 são encontrados em alimentos como óleos de peixe e algumas sementes vegetais oleaginosas como a linhaça, e nos óleos produzidos a partir dessas sementes como soja, girassol, canola, entre outros, respectivamente (MAHAN e ESCOTT-STUMP, 1995). Os derivados dos LC-PUFA da dieta são componentes estruturais

vitais de todas as membranas celulares na forma de fosfolipídios, e a sua presença em diferentes proporções altera a fluidez da membrana, uma característica física que pode modular a atividade de uma série de proteínas (enzimas, receptores, canais iônicos) que estão incorporadas na matriz lipídica das membranas celulares. Além disto, os derivados destes ácidos graxos são elementos biologicamente ativos envolvidos em diversas funções celulares como sinalização molecular e metabolismo de modulação refinada, tais como os de esteróides e prostraglandinas (SAMPATH e NTAMBI, 2005).

Avaliações na composição do tecido adiposo em tumores mamários em ratos (ESCRICH et al., 2001) e em humanos (KLEIN et al., 2000; MAILLARD et al., 2002)encontraram que LC-PUFA n-6 estão presentes em maior proporção nos tecidos tumorais evidenciando uma associação positiva no desenvolvimento do risco de CM. Estudo com células malignas da mama demonstrou que o ácido docoxahexaenóico (derivado do LC- PUFA n-3) inibiu o crescimento celular (TSUJITA-KYUTOKU et al., 2004) e LC-PUFA n-3 foi associado a um aumento da apoptose em câncer de cólon em modelo animal (LATHAM et al., 1999).

35 Os mecanismos quimiopreventivos potenciais do LC-PUFA n-3 que podem explicar seus efeitos sobre a carcinogênese foram revisados (LARSSON et al., 2004). Os LC-PUFA n- 6 e LC-PUFA n-3 são relacionados à via enzimática que leva a formação de eicosanóides. Há uma gama de eicosanóides presentes nessa via que possuem variadas funções na modulação da resposta inflamatória, agregação plaquetária, crescimento e diferenciação celular.

A interação do metabolismo de LC-PUFA n-6 e LC-PUFA n-3 começa na atuação das enzimas 5-desaturase, seguido pela elongase e posteriormente pela 6-desaturase. Assim, o metabolismo de LC-PUFA n-6 resulta em ácido araquidônico (AA) e de LC-PUFA n-3 resulta no ácido eicosapentaenóico (EPA). Através das fosfolipases de membrana (PLA2), o AA pode se converter em EPA. O EPA, por sua vez, pode se converter no ácido docosahexaenóico (DHA). O AA, pela via das cicloxigenases (COX-1 e 2, enzimas que produzem prostraglandinas e tromboxanos) e lipoxigenases (LOX-5, 12 e 15, enzimas que produzem leucotrienos, hidroxiácidos graxos e lipoxinas), resultam em derivados que ativam o processo de inflamação, angiogênese, inibição da apoptose e adesão celular, levando ao progresso do tumor. No entanto, os produtos gerados pela COX e LOX derivados do EPA, acarretam efeitos antiinflamatórios e pró-apoptóticos, sendo contrários aos efeitos dos derivados do AA (LARSSON et al., 2004).

A proporção dos LC-PUFA nas membranas celulares, bem como o tipo celular, são fatores primários na produção dos variados eicosanóides. Um dos mecanismos de como os LC-PUFA n-3 podem diminuir o risco para o câncer e talvez o mais evidente, é através da supressão da biossíntese de eicosanóides derivados do AA (LARSSON et al., 2004).

Essa supressão se dá de várias formas: primeiro, a alta ingestão de LC-PUFA n-3 acarreta a sua incorporação nas membranas, o que leva a uma maior disponibilidade para as PL2; segundo, por competição pelas enzimas iniciais da via, pelas quais têm uma maior afinidade; terceiro, LC-PUFA n-3 inibe a COX-2 e compete com LC-PUFA n-6, acarretando um aumento na síntese de EPA e seus derivados. Estes derivados são substratos preferenciais das LOX atuantes da via. Portanto, em diferentes níveis, LC-PUFA n-3 reduzem a formação de eicosanóides derivados do AA que estão ligados à modulação da inflamação, proliferação celular, apoptose, metástase e angiogênese (LARSSON et al., 2004).

36 Os LC-PUFA n-3 e seus metabólitos podem exercer alguns efeitos anti-tumorais por afetar a atividade de fatores de transcrição, expressão gênica e transdução de sinais, que geram modificações no metabolismo, crescimento celular e diferenciação (LARSSON et al., 2004).

O primeiro fator de transcrição a ser identificado como regulado por ácidos graxos foi o receptor ativado por proliferação de peroxissomos (PPAR). Os ligantes naturais do PPARG são LC-PUFA n-6 e n-3, AA e EPA, como também outros eicosanóides derivados. O PPARG é expresso em vários tecidos importantes em cânceres humanos (ROSEN e SPIEGELMAN, 2001).

Existem outros genes que têm sua expressão regulada por LC-PUFA n-3 como o fator de transcrição nuclear k (NF-k), Ras e proteína C quinase (PKC), ornitina descarboxilase (ODC), 3-hidroxi-3metilglutaril coenzima-A redutase (HMG-CoA), COX2 e LOXs, que ampliam a atuação dos LC-PUFA n-3 na supressão do câncer (VAMECQ e LATRUFFE, 1999). A dieta com LC-PUFA n-3 no entanto, não mostrou afetar mutações no gene Ha-ras em glândulas mamárias em ratos (RONAI et al., 1991). O potencial protetor da ingestão de vitaminas nos diversos tipos de câncer tem sido bem estabelecido, como o envolvimento da vitamina C com um menor risco de câncer nasofaríngeo (FARROW et al., 1998) e a ingestão de vitamina A com displasia cervical (NAGATA et al., 1999).

Evidências crescentes sugerem que o baixo consumo de folatos pode ser um fator importante na carcinogênese mamária (KIM, 1999). O folato tem sido exaustivamente investigado neste sentido devido a sua função como doador de grupos metila para a síntese de nucleotídeos e metilação biológica. Culturas celulares de animais e estudos humanos mostraram que a deficiência de folato induz a destruição do DNA, assim como alterações no status da metilação do DNA (FRISO e CHOI, 2002). Existem dois mecanismos pelos quais a deficiência de folato poderia aumentar o risco de desenvolvimento de câncer de mama: causando hipometilação do DNA e ativação dos proto-oncogenes e ou induzindo incorporação errônea de uracila durante a síntese de DNA, levando ao reparo incorreto, quebra da fita de DNA e dano cromossomal (DUTHIE et al., 2002). Assim, a vitamina B12 e o folato são essenciais para o metabolismo do DNA e podem prevenir esses danos ao DNA, diminuindo o risco de CM (FRISO e CHOI, 2002).

37 Como relatado, a deficiência de ácido fólico pode levar a danos cromossomais, e, com isso, ao aumento do risco para vários cânceres. Outro ponto é o pontencial de acarretar o acúmulo da homocisteína, o qual tem sido associado a doenças cardiovasculares e defeitos no tubo neural em fetos (AMES, 1999). A vitamina B12 e B6 também agem como o ácido fólico participando da mesma via de metilação do DNA sendo que na deficiência dessas vitaminas ocorrem quebras cromossomais e hipometilação do DNA podendo levar ao aumento do risco de cânceres (AMES, 1999).